Doelgerichte en gepersonaliseerde medicatie new hot spots bij

Inleiding Doelgerichte behandeling of ”Targeted therapy” Wat verstaat men onder doelgerichte behandeling (Targeted therapy vs non-targeted therapy) Is dit nieuw? Impliceert targeted therapy een gepersonaliseerde behandeling? © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 2

Inleiding a n g i S n a r t l a ie t k u sd oe r G i An gio ge ne s e Kennis moleculaire biologie van de carcinogenese us l c y c l e ec i t a l u g Re e i t n e t s Resi … © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 3

Inleiding © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 4

ANGIOGENESE EN CARCINOGENESE Veel verschillende tumortypes en subtypes Toch een opvallende gelijkenis in de pathologische kenmerken die leiden tot tumorgroei Angiogenese is een van de centrale kenmerken en uniforme kenmerken van carcinogenese En dus … een interessante target in tumorbestrijding 'Characteristics of cancer' , Hanahan en Weinberg © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 5

Angiogenese in tumorcellen Opdat soliede tumoren kunnen groeien tot meer dan 1 -2 mm 3 is er een adequate en onafhankelijke bloedvoorziening nodig Dit impliceert angiogenese © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 6 1 -2 mm 3 6

Angiogenese in tumorcellen © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 7

Angiogenese in tumorcellen 8 Als antwoord op hypoxie en andere stimuli zal de tumor

9 Angiogenese in tumorcellen 5 subtypes in de VEGF familie VEGF-A is de belangrijkste

1 0 Angiogenese in tumorcellen VEGFR-1 © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent VEGFR-2 VEGFR-3 10

Angiogenese in tumorcellen VEGF-B © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent VEGF-A VEGF-E 1 1 VEGF-C

Angiogenese in tumorcellen 1 2 Door de neovascularisatie kan de tumor groeien en metastaseren Inhibitie van tumor angiogenese is daarom een belangrijke Target bij de behandeling van kanker © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 12

Angiogenese in tumorcellen VEGF-B VEGF-A VEGF-E 1 3 VEGF-C VEGF-D extracellulair intracellulair Extracellulair: Tegen de VEGF Intracellulair: Tegen de VEGFreceptor (bv tyrosine kinase inhibitoren) © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 13

Bevacizumab to VEGF) © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent www. avastin. net 14

Bevacizumab clinical trials. EGF) Breast – E 2100 trial Paclitaxel Treat to PD Bevacizumab

Bevacizumab E 2100 EGF) PFS estimate 1. 0 PFS by IRF 0. 8 Paclitaxel (n=354) 0. 6 Bevacizumab + paclitaxel (n=368) HR=0. 48 11. 3 p<0. 0001 0. 4 5. 8 0. 2 0 0 6 Time (months) 12 IRF = independent review facility © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 18 24 30 36 Gray, et al. JCO 2009 Miller, et al. NEJM 2007 16

Bevacizumab – AVADO trial) Placebo + docetaxel . Placebo Treat to PD Avastin 7, 5 mg/kg + docetaxel Avastin 7, 5 mg/kg every 3 wks Treat to PD Avastin 15 mg/kg + docetaxel Avastin 15 mg/kg every 3 weeks Treat to PD (max 9 cycles) Her 2 neg, Previously untreated LR or m. BC © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 17

Bevacizumab - AVADO) 1. 0 Placebo + docetaxel (n=241) Bevacizumab 15 mg/kg 7. 5 mg/kgq 3 w++docetaxel(n=247) (n=248) 0. 8 HR=0. 67 (0. 54– 0. 83), p=0. 0002‡ PFS estimate 0. 6 0. 4 8. 1 10. 0 9. 0 HR=0. 80 (0. 65– 1. 00), p=0. 0450‡ 0. 2 0 0 6 Time (months) © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 12 18 24 30 36 Avastin Sm. PC 18

Bevacizumab – RIBBON-1) Previously untreated m. BC (n=1, 237) Capecitabine, taxane, or anthracycline RANDOMISE 2: 1 Choice of chemotherapy by investigator Cape + bev (n=409) Cape + placebo (n=206) Cohort 1 T/anthra-based + bev (n=415) Treat until PD Optional second-line chemotherapy + bev T/anthra-based + placebo (n=207) Cohort 2 Cape = capecitabine; T = taxane; anthra = anthracycline © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent Robert, et al. ASCO 2009 19

Bevacizumab – RIBBON-1 F) Taxane or anthracycline-based 1. 0 0. 8 0. 6 PFS estimate 1. 0 0. 4 0. 2 0 0 6 12 18 24 30 Capecitabine 0. 4 0. 2 0 0 Time (months) 12 18 24 30 Time (months) Placebo (n=207) Bev (n=415) Median, months 8. 0 9. 2 HR (95% CI) 0. 64 (0. 52– 0. 80) p value 6 <0. 0001 © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent Placebo (n=206) Bev (n=409) Median, months 5. 7 8. 6 HR (95% CI) 0. 69 (0. 56– 0. 84) p value 0. 0002 Robert, et al. ASCO 2009 20

Bevacizumab: borst. CAGF) Meta-analysis of 3 Randomized Phase III Trials in Previously Untreated MBC E 2100 Paclitaxel Previously untreated MBC AVADO Docetaxel RIBBON-1 Capecitabine, Taxane, or Anthracycline R A N D O M I Z E Chemo + No Bev Chemo + Bev Treat until PD Optional second-line Chemo + Bev (AVADO and RIBBON-1 only)* *~ 50% of patients received bevacizumab at crossover. © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010. Abstract 1005 21

Bevacizumab: borst. CAGF) Chemotherapy ± placebo 1– 3 Bevacizumab + chemotherapy 1– 4 Bleeding 0– 0. 9 0– 5. 4 Hypertension 0– 2. 0 3. 3– 16. 0 0 0. 8– 3. 4 GI perforation 0– 0. 9 0– 2. 0 Wound-healing complications 0– 0. 9 0. 3– 1. 1 LVEF decrease 0– 0. 5 0– 2. 9 ATE 0– 0. 4– 3. 6 VTE 1. 0– 4. 9 1. 2– 4. 8 Neutropenia 1. 0– 17. 2 1. 2– 19. 8 0– 12. 0 0– 16. 6 Grade ≥ 3 event, % Proteinuria Febrile neutropenia © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 1. Miles. EJC Suppl 2008; 2. Pivot, et al. ASCO 2009 3. Robert, et al. ASCO 2009; 4. Smith, et al. SABCS 2008 22

Bevacizumab: borst. CAGF) Meta-analyse van deze 3 gerandomiseerde fase III trials: De meta-analyse van de 3 phase III trials tonen een significante stijging van de PFS als CT geassocieerd werd met bevacizumab Echter geen significant verschil in overall survival. Behalve milde hypertensie geen significante additionele bijwerkingen © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2010. Abstract 1005. 23

Bevacizumab: ovarium. CA GF) Phase III Trial of Bevacizumab in the Primary Treatment of Advanced Epithelial Ovarian, Primary Peritoneal, or Fallopian Tube Cancer: A Gynecologic Oncology Group (GOG 0218) Study R. A. Burger, M. F. Brady, M. A. Bookman, 3 J. L. Walker, 4 H. D. Homesley, 5 J. Fowler, 6 B. J. Monk, 7 B. E. Greer, 8 M. Boente, 9 S. X. Liang 10 © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 24

Bevacizumab – GOG 0218) Inclusie criteria Stadium III/V epitheliale ovarium. CA, primaire peritoneale CA of tuba. CA Maximale debulking uitgevoerd (max 12 weken voor start studie) Geen eerdere chemotherapie Exclusie criteria Voorgeschiedenis van significant vasculair lijden Intestinale obstructie waarvoor parenterale voeding © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 25

Bevacizumab – GOG 0218 Stage III/V epith ov. CA, prim perit CA, fallop tube cancer after max debulking surgery (N = 1873) Carboplatin Paclitaxel Placebo (n=625) placebo Carboplatin Paclitaxel Beva 15 mg/kg placebo (n= 625) Carboplatin Paclitaxel Beva 15 mg/kg Bevacizumab 15 mg/kg (n= 623) © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 26

Toxiciteit in 3 armen GI complicaties ( perforatie, lekkage, fistels): NS Hypertension (grade ≥ 2) 7. 2% 16. 5% 22. 9% p<0. 05 Proteinurie (grade ≥ 3): NS Pijn (grade ≥ 2): NS Neutropenie (grade ≥ 4): NS Febriele neutropenia: NS VTE: NS ATE: NS CNS bloeding NS Niet-CNS bloeding (grade ≥ 3) NS © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 28

GOG 0218: Conclusies PFS is significant toegenomen in de groep Carboplatin/paclitaxel + Bev onderhoudsbehandeling in vergelijking met carboplatin/paclitaxel alleen OS geen significant verschil tussen de 3 groepen Goed verdragen, behalve hypertensie geen significant toegenomen bijwerkingen © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 31

Parp inhibitoren DNA herstel: een target voor therapie © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 32

Oorzaken van DNA breuken Ultraviolet licht Radiatie Endogene en exogene stoffen … ~100, 000,

Soorten breuken en herstel Singlestrand breaks (SSBs) PARP Doublestrand breaks (DSBs) Base excision repair Recombinational repair HR NHEJ PARP = poly (ADP-ribose) polymerase. © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 34

De funktie van PARP in het herstel van SSBs DNA schade DNA is hersteld PARP recruteert herstel enzymes © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent PARP bindt snel aan de SSB Eenmaal gebonden zal het lange vertakte ketens Poly (ADP-ribose) vormen 35

PARP inhibitoren DNA SSB PNK 1 XRCC 1 pol β Lig. III PARP Replication Inhibitie van PARP-1 voorkomt de rekrutering van herstel faktoren om de SSB te herstellen DNA DSB © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 36

Werking PARP-remmers Aanvankelijk ontwikkeld om de werking te versterken van chemotherapie die enkelstrengsbreuken toebrengt zoals alkylerende en platinerende middelen en topoisomeraseremmers Later bleken PARP remmers ook effectief als monotherapie met name bij patiënten die over een verminderd effectief DNA-herstel mechanisme beschikken (zoals patiënten met BRCA 1 en BRCA 2 gerelateerde tumoren) © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 37

PARP remmers naam fabrikant toedieningsweg status AG 014699 Pfizer IV . Fase 1 monotherapie afgerond. Fase 1 combinatietherapieën open. Meerdere fase 2 open Olaparib (AZD 2281) Astra. Zeneca oraal . Fase 1 monotherapie afgerond. Fase 1 combinatietherapieën open. Meerdere fase 2 open ABT-888 Abbott Laboratories oraal . Fase 1 monotherapie afgerond. Fase 1 combinatietherapieën open. Fase 1 met radiotherapie open. Meerdere fase 2 open BSI-201 Sanofi-Aventis IV . Fase 1 monotherapie afgerond. Fase 1 combinatietherapieën open. Meerdere fase 2 open. Fase 3 gemcitabine/carboplatin ±BSI-201 open in tripel negatief borstkanker en NSCLC INO-1001 Genentech IV . Geen afgeronde studies, geen lopende studies MK 4827 Merck oraal . Fase 1 monotherapie open GPI 21016 MGI Pharma oraal . Geen afgeronde studies, geen lopende studies CEP-9722 Cephalon oraal . Fase 1 monotherapie open. Fase 1 combinatie therapieën open © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 38

Parp remmers in combinatie met chemotherapie Fase I studies: onderzochten de minimale dosis nodig voor een effectieve remming van PARP-enzymen De belangrijkste nevenwerking is dosislimiterende beenmergtoxiciteit. Dit wordt voornamelijk gezien bij schema’s met continue toediening. Mogelijk is een intermitterende toediening een oplossing © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 39

PARP remmers als monotherapie 2005: 2 publicaties in Nature die de specifieke gevoeligheid voor PARP-remmers aantoonden in BRCA-1 en BRCA-2 deficiente cellen Er werd aangetoond dat cellen met een beperkt vermogen om DSB foutloos te herstellen, zoals BRCA-1 en 2 gemuteerde cellen, zeer kwetsbaar zijn wanneer ook het herstel van ESB wordt geblokkeerd met PARPremmers © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 40

PARP remmers als monotherapie PARP DSB in DNA Normale cel Foutloos herstel d. m. v. homologe recombinantie Overleving © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent Cel met HRD Foutief herstel dmv foutgevoelig mechanisme Celdood 41

PARP remmers als monotherapie verklaring Niet gerepareerde ESB worden tijdens de mitose omgezet tot DSB. In cellen met een normaal functionerend Homoloog recombinatiesysteem worden DSB alsnog foutloos hersteld en blijft de cel in leven. In geval van Homologe recombinatie deficiëntie is de cel afhankelijk van inferieure alternatieve herstelmechanismen die vaak met fouten gepaard gaan waardoor de cel ten gronde gaat © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 42

PARP remmers als monotherapie Dit werd voor het eerst klinisch onderzocht in een fase I studie met olaparib met BRCA 1 of 2 patiënten waarbij op 9/23 uitgebreid voorbehandelde patiënten (39%) een objectieve respons werd gezien. De toxiciteit als monotherapie was bovendien beperkt tot nausea en vermoeidheid Inmiddels zijn deze resultaten bevestigd in twee fase 2 studies met olaparib monotherapie bij BRCA 1 -2 mutatiedraagsters met mamma. CA en ov. CA © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent N Engl J Med. 2009 Jul 9; 361(2): 123 -34 Lancet. 2010 Jul 24; 376(9737): 235 -44 43

PARP remmers als monotherapie - Deze beide studies gebruikten 2 vershillende doseringen van respectievelijk 2 x/d 100 mg en 2 x/d 200 mg. Het effect van Olaparib was duidelijk minder met de lagere dosis (22 % vs 41% bij borst. CA en 13 % vs 33% bij ov. CA) à Dit geeft aan dat de mate van PARPremming invloed heeft op het resultaat - De Toxiciteit was bij beide doseringen minimaal en geen verschil - Tevens was er geen verschil tss BRCA 1 en 2 © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent N Engl J Med. 2009 Jul 9; 361(2): 123 -34 Lancet. 2010 Jul 24; 376(9737): 235 -44 44

PARP remmers als monotherapie HRD is tevens beschreven bij patiënten zonder BRCA 1/2 deficientie. PARPremmers kunnen ook bij hen effectief zijn Het is dan ook belangrijk om biomarkers te ontwikkelen die betrouwbaar HRD aantonen © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 45

PARP remmers: conclusie Lijkt Inzetbaar om de behandeling met bestaande Chemotherapeutica te optimaliseren- studies lopende Lijkt als monotherapie aangewend te kunnen worden in geval van HRD © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 46

Besluit Targeted Therapy - Enorme complexiteit van de carcinogenese en enorme mogelijkheden voor behandeling - Deze voorbeelden tonen aan dat zeer hoopgevende targets uit pre-clinische studies op dit moment nog beperkt relevant lijken wanneer deze therapieën toegepast worden op de patiënt © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 47

Besluit Targeted Therapy Mogelijke verklaringen waarom preclinische resultaten niet overeenkomen met clinische bevindingen 1. de target is niet aanwezig op/in de kankercellen of enkel in een klein deel daarvan 2. de target is niet relevant in de carcinogenese 3. De inhibitor kan de target niet bereiken 4. Het bestaan van een alternatieve pathway die de funkties van de target overneemt © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 48

Besluit Targeted Therapy Toekomstperspectief - Ontwikkeling van betrouwbare biomarkers voor targets - De toekomst ligt waarschijnlijk in een combinatie van multiple inhibitoren van moleculaire targets die per geïndividualiseerde tumor worden gevonden. © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 49