DLBCL na transplantatie behandelen als een standaard DLBCL
DLBCL na transplantatie: behandelen als een standaard DLBCL? Michiel C. van Aalderen Sanne H. Tonino Marie José Kersten
PTLD spectrum • “Lymphoid or plasmacytic proliferations that develop as a consequence of immunosuppression in a recipient of a solid organ or stem cell allograft. ” WHO 2017. • M. u. v. laaggradige lymfomen (FL, EBV-negatief MALT), en EBV-positief mucocutaan ulcer • Non-destructieve PTLD (ook wel ‘early lesions’) • Lymfoïde proliferatie met behoud van normale weefselarchitectuur • Altijd EBV-positieve lesionale cellen • Poly/Oligoklonaal • Polymorf PTLD • Inname van normale weefselarchitectuur, mix van cellen (allerlei B cel stadia, ook T cellen) • Oligo/monoklonaal maar voldoet niet aan de criteria van een specifiek subtype lymfoom • Vaak EBV-positieve lesionale cellen • Monomorf PTLD of klassiek Hodgkin lymfoom-type PTLD •
Behandeling monomorf DLBCL-type PTLD • Uptodate (22 -09 -2020) • Stap 1: afbouwen van immunosuppressieve medicatie • Stap 2: rituximab monotherapie bij patiënten met minimale symptomen of rituximab monotherapie en/of R-CHOP bij patiënten met uitgebreide symptomen • How I treat • Blood (2015) 126 (20): 2274– 2283 • Management of… . • Br J Haematol. 2018 Aug; 182(3): 330 -343. • Volgens PTLD-1/3 studie • Waarover straks meer Dit is ongeacht de EBV status van de lymfoomcellen
EBV status lymfoom? Who cares? • Lytische fase (vaak symptomatisch) • Latency fase EBERs • Latency I • Burkitt lymfoom • • Nasopharyngeaal carcinoom Hodgkin Maagcarcinoom NK/T cell lymfoom • Latency III • Hodgkin bij AIDS • DLBCL • PTLD EBNA-2 EBNA-1 LMP-1 • Latency II EBV - Proliferatie - Differentiatie - Resistentie tegen apoptose EBNA-3 A LMP-2 A EBV-mi. R-BHRF 1 LMP-2 B BARTs
EBV status lymfoom? Who cares? • >60% van de monomorfe PTLDs is EBV-positief Lagere expressie genen • EBV-positieve lymfomen ontstaan vroeger na Tx gerelateerd aan T cel signalering ~35% presenteert zich in het 1 e jaar bij • EBVDLBCL-type PTLD vergeleken met IC • Wanneer EBV-negatieve ziekte presenteert zich DLBCL vaker als uitgebreide ziekte • EBV-negatieve ziekte is vaker CD 30 -negatief en is sterker geassocieerd met TP 53 IC-DLBCL
Behandeling ‘standaard’ DLBCL Concept richtlijn DLBCL (2019) Standaard DLBCL Keuze voor 6 x R-CHOP 21 vooral gebaseerd op vergelijk met 8 x • RICOVER-60 trial • Lancet Oncol. 2008 Feb; 9(2): 105 -16. • Cunningham et al. • Lancet. 2013 May 25; 381(9880): 1817 -26. • MIn. T trial • Lancet Oncol. 2011 Oct; 12(11): 1013 -22. Monomorfe DLBCL-type PTLD Keuze voor 4 x R + 4 x R-CHOP 21 gebaseerd op?
Reductie immunosuppressieve medicatie EBV
Effect van enkel reductie van immunosuppressie (RIS) EBV- (n=8) vs. EBV+ (n-18), ORR 44% vs. 51% Enkel st. I/II ziekte, st. III/IV kreeg RIS+R+Chemo. Acute rejectie in 34%! EBV- (n=23) vs. EBV+ (n=41), ORR 47. 6% vs. 48. 5% Enkel st. I/II ziekte, st. III/IV kreeg RIS+R+Chemo. EBV- (n=18) vs. EBV+ (n=42), ORR 45% st. I/II/III en IV ziekte EBV status had geen invloed op de uitkomst St. III/IV wel; slechte respons (PR, stabiele ziekte of progressie)
Effect van RIS+R+CHOP 21 (fase II PTLD-1 trial) Mediane PFS en OS, resp. 4. 0 en 6. 6 jaar EBV status had geen impact N=74 (96% met DLBCLtype PTLD) RIS: Onvoldoende effect N=70 Rituximab (375 mg/m 2) wekelijks x 4 CR 20%; ORR 55% EBVpositieve ziekte vs. 65% EBV-negatieve Ziekte 1 maand rust N=66 (44% EBV+) CHOP 21 x 4 CR 68%; ORR 82% EBV-positieve ziekte vs. 97% EBV-negatieve ziekte
Effect van RIS+R+CHOP 21 (fase II PTLD-1/3 trial) EBV status was niet van invloed op de uitkomstmaten N=152 (54% EBV-) Rituximab (375 mg/m 2) wekelijks x 4 CR 25% (n=37) 1 maand rust N=100 R-CHOP 21 x 4 N=126; ORR 88%, CR 70%, geschatte 3 -jaars overleving was 82%, mediane OS 6. 6 jaar N=34 Rituximab (375 mg/m 2) wekelijks x 4
Take home message • Monomorf EBV-negatief DLBCL-type PTLD is moleculair anders dan de EBV-positieve variant • EBV-negatieve ziekte lijkt op ‘standaard’ DLBCL maar is toch niet helemaal hetzelfde (T cel signalering) • RIS of RIS + R monotherapie valt te overwegen bij st. I/II ziekte maar niet bij st. III/IV ziekte • 4 x R-monotherapie + 4 x R-CHOP 21 is niet echt ergens op gebaseerd maar geeft dezelfde behandeluitkomst voor EBV-positieve en EBVnegatieve vormen • Er mist een studie kijkt naar de lange termijnsuitkomsten van st. III/IV PTLD patiënten die behandeld zijn met 4 x R + 4 x R-CHOP 21 of
Bonus slide • PTLD-DLBCL (n=33) • EBV+ (=24) • EBV- (n=8) • IC-DLBCL (n=15)
EBV status lymfoom? Who cares? Latency I • Burkitt EBERs Small non-coding RNAs - Back up voor LMP-1 (ander EBV eiwit) - Verhoogde expressie BCL-2 - Suppressie van PKR (tumorsuppressor eiwit) - Verhoogde expressie IL-6, STAT, PI 3 K/Akt EBV EBNA-1 Proliferatie Resistentie tegen apoptose Transcriptie factor die qua functie wisselt naar gelang de fosforylatie van 10 verschillende sites op het eiwit - Reguleert expressie van andere EBV genen - Dashboard functie
EBV status lymfoom? Who cares? BARTs spliced RNAs Functie onduidelijk Latency II • Nasopharyngeaal carcinoom • Hodgkin • Maagcarcinoom • NK/T cell lymfoom NF-κB JNK p 38 MAPK JAK/STAT PI 3 K/Akt EBERs EBV LMP-1 - Proliferatie - Differentiatie - Resistentie tegen apoptose Mimics B-cell receptor signalering EBNA-1 LMP-2 A LMP-2 B Functie onbekend MYC - Kiemcentrumformatie - Inhibitie van p 27 kip een tumorsupressor eiwit
EBV status lymfoom? Who cares? BARTs EBNA-2 EBNA-1 Cyclin D 2 EBERs EBV LMP-2 B LMP-1 MYC EBNA-3 A/B/C/LP - MIZ-1 - Ct. BP - RAS EBV-mi. R-BHRF 1 - ↓PRDM 1 Latency III • Hodgkin bij AIDS • DLBCL • PTLD LMP-2 A - Proliferatie - Differentiatie - Resistentie tegen apoptose
- Slides: 15