Disturbi dansia insonnia e ansiolitici ipnotici e antiepilettici
Disturbi d’ansia, insonnia e ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 1
Curva di Yerkes-Dodson raffigurante il rapporto tra l'insorgenza di un'emozione (ansia) e la prestazione ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 2
Disturbi d’ansia L’ansia è un sintomo non specifico che può indicare molte condizioni differenti, non necessariamente patologiche E’ caratterizzata da Ø Sensazione diffusa, spiacevole e vaga di apprensione Ø Sintomi fisici di stimolazione autonoma § traspirazione e sudorazione § tachicardia e palpitazione § tremore § agitazione psico-motoria e irrequietezza ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 3
Disturbi d’ansia L’ansia avverte di un pericolo incombente Se il pericolo è reale e l’ansia consente all’individuo di organizzarsi per affrontare una minaccia risposta “normale” allo stimolo stressante Se il pericolo non è reale e, comunque, non consente all’individuo di organizzarsi per affrontare la minaccia presunta o reale disturbo d’ansia ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 4
Disturbi d’ansia secondari I disturbi d’ansia secondari accompagnano quasi invariabilmente la maggior parte dei disturbi psichiatrici Ø depressione maggiore Ø psicosi Ø sindrome maniaco-depressiva Ø ecc. ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 5
Disturbi d’ansia primitivi Rappresentano uno dei più frequenti disturbi mentali • fenomeni d’ansia relativamente brevi causati da eventi stressanti specifici • veri e propri disturbi cronici che tendono a peggiorare se non trattati opportunamente Principali tipi di disturbi d’ansia • Disturbo d’ansia generalizzato (GAD) • Disturbo ossessivo-compulsivo • Ansia fobica • Disturbo di panico • Disturbo post-traumatico da stress ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 6
Disturbo d’ansia generalizzato Caratterizzato dalla presenza di eccessiva ansia e apprensione rivolte a numerosi campi della vita della durata di almeno 6 mesi (lavoro, attività scolastica, famiglia) Sintomi: - Irrequietezza - Tensione muscolare - Facile affaticabilità - Insonnia iniziale o centrale - Difficoltà di concentrazione - Attivazione del sistema vegetativo ( palpitazioni, sudorazione, dispnea, nausea) - Irritabilità
Disturbo ossessivo-compulsivo I pensieri dominanti, le immagini ricorrenti, impulsi che il soggetto riconosce come prodotto della propria mente vengono definiti ossessioni mentre i rituali (comportamenti ripetitivi) eseguiti per prevenire o liberarsi dall’ansia che ne deriva sono definiti compulsioni
Ansia fobica • Ansia fobica: paura persistente ed irrazionale o desiderio intenso di evitare situazioni in cui il soggetto potrebbe essere esposto al giudizio altrui e potrebbe agire in maniera per lui umiliante o imbarazzante. • Specifica: limitata a situazioni particolari (ad es. parlare in pubblico) • Generalizzata: indotta dalla esposizione a situazioni che comportino la possibilità di fare brutta figura e quindi essere giudicati negativamente dagli altri • Fobie specifiche (paura dei cani, dei ragni, delle altezze… ). – Assume un rilievo patologico solo quando conduce a comportamenti di evitamento in grado di influenzare negativamente la qualità della vita. – Malessere fisico (attivazione neurovegetativa) e psichici ( tensione e disagio) che talora presenta analogie rispetto ad un attacco di panico ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 9
Disturbo di panico Caratterizzato da attacchi di panico ricorrenti ed inaspettati, ansia anticipatoria, comportamenti di evitamento fobico. Hanno andamento cronico ed esordio in genere in adolescenza o giovane età adulta 1 -2 % nella popolazione generale. Fino al 35% avrebbe sperimentato attacchi sporadici nella loro vita. Prevalenza di 2 -3 volte maggiore nelle donne. Esordio: 15 -30 anni, raramente dopo i 45. Sintomi associati all’attacco di panico (4 o più): - palpitazioni, cardiopalmo o tachicardia; - sudorazione; - tremori fini o grandi scosse; - dispnea o sensazione di soffocamento; - dolore, fastidio al petto; - nausea o dolori addominali; - sensazione di sbandamento; - brividi o vampate di calore - parestesie; - paura di perdere il controllo, di impazzire, di morire ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 10
L’eziopatogenesi dei disturbi d’ansia è complessa e incerta. Studi fisiopatologici e farmacologici indicano che i disturbi d’ansia sono dovuti alla disfunzione dei sistemi: GABA (acido -amino butirrico) e recettore GABAA Serotonina e recettore 5 -HT 1 A Anche il sistema adrenergico è coinvolto nella risposta ansiosa, ma il controllo della risposta adrenergica agisce più sulle manifestazioni fenotipiche non sul sintomo ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 11
Acuta Da una notte ad alcune settimane Cause: sconforto fisico o emotivo come stress, patologie acute, jet lag ecc. Insonnia Cronica Almeno tre notti a settimana per più di un mese Cause: numerosi fattori e spesso in concomitanza con problemi di salute inclusi problemi psichiatrici, farmaci (antidepressivi, steroidi, -bloccanti) e sostanze d’abuso (caffeina, nicotina…) ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 12
Anche l’insonnia può essere primitiva o secondaria. L’insonnia primitiva è invariabilmente connessa all’ansia (? ? ? ) Iniziamo a distinguere i recettori responsabili del livello d’ansia da quelli responsabili del sonno Studi fisiopatologici e farmacologici indicano che l’insonnia è dovuta alla disfunzione del sistema: GABA (acido -amino butirrico) e recettore GABAA ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 13
Farmaci usati per trattare l’ansia (ansiolitici) Benzodiazepine -carboline (abecarnil) (Barbiturici) Recettore GABAA attività sedativa associata Agonisti del recettore 5 HT 1 A (buspirone) attività sedativa assente latenza d’azione Antidepressivi ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 14
Farmaci usati per trattare l’insonnia (ipnotici) Benzodiazepine Recettore GABAA (Barbiturici) Imidazopiridine (zolpidem) Ciclopirroloni (zopiclone) Pirazolopirimidine (zaleplon) Sottotipi del recettore GABAA ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 15
LE BENZODIAZEPINE Ansiolitico Ipnotico Principali effetti farmacologici Miorilassante Anticonvulsivante ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 16
Neurotrasmissione GABA-ergica Mediatore: acido -aminobutirrico (GABA) Localizzazione delle principali vie GABAergiche del SNC § Substantia nigra § Globo pallido § Ipotalamo § Corteccia cerebrale § Cervelletto § Interneuroni sopraspinali Il GABA è il neurotrasmettitore inibitorio più diffuso (4050% delle sinapsi del SNC nei mammiferi) ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 17
Glutammato decarbossilasi ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 18
Recettori per il GABA Esistono tre differenti siti di legame per il GABA, comunemente denominati: Recettore GABAA Recettore GABAB Recettore GABAC ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 19
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Recettori per il GABA Recettore GABAB Recettore accoppiato a proteine Gi Agonisti: GABA e -p-clorofenil-GABA (baclofen) Non presenta siti di legame per benzodiazepine e barbiturici Localizzazione: a) SNC (postsinaptico e presinaptico) b) Periferia (utero, muscolatura liscia, fegato) ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 21
Recettori per il GABA Recettore GABAB Ø Il baclofen, principale agonista di questo recettore, è un farmaco usato per trattare la spasticità nella sclerosi amiotrofica laterale Ø Dati sperimentali suggeriscono che gli antagonisti di questo recettore potrebbero migliorare i processi cognitivi e la memoria ed avere, inoltre, applicazioni terapeutiche come antidepressivi ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 22
Recettori per il GABA Recettore GABAC Ø Recettore canale permeabile allo ione ClØ Gli unici recettori GABAC con struttura molecolare nota sono stati localizzati neuroni della retina controllo inibitorio sulle risposte indotte dalla luce ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 23
Recettori per il GABA Recettore GABAA Recettore canale permeabile allo ione Cl. Agonisti: GABA e muscimolo Antagonisti: bicucullina Presenta siti di legame per benzodiazepine e barbiturici ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 24
RECETTORE GABAA Sito di legame per le benzodiazepine Ligando del GABA Subunità del recettore Canale per gli ioni Cl- Sito di legame per i barbiturici Sito di legame per gli steroidi Sito di legame per la picrotossina ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Ioni Cloruro Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 25
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RECETTORE GABAA Canale del Cl. GABA Benzodiazepine Imidazopiridine Pirazolopirimidine Steroidi Etanolo ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 28
Polypeptides of Human GABAA Receptor n n 2 S L e S L ansiolitici, ipnotici e antiepilettici r r r r r r Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 29
Clusters dei geni delle subunità del recettore GABAA sui cromosomi umani Crom. 1 d Crom. 5 Crom. 4 2 1 6 5 q 32 -5 q 33 5 4 2 2 Crom. 15 3 1 1 4 p 13 -4 q 11 3 15 q 11 -15 q 13 ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 30
Various subunit isoforms of GABAA receptor 1 - 6 1 - 4 n 1 - 3 e n n Expression of GABAA Receptors in Xenopus Oocytes c. DNA injection ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Voltage-clamp Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 31
zolpidem zaleplon ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 32
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I recettori GABAA formano una famiglia di recettori (almeno 10) Struttura generale 2 +2 +1 Ø presenti in diverse parti del SNC Ø presenti in quantità diversa Ø con diversa affinità per le benzodiazepine e gli altri modulatori ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 34
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I topi knock-in: un prezioso aiuto nella comprensione degli effetti delle benzodiazepine ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 36
c. DNA AA 1 HIS 101 , , 456 WILD-TYPE ARG 101 MUTANT 456 AA 1 1 (His 101 Arg) “GENE TARGETING” (Knock-in) Microinjection of mutant c. DNA in germinal cells Implant of the embryo in pseudopregnant female Transgenic mouse with mutation 1(His 101 Arg) Genomic analysis ansiolitici, ipnotici e antiepilettici or 2(His 101 Arg) (Southern blot) 3(His 101 Arg) Giuseppe Nocentini, Dip. or Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 37
Nature Neuroscience 3, 587 -592 (2000) Sedative but not anxiolytic properties of Benzodiazepines are mediated by the GABAA receptor 1 subtype R. M. MCKERNAN, et al. Neuroscience Research Centre, Merck Sharp and Dohme Research Laboratories Harlow, Essex CM 20 2 QR, UK ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 38
Attività sedativa Attività ansiolitica Diazepam 3 mg/Kg Anticonflict test Motor activity Counts (x 103) 3 3 2 2 * * 1 0 (H 101 R) 4 Rate (Responses/s) Wild Type 4 V 3 10 * * 30 1 0 V 3 10 30 Diazepam (mg/kg-1) 1 3. 0 * * Diazepam Zolpidem Perché funziona meglio L-838, 417 che nel WT? 2. 0 1. 0 0. 0 V 0. 01 0. 1 Dose (mg/kg) ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Nature Neurosci. , 2000 * Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 1
Attività sedativa Attività ansiolitica Il diazepam agisce su numerosi recettori GABAA Sul topo WT l’azione ansioliticasi associa all’azione sedativa Se l’azione ansiolitica è mediata da 1 nel topo knock-in abbiamo solo l’effetto ansiolitico perdita dell’inibizione dettata dalla paura ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Nature Neurosci. , 2000 Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia
Molecular and neuronal substrate for the selective attenuation of anxiety Low K, Crestani F, Keist R, Benke D, Brunig I, Benson JA, Fritschy JM, Rulicke T, Bluethmann H, Mohler H, Rudolph U Institute of Pharmacology, University of Zurich Science 290: 131 -134, 2000 “…The anxiolytic action of diazepam was absent in mice with the a 2(H 101 R) point mutation but present in mice with the a 3(H 126 R) point mutation. This finding indicates that the anxiolytic effect of benzodiazepine drugs is mediated by a 2 GABAA receptors …. ” ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 41
I topi knock-in: un prezioso aiuto nella comprensione degli effetti delle benzodiazepine e degli altri farmaci attivi sul recettore GABAA del diazepam ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 42
GABAA receptor subtypes Anxiolytic effect Miorelaxation BZ tolerance High affinity for Benzodiazepines Low affinity for Zaleplon, Zolpidem Sedative effect High affinity for Benzodiazepines, Zaleplon, Zolpidem ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 43
GABAA Receptor Subtypes Sensitive to Flumazenil Insensitive to: Diazepam, Zaleplon, Zolpidem Sensitive to: THIP/GABOXADOL, Neurosteroids Insensitive to Benzodiazepines ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 44
GABAA receptor BZ Cl- Second messenger enzyme GP Ca 2+ c. AMP DNA binding ansiolitici, ipnotici e antiepilettici protein NUCLEUS ? DBP transcription DNA A AA Metabotropic receptor Dal momento che l’attivazione del recettore per il GABA modula i livelli di trascrizione del recettore stesso, siamo certi che le benzodiazepine hanno un’azione esclusivamente sintomatica? AAA Third nuclear messenger Leucine zipper GABAA subunit m. RNA CREB Target gene Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 45
1 -4 benzodiazepine B anello diazepinico A anello benzenico C sostituente aromatico 2 -chetobenzodiazepine Diazepam 3 -idrossibenzodiazepine Lorazepam, Oxazepam 7 -nitrobenzodiazepine Clonazepam, Flunitrazepam ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 46
1 -5 benzodiazepine triazolobenzodiazepine clobazam Triazolam, alprazolam ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 47
Le benzodiazepine si differenziano tra loro per Ø affinità Ø attività intrinseca ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 48
FARMACOCINETICA Vie di somministrazione Orale: L’assorbimento è quasi invariabilmente completo ma la velocità di assorbimento è diversa Assorbimento rapido: rapido massime conc. plasmatiche 0, 88 e 1, 18 ore Diazepam e clorazepato Assorbimento intermedio: intermedio massime conc. plasmatiche: 1, 5 - 2 ore Clordiazepossido, clordismetildiazepam, lorazepam triazolam, alprazolam Assorbimento lento: lento massime concentrazioni plasmatiche dopo 2, 5 -8 ore Oxazepam, temazepam, prazepam Il clorazepato viene decarbossilato a livello gastrico a nordazepam Intramuscolare: Intramuscolare assorbimento meno rapido e completo probabilmente per precipitazione del farmaco secondaria a fenomeni di cristallizzazione nel sito di inoculazione Endovenosa: Endovenosa effetto immediato (status epilecticus, anestesiologia) ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 49
FARMACOCINETICA Distribuzione Alto legame alle proteine plasmatiche Rapido attraversamento della barriera ematoencefalica concentrazioni plasmatiche e nel liquido cefalorachidiano equivalenti Passano la barriera placentare e sono presenti nel latte materno ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 50
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L ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 52
FARMACOCINETICA Metabolismo Ø Largamente metabolizzate da diversi enzimi microsomiali epatici Ø Si possono produrre metaboliti attivi che vengono trasformati più lentamente rispetto al composto iniziale la durata d’azione non correla con l’emivita del farmaco (fatta eccezione per quei composti inattivati da una reazione iniziale come oxazepam, lorazepam e temazepam) ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 53
BENZODIAZEPINE Principali usi clinici Sebbene le benzodiazepine esercitino tutte effetti qualitativamente simili, le differenti caratteristiche farmacocinetiche, soprattutto per quanto riguarda il metabolismo, comportano applicazioni terapeutiche differenziate Ø Ansia Ø Insonnia Ø Epilessia e convulsioni Ø Medicazione pre-anestetica Ø Astinenza da etanolo Ø Terapia di supporto della depressione ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 54
BENZODIAZEPINE Trattamento dell’ansia Attualmente le benzodiazepine sono i farmaci più utilizzati nella maggior parte dei disturbi che inducono ansia a) Buon indice terapeutico (se non associati ad altri farmaci deprimenti centrali) b) Migliore separazione fra effetti ansiolitici e sedativoipnotici rispetto ad altri farmaci ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 55
BENZODIAZEPINE Trattamento dell’ansia Bromazepam, a lunga emivita Di prima scelta per il trattamento a breve termine degli stati ansiosi dal momento che riduce l’ansia e la tensione senza diminuire la vigilanza (scarso effetto ipnotico) Lorazepam, a media emivita Talvolta utilizzato anche come ipnotico Alprazolam, a media emivita Di prima scelta per il trattamento degli attacchi di panico e negli stati ansiosi accompagnati da leggera depressione (ansiolitico/antidepressivo). Minor sonnolenza rispetto al Diazepam. Clordiazepossido, a media emivita Di prima scelta per il controllo della crisi d’astinenza da alcol ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 56
BENZODIAZEPINE Trattamento dell’insonnia Con l’aumentare della dose l’effetto ansiolitico progredisce a sedazione e quindi a ipnosi Effetti sul sonno: Ø Diminuzione della latenza Ø Diminuzione del numero dei risvegli Ø Diminuzione della fase REM e della fase non REM a onde lente Aumento del tempo totale di sonno Diminuita qualità del sonno ? ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 57
BENZODIAZEPINE Trattamento dell’insonnia La scelta del farmaco va effettuata tenendo conto che l’agente ideale dovrebbe avere: § Rapida insorgenza d’azione § Effetto sufficientemente prolungato § Assenza di azioni residue al mattino L’uso protratto, alti dosaggi o agenti particolari possono causare insonnia reattiva alla sospensione Gli ansiolitici non benzodiazepinici (attivi su alcuni sottotipi di recettore GABAA) possono essere utilizzati in alternativa e presentano alcuni vantaggi (assenza modifiche della ipnoarchitettura e effetti residui minimi) ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 58
BENZODIAZEPINE Trattamento dell’insonnia Triazolam, a breve emivita Di prima scelta per il trattamento dell’insonnia (nessun effetto collaterale al risveglio, soprattutto nell’anziano) Grave effetto rimbalzo se il trattamento viene interrotto bruscamente. Temazepam, a media emivita Fluorazepam, a lunga emivita ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 59
BENZODIAZEPINE Trattamento dell’epilessia L’azione anticonvulsivante è probabilmente dovuta anche a meccanismi diversi dal potenziamento GABAergico (aumento della conduttanza di K+, accumulo di adenosina) Clonazepam Assenze epilettiche (20 mg/die) Attacchi mioclonici nei bambini (0, 2 mg/Kg/die) L’uso è limitato dalla possibilità che subentri tolleranza in 1 -6 mesi Diazepam Stato epilettico (5 -10 mg, IV, ogni 15 -20 min, fino ad un max di 100 mg in 24 ore) ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 60
BENZODIAZEPINE Nella pre-anestesia Diazepam, Clordiazepossido, Lorazepam Usate per mantenere e coadiuvare l’induzione di anestesia Non hanno effetto analgesico, né sono in grado di indurre uno stato di anestesia chirurgica Usate da sole per procedure endoscopiche e radiodiagnostiche ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 61
BENZODIAZEPINE Effetti avversi (I) Sebbene si possa verificare coma per dosaggi molto elevati, le benzodiazepine, in assenza di altri farmaci deprimenti centrali (compreso l’etanolo), raramente producono intossicazioni fatali Sistema nervoso centrale Ø Eccessiva sedazione Ø Stordimento e stanchezza Ø Confusione mentale (anziani) Ø Astenia Ø Aumento del tempo di reazione Ø Incoordinazione motoria Ø Effetti psicologici paradossi (ansia, irritabilità, agitazione, reazioni di disinibizione) Ø Amnesia Ø Compromissione delle funzioni cognitive ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 62
BENZODIAZEPINE Effetti avversi (II) Sistema cardiovascolare Effetti lievi uso frequente in pazienti con patologie cardiovascolari Lieve diminuzione della pressione e della gittata Lieve aumento della frequenza Apparato respiratorio Depressione respiratoria si può manifestare in seguito a somministrazione di alte dosi IV o anche con dosaggi sedativo-ipnotici per via orale in pazienti: Ø Anziani e bambini Ø Con alterata funzionalità epatica (compresi etilisti e tossicodipendenti) Ø Con patologie polmonari ostruttive ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 63
BENZODIAZEPINE Tolleranza e dipendenza fisica In genere dopo assunzione protratta si sviluppa tolleranza agli effetti sedativo-ipnotici ed anticonvulsivanti (anche ansiolitici? ), mentre l’effetto sulla memoria rimane La possibilità che si sviluppi dipendenza fisica dopo uso prolungato va seriamente considerata: Durata della terapia 3 settimane dipendenza 10% Durata della terapia 6 mesi dipendenza 30% Durata della terapia 2 anni dipendenza 60% La dipendenza e la gravità dei sintomi di astinenza dipendono da: § Durata del trattamento § Dosi usate § Caratteristiche farmacocinetiche (emivita e durata d’azione) e farmacodinamiche (potenza) ansiolitici, ipnotici antiepilettici § Fattori non efarmacologici: personalità del paziente, gravità del quadro. Nocentini, clinico, Dip. concomitante sostanze d’abuso. Giuseppe Medicina Clinica assunzione e Sperimentale, di Università degli Studi di Perugia 64
BENZODIAZEPINE Tolleranza e dipendenza fisica La tolleranza non è di natura farmacocinetica (tranne che negli alcolisti) ma farmacodinamica La tolleranza farmacodinamica si instaura per Ø modifica delle subunità che compongono il recettore Ø fosforilazione desensibilizzazione recettoriale ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 65
BENZODIAZEPINE Crisi d’astinenza Stato di ansia, insonnia, irritabilità, nausea, cefalea, cardiopalmo, tremori, sudorazione I sintomi compaiono 3 -7 giorni dopo l’interruzione del trattamento (in funzione del tipo di farmaco) e tendono a regredire spontaneamente dopo alcune settimane. Raramente si ha comportamento compulsivo di ricerca del farmaco. Incidenza: nel 15 -44% degli individui che assumono cronicamente le benzodiazepine ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 66
Regolazione dell’espressione genica del recettore GABAA GABA Recettore GABAA ? §Benzodiazepine §Etanolo §Neurosteroidi §Barbiturici Messaggero intracellulare DNA m. RNA Alterazione della espressione di geni specifici Sintesi di nuove subunità recettoriali Nuovi recettori GABAA ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 67
Plasticità del recettore GABAA dopo trattamento cronico con benzodiazepine, neurosteroidi, etanolo Dopo un trattamento cronico Durante la crisi d’astinenza Riduzione dell’espressione di questo recettore Aumento dell’espressione di questi recettori BZ GAB BA GA Et. OH A GA BA GAB A Steroid ansiolitici, ipnotici e antiepilettici G A AB 68 Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia GAB A
Effect of chronic treatment with Diazepam and its wihdrawal on the modulatory action of Diazepam on GABAA receptors * Potenziamento delle correnti al Cl Control Chronic 60 Withdrawal 40 * 20 * p < 0. 05 vs. controls BA GA GAB A BZ BZ Et. OH Steroid BA GA GAB A ansiolitici, ipnotici e antiepilettici s Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 69
INCREASED ABUNDANCE OF SUBUNIT PROTEIN AFTER Et. OH WDL Luminescence (grey values) Control * (p < 0. 001) Control Et. OH withdrawal 6 h W 6 h Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia
CHOLESTEROL P 450 scc P 450 c 7 anche nel maschio DHEA PREGNENOLONE P 450 c 7 DHEA SULFATE antagonista GABAA? 3 HSD PREG. SULFATE PROGESTERONE 5 reductase 11 DEOXYCORTICOSTERONE (DOC) 5 -DIHYDROPROGESTERONE 3 -hydroxysteroid oxidoreductase 5 reductase ALLOPREGNANOLONE ALLOTETRAHYDRODOC (5 -THDOC) NEUROSTEROIDI ansiolitici, ipnotici e antiepilettici modulatori allosterici positivi del GABAA 71 Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia
GABA Etanolo GABA-evoked Cl- current (p. A) Steroidi Canale del Cl. Benzodiazepine Imidazopiridine Pirazolopirimidine GABA, 5 µM GABA + Lorazepam (1 µM) -1000 GABA + Lormetazepam (1 µM) -2000 GABA + Allopregnanolone (1 µM) -3000 ansiolitici, ipnotici e antiepilettici 0 500 1000 1500 2000 2500 Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, degli Studi di Perugia Time Università (ms) 72
Fluctations of steroid levels Adolescence Pregnancy-Partuition ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Menstrual cycle Menopause Mental diseases Antidepressants Atypical Antipsicotics Mood stabilizers Ethanol Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 73
Steroidi endogeni Il DHEA non aumenta in modo significativo i livelli di steroidi sessuali endogeni (tranne che negli over 50) SOGGETTI GIOVANI DI SESSO MASCHILE CHE HANNO ASSUNTO 300 mg/die DI DHEA PER 8 SETTIMANE. 30 SOGGETTI GIOVANI DI SESSO MASCHILE CHE HANNO ASSUNTO UN PLACEBO. 20 10 0 0 2 4 6 8 Settimane di trattamento ansiolitici, ipnotici e antiepilettici King et al. , 1999 Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 74
. . . eppure il DHEA cura i soggetti affetti da impotenza • Campione: 55 uomini di età compresa tra i 30 e i 56 anni affetti da disfunzione erettile. • Dosi: 28 pt. hanno assunto 300 mg/die di DHEA per 28 giorni. 27 pt. un semplice placebo. • Lo studio è stato effettuato in doppio cieco e con una corretta randomizzazione. ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 75
ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 76
ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 77
ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 78
ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 79
. . . ed è implicato nel calo del desiderio sessuale delle donne (insieme al testosterone) ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 80
Interazioni che comportano modificazioni dell’assorbimento e dei processi di ossidazione Inibizione citocromo P-450 Cimetidina Contraccettivi orali Scarso significato clinico (indice terapeutico elevato delle BZ) Eritromicina Succo di pompelmo Etanolo Altri depressori del SNC (barbiturici, analgesici, neurolettici, bromuri) Potenziamento dell’effetto depressogeno sul SNC ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 81
IL FLUMAZENIL Meccanismo d’azione: antagonista competitivo del sito recettoriale delle benzodiazepine Uso clinico: Ø risveglio dall’anestesia generale (nel caso siano state utilizzate anche le benzodiazepine) Ø terapia d’emergenza dell’intossicazione da benzodiazepine ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 82
AGONISTI PARZIALI bretazenil Farmaci con minore attività intrinseca che mostrano buona attività ansiolitica ed anticonvulsivante con: Ø minore sedazione Ø minore rilasciamento muscolare Ø minore atassia Ø diminuita probabilità dell’instaurarsi della tolleranza e dipendenza Sembrano agire selettivamente sulle vie GABAergiche alterate e, dunque, responsabili della patologia ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 83
LE -CARBOLINE abecarnil Meccanismo d’azione: idem benzodiazepine (modulatore allosterico). Ma: Ø elevata attività intrinseca su alcuni sottotipi di GABAA Ø bassa attività intrinseca (agonista parziale) su altri sottotipi Sembra assente lo sviluppo di tolleranza e di dipendenza fisica Fase III ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 84
GLI ANSIOLITICI ATTIVI SUL SISTEMA SEROTONINERGICO Buspirone (Buspar o Axoren) agonista (o agonista parziale) dei recettori 5 -HT 1 A diminuzione del firing del sistema serotoninergico: Ø utilizzabile nella GAD Ø latenza nell’effetto (almeno 2 settimane) Ø scarsi effetti sedativi Ø non determina deficit cognitivi Ø sembra assente lo sviluppo di tolleranza e di dipendenza fisica Ø non utile in associazione con le benzodiazepine Ø la maggior parte dei pt. trattati con benzodiazepine non rispondono al buspirone Ø comunque meno efficace delle benzodiazepine ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 85
IPNOTICI NON BENZODIAZEPINICI Imidazopiridine (zolpidem, Stilnox) Ciclopirroloni (zopiclone, Imovane o Nenia) Pirazolopirimidine (zaleplon, Sonata o Serene) Preferenza per i recettori GABAA contenenti 1 L’effetto ipnotico non è associato ad alterazioni dell’ipnoarchitettura Sembra diminuito lo sviluppo di tolleranza e di dipendenza fisica Nell’intossicazione non si osserva depressione respiratoria Emivita breve (1 -2 h) e assorbimento velocissimo (zaleplon) con assenza di hangover (!!!. . ? ) ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 86
IPNOTICI NON BENZODIAZEPINICI Gli studiosi del sonno dell'Università americana hanno scoperto che il tasso di cadute fra i 4962 soggetti che assumevano zolpidem durante il loro ricovero era quattro volte più alto rispetto a quello degli 11358 che non prendevano questo farmaco. Inoltre, il rischio costituito da questo farmaco era superiore a quello provocato da fattori come età, peggioramento cognitivo, delirio o insonnia, indipendentemente dal dosaggio. ''Le cadute dei pazienti sono un problema di sicurezza significativo per gli ospedali che e' stato sempre difficile da affrontare. Scoprire che lo zolpidem, comunemente usato nei nosocomi, aumenta significativamente questo rischio ci aiuterà a superare questa difficolta'' ha spiegato Timothy I. Morgenthaler, fra gli autori dello studio. Oltre il 3% dei pazienti che avevano assunto zolpidem durante il loro soggiorno ospedaliero erano incorsi in cadute, contro lo 0, 7% di quelli che non lo avevano preso Zolpidem is independently associated with increased risk of inpatient falls. Kolla BP, Lovely JK, Mansukhani MP, Morgenthaler TI. J Hosp Med. 2012 Nov 19. doi: 10. 1002/jhm. 1985. ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 87
I topi knock-in: un prezioso aiuto nella comprensione degli effetti delle benzodiazepine e degli altri farmaci attivi sul recettore GABAA ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 88
GLI ANTIEPILETTICI carbamazepina e oxcarbazepina fenitoina (difenilidantoina) acido valproico etosuccimide barbiturici (fenobarbital) benzodiazepine Nuova generazione: lamotrigina, felbamato, topiramato, gabapentin, ecc. ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 89
EPILESSIE Prevalenza 0, 5 - 2 % Incidenza 20 -70 casi/100. 000 50 milioni di pazienti nel mondo CRISI O ACCESSO EPILETTICO • Scarica occasionale, improvvisa, esagerata e ipersincrona di un grande numero di neuroni • La manifestazione comportamentale dell’accesso epilettico dipende dalla localizzazione dei neuroni coinvolti. • L’accesso può essere convulsivo (cioè accompagnato da manifestazioni motorie) oppure presentarsi con diversi sintomi neurologici. L’epilessia è una sindrome cronica caratterizzata da crisi epilettiche spontanee e ricorrenti. ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 90
FOCUS EPILETTICO E’ il punto di partenza della scarica elettrica patologica (non sempre individuabile). L’attività elettrica anomala può poi diffondersi a tutta la corteccia. RECLUTAMENTO DI CIRCUITI A VALLE DEL FOCUS Nei periodi interictali la diffusione dell’attività elettrica anomala è impedita da meccanismi inibitori: i neuroni circostanti sono iperpolarizzati. La diffusione (spreading) avviene quando la scarica elettrica del focus oltrepassa la soglia per cui i neuroni circostanti vengono a loro volta attivati (recruitment). Possono essere reclutati: - neuroni in aree contigue al focus - neuroni coinvolti in circuiti associativi brevi - neuroni appartenenti a lunghi circuiti associativi. ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 91
Epilessia primaria o idiopatica Epilessia secondaria o sintomatica 70% 30% ORIGINI PATOLOGICHE DEL FOCUS nella secondaria: • traumatica • flogistica • neoplastica • ischemica ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 92
Meccanismi di epilettogenesi Modificazioni dell’attività di canali ionici Diminuzione dei meccanismi di inibizione sinaptica Aumento dei meccanismi di eccitazione sinaptica ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 93
Meccanismo d’azione dei farmaci antiepilettici Interferenza con i canali del Na+ voltaggiodipendente (allungamento della permanenza nello stato inattivo) carbamazepina e oxacarbamazepina, fenitoina, felbamato, lamotrigina, topiramato Interferenza con i canali del Ca++ voltaggiodipendente (blocco parziale)(fra parentesi il tipo carbamazepina (L) e oxacarbamazepina (N, P), etosuccimide (T), acido valproico (T), gabapentin (? ), lamotrigina (L, N, P), topiramato (L) Potenziamento dei sistemi inibitori GABA mediati Benzodiazepine, barbiturici, acido valproico, felbamato, gabapentin, topiramato Antagonismo recettori ansiolitici, ipnoticidei e antiepilettici di amminoacidi eccitatori felbamato, topiramato di canale bloccato da ciascun farmaco) Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 94
Il canale voltaggiodipendente per il sodio è formato da un singolo lungo peptide. Sensori di voltaggio ansiolitici, ipnotici e antiepilettici cancello di inattivazione La molecola ha quattro distinte sequenze uguali, ciascuna delle quali consiste di sei tratti intramembranosi ad alfa elica. Si suppone che le quattro sequenze si raggruppino insieme a formare un poro Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 95
Il poro è chiuso quando il potenziale transmembranario è al valore di riposo. Quando la membrana viene depolarizzata al livello soglia, si ritiene che la molecola ruoti in una configurazione che permette il passaggio degli ioni sodio attraverso il poro. ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 96
I canali per il sodio sono normalmente chiusi (1) e si aprono sempre per un breve tempo, non più di 1 -2 msec (2). Se la depolarizzazione permane, un segmento intracellulare della proteina-canale oscilla verso l'alto e chiude il poro, che allora si dice essere inattivato (3). Quando la membrana si ripolarizza, il poro si chiude ed il segmento intracellulare si sposta, tornando alla porzione iniziale. Il canale, chiuso, torna così ad essere attivo (4). ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 97
Fenitoina, carbamazepina e alcuni antiepilettici di nuova generazione prolungano il tempo durante il quale il canale rimane inattivo e quindi impediscono un “firing” ad alta frequenza ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 98
Valproato, etossuccimide e alcuni antiepilettici di nuova generazione riducono il flusso di calcio attraverso i canali del Calcio di tipo T e quindi riducono le correnti “pacemaker” talamiche coinvolte nella patogenesi delle crisi ansiolitici, ipnotici e antiepilettici epilettiche Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 99
FARMACI ANTIEPILETTICI Farmaci efficaci sulle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate fenitoina carbamazepina fenobarbitale Farmaci con ampio spettro di attività antiepilettica BENZODIAZEPINE acido valproico diazepam, clonazepam, lorazepam, clobazam Farmaci efficaci sulle assenze Etosuccimide, clonazepam, (acido valproico) ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 100
BARBITURICI Effetti sia sul recettore del GABAA • a basse dosi, potenziamento della trasmissione mediata dal GABA (prolungamento del tempo di apertura del canale GABA A) • ad alte dosi, attivazione diretta del canale GABAA sia, aspecificamente (? ) su altri recettori e/o canali che controllano l’eccitabilità neuromuscolare Ø Deprimono in modo reversibile l’attività di tutti i tessuti eccitabili Ø Il SNC è particolarmente sensibile e, anche a dosi anestetiche, gli effetti sui tessuti eccitabili periferici sono deboli Ø Nell’intossicazione acuta, invece, si verificano importanti alterazioni della funzionalità cardiovascolare e di altre funzioni periferiche ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 101
BARBITURICI Effetti sul sistema nervoso centrale Ø Depressione: da leggera sedazione ad anestesia generale Ø Effetto ansiolitico non separabile dall’effetto sedativo Ø Basso indice terapeutico Ø Non compromettono la percezione del dolore e la capacità di reagire agli stimoli (fino al momento della perdita di coscienza) Ø A basse dosi possono dare iperalgesia non indicati per indurre sedazione o sonno in presenza di dolore ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 102
BARBITURICI Effetti sul sonno Ø Diminuzione della latenza Ø Diminuzione del numero dei risvegli Ø Diminuzione della fase REM Aumento del tempo totale di sonno La tolleranza all’effetto ipnotico si sviluppa molto rapidamente: 50% dell’effetto dopo due settimane di terapia ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 103
BARBITURICI Effetti sul sistema cardiovascolare ü Dosaggi sedativo-ipnotici per os non producono effetti cardiovascolari significativi ü Dosaggi preanestetici: ipotensione, diminuzione della gittata, tachicardia (aritmie in seguito a somministrazione IV), diminuzione del flusso plasmatico renale e cerebrale ü Dosaggi anestetici possono avere effetti elettrofisiologici diretti sul cuore (blocco di canali per il Na+ e per il K+) che probabilmente contribuiscono alla depressione della contrattilità cardiaca che si manifesta nella intossicazione acuta ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 104
BARBITURICI Effetti su strutture nervose periferiche (recettore nicotinico) ü Riduzione degli effetti nicotinici degli agenti parasimpaticomimetici ed inibizione della trasmissione gangliare ipotensione ü Depressione della trasmissione neuromuscolare (potenziano l’effetto dei bloccanti neuromuscolari) Effetti sulla respirazione ü Il grado di depressione respiratoria dipende dalla dose ü In genere si può indurre anestesia lieve con dosaggi che non causano depressione respiratoria pericolosa ü In seguito a somministrazione IV come anestetici, possono indurre tosse e laringospasmo ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 105
BARBITURICI Caratteristiche farmacocinetiche Ø Composti liposolubili, ampiamente distribuiti Ø Come sedativo-ipnotici somministrati, in genere per os, con latenza 10 -60 min Ø Somministrati IV negli attacchi convulsivi e nell’induzione e/o mantenimento di anestesia Ø Molti (soprattutto quelli maggiormente solubili usati in anestesia) subiscono ridistribuzione con rapida caduta delle concentrazioni plasmatiche e cerebrali risveglio entro 5 -15 min per dosi anestetiche usuali (ATTENZIONE: emivita contesto-dipendente) Ø Ampiamente metabolizzate a livello epatico Ø In acuto inibiscono competitivamente la biotrasformazione di vari farmaci e substrati endogeni da parte del cyp 450 ansiolitici, ipnotici e antiepilettici ripetuta induzione enzimatica (cyp 450 e Ø Dopo somministrazione 106 glucuroniltransferasi) Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia
emivita contesto-dipendente ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 107
BARBITURICI Principali usi clinici Ø convulsioni, crisi tonico-cloniche generalizzate, fenobarbital Ø (insonnia) Ø anestesia tiopentale Ø iperbilirubinemia Ø ittero nucleare Aumentano la glucuronil transferasi e la proteina Y ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 108
BARBITURICI Tolleranza ü Tolleranza farmacocinetica: il picco viene raggiunto dopo circa 1 settimana ü Tolleranza farmacodinamica: in seguito a somministrazione cronica di dosi crescenti continua a svilupparsi per mesi ü La tolleranza non si sviluppa contemporaneamente per tutti gli effetti Effetti sedativo-ipnotici anticonvulsivanti letali ü All’aumentare della tolleranza l’indice terapeutico diminuisce ü La tolleranza è crociata con tutti i deprimenti centrali, compreso l’etanolo ü Spesso la tolleranza è associata a dipendenza fisica ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 109
Tolleranza e indice terapeutico Pentobarbital LD 50 = 1600 mg All’inizio del trattamento ED 50 = 100 mg Indice terapeutico = 16 LD 50 = 3300 mg Dopo induzione di tolleranza ED 50 = 3000 mg Indice terapeutico = 1. 1 ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 110
BARBITURICI Principali effetti avversi Ø Effetti postumi: conseguenti al protrarsi dell’effetto depressivo sul SNC (distorsione dell’umore, irritabilità, incapacità motoria, confusione, vertigini, nausea) Ø Eccitazione paradossa: effetto idiosincrasico comune in pazienti geriatrici Ø Depressione respiratoria: si può manifestare anche per dosaggi ipnotici in pazienti con insufficienza polmonare Ø Ipersensibilità: specialmente in soggetti con asma o orticaria dermatite eritematosa, edemi palpebrali e labiali Ø Dolore: possono causare irrequietezza ed eccitazione se somministrati in presenza di sintomatologia dolorosa ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 111
BARBITURICI Principali interazioni farmacologiche Interazioni di tipo farmacodinamico L’effetto sul SNC aumenta se somministrati contemporaneamente ad altri farmaci deprimenti centrali (etanolo, benzodiazepine, antistaminici, fenotiazine) Interazioni di tipo farmacocinetico Aumentano il metabolismo di numerosi farmaci somministrati contemporaneamente e di composti endogeni Ormoni steroidei disturbi endocrini Vitamina D e K riduzione della mineralizzazione ossea, riduzione dell’assorbimento di calcio, difetti della coagulazione ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 112
IDANTOINE: fenitoina o difenilidantoina 1938, ricerca di analoghi non sedativi del fenobarbitale Usi terapeutici • crisi parziali • crisi tonico-cloniche generalizzate • stato epilettico (i. v. ) • non è indicata per le assenze! Meccanismo d’azione Effetti collaterali • iperplasia gengivale (20%) • sedazione inferiore a quella indotta dal fenobarbitale • nistagmo, diplopia, atassia, vertigini • raramente: rash cutanei, ansiolitici, ipnotici eematiche antiepilettici discrasie • blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente • blocco selettivo della scarica neuronale ad alta frequenza; non interferisce con la scarica neuronale fisiologica Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 113
IMINOSTILBENI: carbamazepina 1960: nevralgia del trigemino Usi terapeutici farmaco di prima scelta per: • crisi parziali • crisi tonico-cloniche generalizzate • non è indicata per le assenze! Effetti collaterali • sonnolenza inferiore a quella indotta dalla fenitoina • vertigini, atassia, diplopia • rash cutanei ansiolitici, ipnotici eematiche antiepilettici (rare) • discrasie 1974: efficacia antiepilettica Struttura triciclica. Si trasforma in un epossido, metabolita attivo Meccanismo d’azione • blocco dei canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza-dipendente • blocco dei canali Ca++ Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 114
OXCARBAZEPINA E’ una molecola strutturalmente correlata alla carbamazepina, della quale condivide il meccanismo d’azione. Si trasforma in un metabolita attivo diverso. Lo spettro d’azione è sovrapponibile a quello della carbamazepina. Meno effetti collaterali, migliore farmacocinetica, scarse interazioni farmacologiche. ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 115
BENZODIAZEPINE Usi terapeutici nella prevenzione di • convulsioni miocloniche • assenze epilettiche (seconda scelta) • spasmi infantili • possibile lo sviluppo di tolleranza nel trattamento dello stato epilettico ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 116
ACIDO VALPROICO anni ‘ 60: veicolo durante la sperimentazione di molecole ad attività antiepilettica Usi terapeutici • crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate • assenze (seconda/terza scelta) Effetti collaterali • aumento di peso • dispepsia, nausea • epatopatia, in rari casi epatite fulminante controllare la funzionalità epatica ! Meccanismi d’azione • stimolo della sintesi e/o inibizione della degradazione di GABA • inibizione di canali al Ca+2 e riduzione del rilascio di glutammato ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 117
ETOSUCCIMIDE Usi terapeutici • farmaco di prima scelta nelle assenze Effetti collaterali • anoressia, nausea, vomito • sonnolenza o euforia • rare reazioni idiosincrasiche Meccanismo d’azione • blocca selettivamente i canali al Ca 2+ voltaggiodipendenti di tipo T • sopprime gli spikes dei neuroni talamici in un circuito talamo-corticale coinvolto nella genesi delle assenze epilettiche ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 118
VIGABATRIN FDA 1997 Derivato sintetico strutturalmente simile al GABA, inibitore irreversibile dell’enzima GABA-transaminasi, previene la degradazione del neurotrasmettitore aumentandone i livelli sinaptici. Indicato nelle crisi parziali refrattarie ad altri farmaci e negli spasmi infantili. Effetti collaterali di tipo psichiatrico e neurologico; in particolare, provoca restrizione del campo visivo, che ne limita l’uso. TIAGABINA FDA 1997 Inibitore irreversibile del trasportatore del GABA, blocca il reuptake del neurotrasmettitore a livello neuronale e gliale, aumentandone la disponibilità sinaptica. Indicato nelle crisi parziali refrattarie ad altri farmaci. Effetti collaterali di tipo neurologico (vertigini). ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 119
FELBAMATO FDA 1993 Antagonizza l’attività dei recettori NMDA interagendo in modo allosterico con il sito della glicina. Altri meccanismi d’azione: inibisce i canali al Na+ e al Ca 2+ tipo L, riducendo il rilascio di glutamato. Ha un ampio spettro di attività antiepilettica. Provoca perdita di peso; possibile tossicità epatica o ematologica. LAMOTRIGINA FDA 1995 Blocca i canali al Na+ e inibisce il rilascio di glutamato, anche tramite l’inibizione di canali al Ca 2+ tipo N e P. Lo spettro di efficacia antiepilettica sembra essere più ampio di quello di fenitoina e carbamazepina (attiva anche sulle assenze). Può causare vomito e rashes: importante aumentare gradualmente le dosi. ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 120
TOPIRAMATO. FDA 1997 Sono descritti diversi possibili meccanismi: blocco di canali al Na + e al Ca 2+, blocco dei recettori AMPA/kainato, facilitazione GABAergica. Ha quindi un ampio spettro di attività antiepilettica. Provoca perdita di peso e alterazioni cognitive insidiose; ben tollerato. LEVETIRACETAM. Il più recente: FDA 1999 Analogo strutturale del piracetam, farmaco nootropo. Il meccanismo d’azione è tuttora oscuro: non interagisce con i consueti target molecolari. Efficace nelle crisi parziali, anche secondariamente generalizzate. Farmaco ben tollerato: lievi effetti collaterali di tipo neurologico. ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 121
GABAPENTIN. FDA 1994. Molecola strutturalmente simile al GABA, che non interagisce con i recettori GABA ma si lega a siti specifici nel SNC (canali al Ca 2+ tipo L)(vedi seguito). Inibisce la trasmissione glutamatergica? indicazione: - CRISI PARZIALI - NEUROPATIA DIABETICA DOLOROSA - NEVRALGIA POST-ERPETICA dose 1800 a 2400 mg/die Ha effetti avversi significativi ma meno importanti degli altri antiepilettici e scarse interazioni farmacologiche. PREGABALIN. In valutazione. Azione sui canali del calcio (vedi seguito) Utilizzato nel controllo del dolore neuropatico ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 122
Il target principale di gabapentin e pregabalin: una subunità accessoria del canale del calcio voltaggio dipendente (Ca V 2 -d)
Gabapentin e pregabalin down-regolano Ca. V e forse ne modulano la funzione; potrebbero anche inibire NF-k. B
gabapentin Effetti avversi comuni (1 -10%)(I) astenia, depressione, effetti cognitivi Ø sonnolenza, stanchezza, affaticamento, ridotto stato di vigilanza, umore depresso Ø ridotta capacità di concentrazione, disturbi del pensiero, disturbi della parola, compromissione della memoria, amnesia, riflessi ridotti o assenti cefalea ansia Ø nervosismo, insonnia, disorientamento, confusione, ansia disturbi neurologici Ø nistagmo, disturbi visivi come ambliopia, diplopia, riduzione della vista, capogiri, tremore, parestesie, spasmi nervosi, riflessi amplificati, atassia in bambini sotto i 12 anni Ø comportamento aggressivo e ipercinesia.
gabapentin effetti avversi comuni (1 -10%)(II) incontinenza e impotenza Ø incontinenza, impotenza, infezioni del tratto urinario disturbi apparato osteo-articolare Ø artralgia, mialgia, dolore lombare, fratture ossee disturbi apparato gastro-intestinale Ø Ø aumento dell'appetito, aumento del peso anoressia, vomito, nausea, secchezza delle fauci, anomalie dentali, gengivite diarrea/costipazione, dispepsia, dolore addominale, malessere rinite, faringite, tosse disturbi apparato cardio-vascolare vasodilatazione, ipertensione, edema periferico o generalizzato, leucopenia effetti di tipo B prurito, porpora, rash.
pregabalin Ø effetti avversi simili al gabapentin, inclusi i sintomi cognitivi sono effetti avversi molto comuni (>10%) nei pazienti trattati per neuropatia diabetica periferica capogiri 2 -10% con placebo 27 -39% con pregabalin 300 -600 mg/die sonnolenza 3 -4% con placebo 20 -27% con pregabalin 300 -600 mg/die; edema periferico 1 -5% con placebo 7 -17% con pregabalin 300 -600 mg/die
Note generali di terapia antiepilettica accurata valutazione clinica ed EEGrafica rimozione di fattori causali e precipitanti protocolli terapeutici da adattare al singolo paziente • • iniziare con il farmaco di prima scelta aumentare gradualmente le dosi in caso di inefficacia, sostituire gradualmente il farmaco aggiungere eventualmente un secondo farmaco monitorare i livelli plasmatici dei farmaci non modificare bruscamente la terapia psicoterapia di supporto I nuovi farmaci antiepilettici sono, per ora, più costosi e meno studiati di quelli tradizionali: • riservarli alle forme resistenti ad altre terapie ansiolitici, ipnotici e antiepilettici Giuseppe Nocentini, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Perugia 128
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