DIURTICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL

DIURÉTICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL CRÓNICA Dr. Del Pozo JS Nefrología

DIURÉTICOS • En 1937 se descubren las sulfonamidas • En 1957 se descubren las benzotiacidas • Las tiacidas vs placebo y como promedio: – Reducen la TAS: 10 – 15 mm. Hg – Reducen la TAD: 5 – 10 mm. Hg • El tratamiento diurético con tiacidas: – Reduce la tasa de ICC (29 – 38 %) – Reduce ACVA (14 – 21 %) – Reduce la muerte por cualquier causa (10 – 11 %) Veterans Cooperative Study Group. JAMA. 1976

MECANISMOS DE ACCIÓN

DIURÉTICOS • Reducen la reabsorción de sodio y cloro del filtrado siendo el aumento de la pérdida de agua secundario a la excreción de Cl. Na (natriuresis) • Mecanismos de natriuresis: – Acción directa sobre las células de las nefronas: • Rama ascendente AH • TCD • TC – Acción indirecta por modificación del contenido del filtrado • Diuréticos osmóticos

REABSORCIÓN DE LÍQUIDOS Y SOLUTOS Filtrado/día Excretado/día % Reabsorbido H 2 O (litros) 180 1. 5 + 99 Na+ (m. Eq) 25. 000 150 + 99 Cl- (m. Eq) 18. 000 150 + 99 K+ (m. Eq) 600 90 + 93 HCO 3 - (m. Eq) 4. 900 0 100

Na 145 / Cl 115 20 -30 % 3 -5 % 60 -70 % 1 -2 %

DIURÉTICOS DE ASA

RAMA ASCENDENTE ASA HENLE

DIURÉTICOS DE ASA • Son los más potentes. • Tienen además un efecto venodilatador porque: – Disminuyen respuesta vascular a la Angiotensina II y noradrenalina – Aumentan PGD vasodilatadoras – ¿Liberación de un factor renal? Tipo Dosis/día Frecuencia/día Comienzo de la acción Oral (hs) IV (min) Furosemida 20 -240 1 -2 0, 5 5 6 -8 (2 -3 IV) Ac. Etacrínico 50 -250 1 -2 0, 5 5 6 -8 (2 -3 IV) Bumetanida 0, 5 -2 1 -2 0, 5 5 4 -6 (2 -3 IV) Torasemida 2, 5 -20 1 1 10 6 -12 (3 -5 IV) Piretanida: similar a furosemida. Menor experiencia de uso Duración acción

DIURÉTICOS DE ASA • Farmacocinética: – Buena absorción digestiva – Mecanismo acción: • Se unen a proteínas plasmáticas y por tanto NO atraviesan el FG • Alcanzan su lugar de acción: la membrana luminal de la rama ascendente gruesa del AH, al ser secretados al TCP por el mecanismo trasportador de los ácidos orgánicos • La fracción no secretada a la orina es metabolizada en el hígado (Furosemida: glucoronización / Torasemida y Bumetadina: P 450) • La semivida plasmática es de unos 90 minutos y su duración de 3 -8 horas, excepto para la torasemida más prolongada 12 horas

DIURÉTICOS DE ASA • Efectos adversos: – Hipovolemia e hipotensión (ancianos) – IR pre-renal – Hipopotasemia: antiarrítmicos (digoxina y Amiodarona) – Hiperuricemia – Hipercalciuria – Alcalosis metabólica – Hipoacusia – Hipomagnesemia (poco frecuente) – Exantemas y mielosupresión (poco frecuente) • Asociados a suero salino se utilizan para el tratamiento de la hipercalcemia

DIURÉTICOS TCD

TÚBULO CORTONEADO DISTAL

DIURÉTICOS TCD • • Son menos potentes que los diuréticos de asa Son los preferidos para el tratamiento de la HTA no complicada Tipo Dosis/día Frecuencia/día Comienzo de la acción ORAL (hs) IV (hs) Duración Clorotiacida 500 -2000 1 -2 2 15 6 -12 Bendroflumetacina 2, 5 -1, 5 1 -2 2 - 8 -16 Hidroclorotiacida 25 -100 1 -2 2 - 6 -12 Indapamida 2, 5 -5 1 1 -2 - 12 -24 Xipamida 10 -80 1 1 -2 - 12 -20 Clortalidona 25 -50 1 2 - 48 -72 Clortalidona: potencia diurética 1. 5 -2 veces superior a HCTZ Metolazona: indicado en IR para tto edemas asociado a diuréticos de asa

DIURÉTICOS TCD • Se excretan en orina por secreción tubular. FG < 30 ml/min • Producen efectos secundarios similares a los diuréticos de asa pero más leves. • A diferencia de los de asa retienen Ca 2+ (Ancianos/osteoporosis) • Clortalidona es MÁS potente (1. 5 / 2 veces) que HCTZ y mayor duración del efecto (48 horas) • Tal vez indapamida menos efectos secundarios pero parece que es porque su comercialización es a dosis bajas comparadas con los otros diuréticos tiacídicos • ¿Mecanismo de acción? – En estadios iniciales: disminución volemia – Posteriormente: vasodilatación

DIURÉTICOS TCD • Efectos adversos más frecuentes : – – – Hiponatremia Hipopotasemia Elevación creatinina plasmática Hipocalciuria Hiperuricemia Hiperglucemia (elevan de 3 -5 mg/dl los niveles de glucemia. No contraindicado su uso en pacientes con DM a dosis bajas. ) – Alcalosis metabólica hipoclorémica – Disfunción eréctil – Vértigos / Calambres musculares • Efectos adversos severos son raros: – Pancreatitis – Exantemas – Discrasias sanguíneas – Alergias (Ácido etacrínico)

DIURÉTICOS TC

TÚBULO COLECTOR

DIURÉTICOS TC • Diuréticos ahorradores de potasio: – Triamterene y Amilorida – Antagonistas de la aldosterona: Espironolactona y Eplerenona (sustituye un grupo 17 -a-tioacetilo por un grupo carbometoxi) – Efecto diurético limitado cuando se administran en monoterapia, ya que en su lugar de acción sólo se reabsorbe el 2 -3 % del Na + filtrado Tipo Dosis/día Frecuencia/día Comienzo acción Duración Amiloride 5 -10 1 2 24 (h) Triamterene 100 -300 1 -2 2 -4 7 -8 (h) Espironolactona 25 -400 1 -4 48 -72 3 -4 días Eplerenona 25 -100 1 2 -4 3 -5 (h)

DIURÉTICOS TC • Espironolactona: – Se absorbe bien en tubo digestivo – Semivida plasmática 10 minutos, pero su metabolito (canrenona) tiene una vida media de 16 horas. Es la canrenona la responsable del efecto – Su comienzo de acción es muy lento y tarda varios días en desarrollarse • Eplerenona: – Semivida más corta que la canrenona y no tiene metabolitos activos – Se administra por vía oral una vez al día • Efectos adversos: – – – Hiperpotasemia. Cuidado con suplementos de K+, IECAS, ARA 2. Acidosis metabólica Trastornos digestivos relativamente frecuentes Ginecomastia Trastornos menstruales y atrofia testicular Exantemas

DIURÉTICOS TIACÍDICOS E HTA ¿ QUÉ DEBEMOS SABER MÁS ?

¿MECANISMO DE ACCIÓN? • Mecanismo hipotensor inicial: pérdida de volumen (promedio: 1. 5 l) – No ocurre en pacientes que son resistentes a diuréticos – Ingesta de sal abundante • Su efecto se inicia en la primera semana de tto, pudiendo el descenso de TA prolongarse hasta 12 semanas • El descenso del volumen plasmático activa el eje renina-angiotensina • El gasto cardíaco durante la fase de mantenimiento vuelve a sus valores normales • ¿Mecanismo hipotensor tardío? – Vasodilatación • Efecto directo sobre los canales de K+ y de Ca 2+ • ¿Síntesis de una hormona con efectos vasodilatadores?

EFECTOS HEMODINÁMICOS Y FISIOLÓGICOS TRAS EL INICIO Y CESE DEL TTO DIURÉTICO Variable Fase inicio (2 -4 S) Fase prolongación (M) Post-TTo Gasto cardíaco Desciende Aumenta nivel pre-tto No cambio Aumenta “cerca”pre-tto Aumenta e Incluso excede pre-tto Volumen plasmático Actividad renina Resistencias periféricas TA Desciende Aumenta Aumento transitorio Desciende Descenso gradual Desciende a niveles pre-tto Descenso gradual Aumento a Niveles pre-tto Desciende Aumento gradual

DETERMINANTES RESPUESTA HIPOTENSIVA Van Brummeen. Clin Pharmacol Ther 1980

EFICACIA DE DIFERENTES DOSIS BENDROFLUACIDA. Multiplicando por 10 dosis de Hidroclorotiacida Carlsen, JE. BMJ 1990

EFECTOS SECUNDARIOS BENDROFLUACIDA. Multiplicando por 10 dosis de Hidroclorotiacida Carlsen y cols. BMJ 1990

ESTADO DE EQUILIBRIO TRAS INICIO DE TRATAMIENTO DIURÉTICO Cambios post-tto con 100 mg de hidroclorotiacida, en sujetos normales Maronde y col. JAMA 1983

“A un mismo nivel de cifras de tensión arterial la mayoría de los fármacos proporcionan un grado similar de protección cardio-vascular” Asociación Americana Cardiología (2007). Sociedad Europea de Hipertensión (2009) Sociedad Europea de Cardiología (2009). Metaanálisis realizados en el año 2008 y 2009

ESTUDIOS HTA

ESTUDIOS HTA • Pocos estudios “PUROS” – La mayoría están realizados con “asociaciones” y “distintas dosis” de fármacos – No hay “SIMILITUD” en la reducción de cifras tensionales alcanzadas en los distintos estudios • Grupos poblacionales diferentes: – Edad. Sexo. Raza. – Comorbilidad • Objetivos distintos • Cifras tensionales de “partida” y “alcanzadas” diferentes • Interpretación de resultados • “Efecto Clase” – IECAS protegen más que los diuréticos y b-bloqueantes desarrollo DM

Estudios HTA. Diuréticos vs otros fármacos • Medical Research Council (MRC): propanolol vs tiacidas • Captopril Prevention Project (CAPPP): captopril vs b-bloq y/o diurético • STOP-Hypertension-2: b-bloq o diurético vs IECA vs felodipino/isradipino • NORDIL: diltiacen vs b-bloq más diuréticos • INSHIGHT: nifedipina gits vs amiloride más hidroclorotiacida • UKPDS: : atenolol vs ramipril No diferencias “significativas” entre viejos fármacos (diuréticos y b-bloq) vs nuevos fármacos (IECAS y calcioantagonistas) ASCOT, HOPE, VALUE. Diferencias en resultados y grado de control de TA

OTROS ESTUDIOS HTA

ALLHAT – Prospectivo y randomizado. 45. 000 pacientes con HTA y al menos 1 factor de riesgo cardiovascular – 4. 9 años de seguimiento – Objetivo primario: muerte coronaria / IAM no fatal – Cuatro grupos: • • Clortalidona (12. 5 - 25 mg/día) Amlodipino (5 - 10 mg/día) Lisinopril (10 - 40 mg/día) Doxazosina (4 - 8 mg/día) – Resultados: • El objetivo primario “igual” tres grupos • Más frecuencia de ICC en el grupo de amlodipino • Comparando clortalidona vs lisinopril, menor frecuencia de ACV e IC – Efectos secundarios asociados a clortalidona: • Hipopotasemia en un 8. 5 % • Glucemia > 126 mg/dl (11. 6% clortalidona vs 9. 8 % amlodipino vs 8. 1% Lisinopril) * En el grupo de Clortalidona las cifras de TAS eran más bajas

Second Australian National Blood Pressure. ANBP-2 • • Prospectivo y randomizado en 6083 pacientes con HTA, edad (65 - 84) y sin factores de riesgo Seguimiento 4. 1 años Objetivo primario: eventos cardiovasculares y/o muerte cualquier causa Comparan IECA (enalapril) vs diurético (hidroclorotiacida) • Resultados: – Los IECAS son superiores a la hidroclorotiacida en eventos cardiovasculares – La mortalidad fue igual en ambos grupos • ¿Porqué diferencia con ALLHAT? – – Diferente población estudiada en ANBP. No se requerían factores de riesgo Cifras de TA pre-tto eran mayores en el ANBP Edad media en ALLHAT (61 años) y en ANBP (76 años) Objetivo 1º distinto (ALLHAT: objetivo primario: muerte coronaria / IAM no fatal – En el ALLHAT el diurético utilizado era Clortalidona

ACCOMPLISH • • • Prospectivo y randomizado en 11. 506 pacientes con alto riesgo cardiovascular, diabetes e insuficiencia renal Seguimiento: se detuvo a los 36 meses (3 años) Objetivo primario: tiempo transcurrido hasta la aparición del primer evento cardiovasculares, ACVA, hospitalización, revascularización coronaria, muerte cualquier causa Comparan IECA (benacepril + amlodipino) vs (benacepril + Hctz) Resultados: – El objetivo primario fue mejor significativamente en el grupo del amlodipino – El número de fallecidos fue similar en ambos grupos • Comentarios: – En el ALLHAT el diurético utilizado fue la Clortalidona – La media de TA fue ligeramente “pero significativamente” menor en el grupo del amlodipino. Dato NO confirmado en un up-date posterior con MAPA

CONTROVERSIAS TERAPÉUTICAS

CONTROVERSIAS TERAPÉUTICAS – ¿HIDROCLOROTIACIDA? ¿CLORTALIDONA? • Estudios: ALLHAT • Potencia y vida media DIFERENTES – ¿Falta de promoción por la industria farmacéutica? – Presentación farmacéutica: • Hidroclorotiacida (Hidrosaluretil® 50 / Esidrex® 25 mg) • Clortalidona (Higrotona® 50 mg) – Efectos pleiotrópicos de otros agentes hipotensores – Efectos secundarios de diuréticos vs otros agentes hipotensores • Aumento de la actividad del sistema renina-angiotensina • Diabetes (ALLHAT. Diuréticos: 11. 6 %. Amlodipino: 9. 8 %. IECA: 8. 1% ).

CONTROVERSIAS TERAPÉUTICAS • DIURÉTICOS: – ¿FÁRMACOS DE INICIO O ASOCIACIÓN? Sociedad Europea HTA. Las cinco clases principales de fármacos antihipertensivos – diuréticos tiacídicos, calcioantagonistas, IECA, ARA 2 y β-bloqueantes – son apropiadas para el inicio y el mantenimiento del tratamiento hipotensor, sólos o en combinación. Los β-bloqueantes, especialmente en combinación con tiacidas, no deberían utilizarse en pacientes con síndrome metabólico o con alto riesgo de diabetes incidente JOINT VII. Los diuréticos tipo tiacidas deberían ser usados en el tto farmacológico en la mayoría de los pacientes con HTA no complicada, bien sólos o acompañados de otros fármacos. Ciertos estados de riesgo son indicaciones para el tto inicial con otros tipos de fármacos

CONCLUSIONES “Los diuréticos son un grupo heterogéneo de antihipertensivos que han demostrado su efectividad para reducir las cifras tensionales y el riesgo de eventos cardiovasculares” “Su adecuada selección, dosificación y monitorización son fundamentales para lograr el objetivo tensional con mínimos efectos secundarios” “Pocos fármacos se han mantenido en el tiempo de una forma tan eficaz y duradera”