DIU des grands lacs Bujumbura Physiopathologie histoire naturelle

DIU des grands lacs, Bujumbura Physiopathologie, histoire naturelle et classification de l’infection VIH Paramédicaux, 18 juin 2013 M. Revest, CHU Rennes

Objectifs n Savoir décrire les mécanismes de réplication du VIH n Savoir décrire les mécanismes de latence du VIH et comprendre les mécanismes immunologiques importants dans l’infection VIH n Connaître (par cœur !) la classification OMS n Connaître les mécanismes de l’émergence de la résistance au traitements

Système immunitaire normal • Protège l’organisme des agressions externes et internes notamment infectieuses • Organes lymphoïdes : § moelle osseuse, § rate, § ganglions, § thymus, § sites lymphoïdes : tube digestif ++ § autres

• 2 mécanismes principaux/complémentaires – Cellulaire = : lymphocyte T, macrophages destruction des cellules malades/infectées récepteur de surface sur lymphocyte T: CD 4 ++, CD 8 (lymphocyte T killer) – Humorale = lymphocyte B production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après premier contact avec Ag facilite la destruction cellulaire lymphocyte T CD 4 : • très riche en récepteurs CD 4 • rôle majeur de « coordination » entre les acteurs => CIBLE PRINCIPALE DU VIH

Lymphocytes T CD 4 : chef d’orchestre de la réponse immunitaire Cellules présentatrices d’antigène Lymphocytes B (CPA) Lymphocytes T CD 4 Lymphocytes T CD 8 Natural Killer 5 Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

Pourquoi les Ly CD 4 sont ils la cible privilégiée du VIH ? § Le VIH ne peut entrer dans une cellule que s’il peut se fixer à un récepteur…CD 4 § Le VIH a besoin de pénétrer dans une cellule pour utiliser son noyau pour assurer sa propre réplication § § Le VIH ne peut pas se répliquer seul Après utilisation de son noyau le Ly CD 4 meurt

Interaction VIH-CD 4 VIH Interaction co-récepteur VIH gp 41 Ancrage gp 120 CD 4 Attachement VIH CXCR 4 CCR 5 CD 4 gp 41 CD 4 Fusion Complète VIH Interaction HR 1 -HR 2

Infection VIH : fusion membranaire

Etapes essentielles du cycle de réplication du VIH Particule virale mature VIH Action de la protéase Bourgeonnement Entrée Récepteur CD 4 Adhésion fusion Membrane cellulaire Co-récepteurs CCR 5 et CXCR 4 Assemblage Protéine de structure Pénétration Cytoplasme Transcription inverse Traduction Avec 2 LTR Protéines de régulation ADN viral linéaire non intégré ARNm non épissé ADN viraux circulaires Complexe de pré-intégration Intégration Avec 1 LTR Transcription ADN proviral intégré 10 Noyau ARNm multi-épissé D’après Furtado M. N Engl J Med 1999; 340 : 1614 -22.

Réplication continue du VIH dans les cellules CD 4 + au sein des tissus lymphoides ganglions rate Circulation sanguine tissus lymphoides muqueuses digestive et génitale

Etapes initiales de l’infection VIH

Infection chronique Niveaux relatifs Stabilisation charge virale 100, 000 30, 000 1000 Mois Primo-infection symptomatique

Valeur prédictive du niveau de réplication virale

Diminution du nombre de CD 4

Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH

Histoire naturelle

Histoire naturelle de l’infection

Progression de la maladie HIV Progresseurs typiques 7 -10 ans % 90 Infection VIH % 5> % 10> Progresseurs rapides Non progresseurs à long terme 3>ans 10 -15 <ans CD 4 normaux, stables

Évolution naturelle Contamination Primo-infection T 4 1000 Tuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcie Candidoses buccales, leucoplasie de la langue… PNEUMOCYSTOSE 200 CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE Charge virale CYTOMÉGALOVIRUS MYCOBACTÉRIES 1 à 6 mois OMS 1 3 à 15 ans OMS 2 OMS 3 Temps OMS 4

Classification OMS

Intérêts d’une classification n Prise en charge q q Même « langage » pour tout le monde Rationalisation des stratégies n n n Prophylaxies ARV Collectif : données épidémiologiques q q Évaluation / validation des stratégies Comparaisons / partage d’expérience

Classification OMS n Stade 1 : q q n Asymptomatique Lymphadénopathie Activité normale Stade 2: q q Manif. cutanées mineures (prurigo, mycose ongles…) Inf. ORL répétées Perte poids < 10% Zona dans les 5 ans Activité normale

Classification OMS n Stade 3 : q q q q q Pneumopathies bactériennes sévères Candidose orale Leucoplasie chevelue Candidose vulvovaginale > 1 mois TB pulmonaire dans l’année Inf. bactériennes sévères (pneumopathies, pyomyosites…) Perte poids > 10% Diarrhée chronique > 1 mois Fièvre > 1 mois Alité < 50% le mois précédent

Classification OMS n Stade 4: q Kaposi, lymphome Wasting Sd Cryptococcose extra pulmonaire Herpès peau/muqueuse > 1 mois ou viscéral Candidose œsophage, trachée… TB extra pulmonaire Toxoplasmose cérébrale Encéphalopathie, démence, LEMP Infection à CMV (œil, TD, …) Pneumocystose Cryptosporidiose + diarrhée > 1 mois Septicémie à salmonelles mineures q Et/ou Alitement > 50 % le mois précédent q q q

classification OMS 1 OMS 2 OMS 3 OMS 4

Effet des trithérapies antirétrovirales (HAART) sur l’histoire naturelle du VIH

Raison n Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH n HAART restaure l’immunité

Effet du HAART sur les manifestations cliniques HAART

Mécanismes de résistance Les mutations de résistance aux antirétroviraux

Conditions à l’apparition de résistance: Persistance d’une réplication virale En présence d’antirétroviraux en « quantité insuffisante »

Traitement efficace pas de réplication virale sous traitement Pas d’émergence de résistance

Traitement partiellement efficace Souche R Initialement efficace MAIS… mutants pré-existants sont sélectionnés et se répliquent car la réplication n’est pas entièrement contrôlée.

Mécanismes impliqués dans l’émergence des résistances Réplication virale en présence des antiviraux

Jouons un peu !

Classification OMS ? n Candidose oesophagienne ? q n Herpès labial > 1 mois ? q n Stade 4 Lymphadénopathie généralisée ? q Stade 1

Classification OMS ? n Perte de poids < 10 kg ? q n Leucoplasie chevelue de la langue ? q n Stade 2 Stade 3 Candidose buccale persistante ? q Stade 3

Classification OMS ? n Tuberculose pulmonaire dans l’année ? q n Prurigo ? q n Stade 3 Stade 2 Tuberculose extra-pulmonaire ? q Stade 4

Classification OMS ? n Zona dans les 5 ans ? q n Fièvre > 1 mois ? q n Stade 3 Alitement > 50% du temps le mois précédent ? q n Stade 2 Stade 4 Diarrhée > 1 mois ? q Stade 3