DISTRIBUSI OBAT OBAT EKSTRAVASKUL AR INTRAVASKULA R SISTEM

DISTRIBUSI OBAT

OBAT EKSTRAVASKUL AR INTRAVASKULA R SISTEM PEREDARAN DARAH DISTRIBUSI RESEPTOR

MULAI KERJA-OBAT & LAMA-KERJA OBAT DISTRIBUSI OBAT KERJA OBAT TERGANTUNG PADA MUDAH/SULITNYA OBAT MENCAPAI SITUS OBAT BEKERJA (RESEPTOR-RESEPTOR)

Serum Concentration It takes time for a drug to distribute in the body Drug distribution is affected by elimination 1. 5 Drug is not eliminated 1. 0 Elimination Phase 0. 5 Distribution Phase Drug is eliminated 0 0 Time

VOLUME DISTRIBUSI � Salah satu faktor yg harus diperhitungkan dlm memperkirakan jumlah obat dalam tubuh yg dianalisis dari konsentrasi obat yg ditemukan dlm kompartemen cuplikan. � Vd dianggap sebagai volume dimana obat terlarut

Mengetahui Vd � Untuk dapat mengetahui nilai Vd harus diketahui terlebih dahulu konsentrasi obat di dlm darah � Jumlah obat dlm darah tidak dapat ditentukan secara langsung, tetapi dapat ditentukan dari beberapa cuplikan darah yg diambil pada jarak tertentu dan dari cuplikan dapat dianalisis konsentrasi obatnya

� Cairan tubuh yg mudah diperoleh ialah darah � Dlm pemberian obat secara i. v obat akan langsung masuk ke dlm peredaran darah. Vd dapat ditentukan segera setelah terjadi ekilibrium yaitu dgn cara membagi dosis obat yg diberikan dgn konsentrasi awal dalam darah yg dianalisis

� Dalam pemberian obat secara ekstrvaskular proses yg terjadi lebih lambat dibandingkan intravaskular � Obat harus diabsorpsi terlebih dahulu ke peredaran darah baru mengalami distribusi � Pada saat distribusi obat akan keluar dari peredaran darah masuk ke dalam cairan biologis lainnya � Obat dalam darah akhirnya berada dlm keadaan ekilibrium dgn cairan tubuh lainnya

VOLUME DISTRIBUSI < Vd > : FAKTOR PROPORSIONAL ANTARA JUMLAH OBAT DALAM TUBUH DENGAN KONSENTRASI OBAT DALAM PLASMA Vd = X Cp X = ∑ OBAT DITUBUH Cp = C OBAT DIPLASMA Vd =DOSIS OBAT YANG DIPERLUKAN UNTUK MEMPEROLEH KADAR OBAT DIDALAM DARAH YANG DIKEHENDAKI OBAT DENGAN Vd < → KADAR OBAT DALAM DARAH ↑ Vd > → KADAR OBAT DALAM DARAH ↓

� Pada umumnya Vd sebanding dgn berat badan � Pd orang dewasa ± 60% dari berat badan berupa cairan � Pada obesitas volume distribusi lebih rendah dari yg diperkirakan dari berat badan, sedangkan pada penderita edema, vd lebih besar dari yg diperikrakan dari berat badan

DISTRIBUSI OBAT : OBAT DALAM DARAH ↓ ORGAN KEADAAN MANTAP : KECEP. DISTRIBUSI OBAT MASUK = KELUAR JAR. KESEIMBANGAN DISTRIBUSI : KADAR OBAT DIJAR KONSTAN KADAR OBAT DIDARAH DISTRIBUSI DALAM CAIRAN TUBUH TOTAL : 50 -70% BB O < O EKSTRA SELULAR 22 % INTRA SELULAR 30 – 40 % TRANSELULAR 2. 5 % CSS PLASMA 4. 5 % INTERSTISIAL 16 % LIMFE 1 -2 % INTRAOKULER PERITONEAL PLEURA

KECEPATAN DISTRIBUSI OBAT FAKTOR YANG MEMPENGARUHI 1. ALIRAN DARAH KEJARINGAN 2. SIFAT FISIKA KIMIA Kp = KONS. OBAT DIJAR KONS. OBAT DIDARAH 3. SIFAT MEMBRAN 4. JUMLAH OBAT YANG TERIKAT URUTAN BANYAKNYA ALIRAN DARAH • PARU • GINJAL • HATI • JANTUNG • OTAK • LEMAK • OTOT (ISTIRAHAT) • TULANG

CONCLUSION. . . � 1. 2. 3. 4. Vd adalah volume yg secara hipotesis didapatkan apabila seluruh obat berada dlm peredaran darah berdsarkan konsentrasi aktual yg didapat dlm darah Bila Vd bg orang dewasa didapat sekitar 5 liter, obat yg ada diperedaran darah hanya kira 2 4, 3% dr BB Bila Vd bg orang dewasa didapat 10 -20 liter, diasumsikan obat terdistribusi sampai ke dlm cariran ekstra seluler (15 -27% dr BB) Bila Vd bg orang dewasa didapat 25 -30 L, diasumsikan obat terdistribusi sampai ke dlm cairan intra seluler (3542% dr BB) Bila Vd orang dewasa didapat 40 L, diasumsikan obat terdistribusi sampai ke sumua cairan tubuh (± 60% dr BB)

IKATAN OBAT PROTEIN

� Ikatan yang terjadi antara interaksi obat dengan protein plasma, jaringan atau makromelekul lain seperti melanin dan DNA yang akan membentuk kompleks obat makromelekul

Ik. Obat-protein irreversibel Hasil aktivasi kimia obat yg kemudian berikatan kuat dgn protein atau makromelekul dgn ik. Kimia kovalen � Ik. Ini sering terdapat pada kejadian toksisitas obat dlm jangka waktu panjang seperti pad kasus karsinogenik-kimia atau dlm jangka waktu pendek seperti contoh kasus hepatotoksik asetaminofen � Obat mengikatan protein dgn ik. Kimia yg lemah seperti ik. Hidrogen atau van der waals. � Asam-asam amino yg menyusun rantai protein mempunyai gugus hidroksil, karboksil atau gugus lain yg tersedia utuk berinteraksi dgn obat secara reversibel Ik. Obat reversibel �

Komponen utama protein plasma yang bertanggung jawab terhadap ik. Protein-obat adalah albumin � Albumin adalah protein dgn berat molekul 69. 000 dan disintesis oleh hati � Dlm tubuh albumin didistribusikan secara vaskular dlm plasma dn secara ektravaskular dlm kulit, otot dn beberapa jaringan yg lain � Obat-obat asam lemah seperti salisiat, fenilbutazon dan penisilin terikat kuat dgn albumin �

Ik. Obat-protein dn Distribusi � Obat yg terikat protein merupakan suatu kompleks besar yg tidak dapat melewati membran sel dgn mudah, sehingga mmepunyai distribusi yg terbatas � Obat yg terikat protein adalah tidak aktif secara farmakologik dan tidak tersedia utk kegunaan terapeutik

Ik. obat-protein yg reversibel lebih baik Penurunan ik. Protein yg mengakibatkan kenaikn konsentrasi obat bebas ajan memungkinkan lebih banyak obat melewati membran sel dan didistribusikan ke semua jarinagan � Oleh karena itu lebih banyak obat dapat tersedia utk berinteraksi dgn reseptor utk menghasilkan efek farmakologik yg lebih kuat � Lebih lanjut, lebih banyak pula obat yg dapat berada dlm jaringan-jaringan yg terlibat dlm eliminasi obat termasuk hati dn ginjal � �

DISTRIBUSI OBAT KESELURUH JARINGAN TUBUH TERGANTUNG PADA : BESAR MOLEKUL LIPOPILICITY UNBOUND DRUG DOSIS KONSENTRASI VOL. DISTRIBUSI Vd = DOSIS / CONCENTRASI OBAT BANYAK DISERAP OLEH SPONGE OBAT BANYAK DISISTRIBUSI KE JARINGAN: Vd LEBIH BESAR DARI VOLUME YANG NYATA OBAT BANYAK ATAU TERIKAT OLEH PROTEIN DALAM DARAH SEHINGA Vd LEBIH KECIL DARI VOLUME YANG NYATA

Faktor yg mempengaruhi ik. obat-protein Obat • Sifat fisikokimia obat • Konsentrasi total obat dlm tubuh Protein • Jumlah protein yg tersedia utk ik. Obat-protein • Kualitas atau sifat fisikokimia protein yg disentesis Interaksi obat • Kompetisi obat dgn zat lain pd tempat ik. protein • Perubahan protein oleh substansi yg memodifikasi afinitas obat terhadap protein contoh asprin mengasetilasi residu lisin dr albumin

� Afinitas antara obat dan protein meliputi besarnya tetapan asosiasi � Kondisi patofisiologik dari penderita sebagai contoh ik. Obat-protein dpt menurun pada penderita uremia dan penderita dgn penyakit hepatik

GENTAMICIN : WATER SOLUBLE, MOLEKUL BESAR, UN ION Vd 0. 25 L/KG SAMA DENGAN VOL CAIRAN EKTRACEL AMINOPHILIN : WATER SOLUBLE, MOLEKUL KECIL, UN ION Vd 0. 5 L/KG MENDEKATI TOTAL CAIRAN TUBUH DIGOKSIN : MOLEKUL BESAR NAMUN TERIKAT DENGAN ENZIM YANG SECARA LUAS ADA DALAM JARINGAN YAITU Na K ATP ase Vd 7 L/KG SANGAT BESAR CLOROQUIN : KONSENTRASI DI HEPAR SANGAT TINGGI Vd BESAR WARFARIN : TERIKAT DENGAN ALBUMIN (99 %) SEHINGGA Vd KECIL