Distrbios Mineral e sseo da Doena Renal Crnica

Distúrbios Mineral e Ósseo da Doença Renal Crônica (DMODRC) Andréia Gama – CDR RJ

OBJETIVOS n n n Revisar a nova definição e terminologia das alterações mineral e óssea na Doença Renal Crônica (DRC) Reconhecer a importância do diagnóstico e tratamento precoces das alterações do metabolismo mineral e ósseo nos estágios iniciais da DRC Revisar as diretrizes do K/DOQI/diretrizes brasileiras para tratar as alterações do metabolismo ósseo DESAFIOS n n n Nefropediatra deve acompanhar crianças desde estágios iniciais da DRC Algoritmos complexos de tratamento Aderência ao tratamento – “assintomático”

n Osteodistrofia Renal x DMO-DRC TERMINOLOGIA Para avaliar e tratar corretamente pacientes com DRC considerar todos os componentes da doença: alterações clínicas, bioquímicas e ósseas – calcificações extra-ósseas n Osteodistrofia Renal • Termo anteriormente utilizado para descrever doença óssea na DRC • Morfologia óssea → alterações na remodelação e arquitetura ósseas de pacientes com DRC diagnosticadas através de biópsia óssea n Distúrbios mineral e ósseo da DRC (DMO – DRC) - Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO - set/2006) distúrbio sistêmico X esqueleto

DEFINIÇÃO DMO-DRC n n Alterações sistêmicas do metabolismo mineral e ósseo em pacientes com DRC Manifesta-se por uma ou mais complicações • Alterações na homeostase do Ca, P, PTH ou metabolismo da Vit D n Desempenham papel importante na fisiopatologia da DMO-DRC • Alterações na remodelação, mineralização, volume, crescimento e resistência ósseos • Calcificações vasculares e de outros tecidos

DMO - DRC IMPORT NCIA n Pode se desenvolver nos estágios iniciais da perda da função renal RFG ↓ 50% valor normal → + metade pacientes apresentam histologia óssea alterada n n n Assintomáticos até grave e incapacitante dor óssea, fraturas recorrentes e falência de crescimento Uma das principais causas de baixa estatura na criança com DRC (tratamento conservador e dialítico) Manifestações sistêmicas com alta morbimortalidade

DMO - DRC n Metabolismo ósseo envolve homeostase: • • Cálcio (Ca) Fósforo (P) Vitamina D Paratormônio (PTH) Intimamente relacionado à função renal n Rins → papel central no equilíbrio mineral e ósseo • Regulam metabolismo Ca, P n n Reabsorção de Ca Excreção de P • Produção de Vitamina D (1, 25 -di-hidroxivitamina D 3 ou calcitriol) estimulada pelo PTH, Hipo. Ca e ↓ ingesta P na dieta 25 -hidroxivitamina D 3 (metabólito hepático) → 1 -alfa-hidroxilase → 1, 25 -diidroxivitamina D 3 (metabólito mais ativo da Vit. D) • Participam do catabolismo do PTH

DMO - DRC n Vitamina D • Estimula a absorção intestinal de cálcio • Fator inibitório da síntese e secreção de PTH (inibe RNAm do pré-pró-PTH) n Cálcio • Fator inibitório da síntese e secreção de PTH Vit. D e Ca agem na glândula paratireóide através de seus receptores específicos

DMO - DRC n Fósforo • Estimula a produção de PTH diretamente n Mecanismo pós-transcripcional • Estimula a produção de PTH indiretamente n n n Inibindo a produção renal de Vit. D Interação fisicoquímica com Ca PTH • Principal função: manter a calcemia n n n Reabsorção óssea Ativação da 1 -alfa-hidroxilase Reabsorção renal de cálcio

Fisiopatologia da DMO-DRC ↓ função renal ‹ excreção renal de P Redução da massa renal Inibição da atividade da 1 -alfahidroxilase retenção de P Déficit de vit D (↓prod 1, 25) Hipo. Ca Hiper. P interação fisicoquimica ↓expressão receptor Vit D nas paratireoides ‹ absorção intestinal de Ca ↑PTH função paratireoide alterada/hiperplasia HIPERPARATIROIDISMO SECUNDÁRIO Hiper. P

Fisiopatologia da DMO-DRC Hipo. Ca e Hiper. P crônicas Estímulo para hiperplasia das paratireoides Caracterizam-se por reduzida expressão de receptores de Ca e Vit D Ficam menos responsivas à ↑ Ca e Vit D PIORA HPERPARATIROIDISMO SECUNDÁRIO osteodistrofia fraturas calcificação doença cardiovascular morbimortalidade

CLASSIFICAÇÃO DMO-DRC n n Osso → tecido altamente dinâmico – sofre constante formação e reabsorção ósseas remodelação Taxa de formação óssea: • Doença óssea de alta remodelação (níveis elevados de PTH) n n Hiperparatireoidismo Secundário – Osteíte fibrosa Doença mista (intermediária) • Doença óssea de baixa remodelação (níveis normais ou baixos de PTH) n n Osteomalácia Doença óssea adinâmica

CLASSIFICAÇÃO DMO-DRC n Osteite Fibrosa • mais comum, ↑ remodelação óssea, ↑ formação e reabsorção óssea além de fibrose medular n Doença Adinâmica • mais comum em pacientes sem HPT Secundário (paratiroidectomia química ou não) “super-tratados” com Ca ou Vit. D, mais com DP, defeito na formação óssea associada a ↓ remodelação óssea n Doença Mista • combinação de alta taxa de remodelação e defeito na mineralização óssea n Osteomalácia • acúmulo de matriz óssea desmineralizada, ↓ prevalência com o desuso dos quelantes de P contendo alumínio Padrão específico da lesão pode variar: • Durante evolução da doença renal crônica • Como consequência das terapêuticas utilizadas

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Avaliação do metabolismo mineral • Crianças e adolescentes estágios 2 a 5 da DRC Ca, P, FA, PTHi, p. H e bicarbonato (HCO 3) ou reserva alcalina (CO 2 T) ØPacientes com tubulopatias no estágio 1 da DRC avaliação do metabolismo mineral 1 x/ano ØAs medidas devem ser mais frequëntes em pacientes em tratamento dos distúrbios minerais, tx renal ou recebendo rh. GH K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Avaliação do metabolismo mineral Relação entre PTHi sérico e RFG Atenção para RFG <60 ml/min/1, 73 m 2 K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Níveis séricos de Ca e P • Pacientes com DRC estágios 1 a 4 (evidência) n Ca e P séricos devem ser mantidos dentro dos limites normais para idade K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Níveis séricos de Ca e P • Pacientes com DRC estágio 5 incluindo tratados com DP e HD (evidência) n Níveis de Ca total entre 8, 8 a 9, 7 mg/dl n Níveis de P 3, 3 -5, 5 mg/dl (adolescentes) e 46 mg/dl (1 a 12 anos) • Hiper. P comum em TFG<60 ml/min/1, 73 m 2 e pacientes em diálise crônica (evidência) • Hipo. P como em tubulopatias perdedoras de P (cistinose, sínd de Fanconi) Modificação dieta/suplementação oral de fosfato (evidência) K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO - DRC Níveis séricos de Ca e P - Ca x P • Pacientes com DRC estágio 3 -5 n Dose total de Ca elementar (quelante P+Ca dietético) = até 2 x RDI Ca p/ idade (2, 5 g/dia) Ca X P até 55 mg/dl adolesc > 12 anos n Ca. X P e até 65 mg/dl crianças menores n K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Controle dietético do fósforo na DRC (evidência) PTH↑ p/ estágio DRC P normal p/ idade ↓ ingesta P de acordo RDI p/ idade Após restrição P da dieta P↑ p/ idade ↓ ingesta P 80% RDI p/ idade P sérico 3/3 m estágio 3 -4 DRC P sérico 1 x/mês estágio 5 DRC ØEvitar P ↓ valor p/ idade K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Uso de quelantes de P na DRC n Pacientes com estágio 2 -4 DRC • Quelantes P são indicados quando P ↑ apesar da restrição dietética • Quelantes de P c/ Ca terapia inicial – preferível sol Ca. CO 3 10% em lactentes n Pacientes com estágio 5 DRC • • • Quelantes P são indicados quando P ↑ apesar da restrição dietética Quelantes P c/ Ca terapia inicial em lactentes e cças jovens Quelantes P não c/ Ca, s/ metal terapia inicial em cças > e adolescentes • Se paciente em diálise persiste com P↑ após quelante P alterar dose diálise (ex. DP: ↑volume, TP, e/ou n° trocas; HD: ↑n° sessões e/ou tempo diálise até diálise diária diurna ou noturna) Dose inicial quelante P c/ Ca 50 mg/kg/dia Dose cloridrato sevelamer 100 -200 mg/kg/dia K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Uso de quelantes de P na DRC n n Dose de quelante P c/ Ca deve ser ↓ pacientes em tratamento dialítico (2 dosagens consecutivas): (evidência) • Ca sérico corrigido >10, 2 mg/dl • PTH <150 pg/ml Adolescentes com P sérico >7 mg/dl e Ca X P >70 mg/dl quelantes P c/ alumínio até 4 -6 semanas – 1 curso só outro quelante P (evidência) • Evitar produtos c/ citrato absorção e toxicidade alumínio (evidência) n Criança contraindicado uso de quelante à base alumínio K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Uso de quelantes de P na DRC K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Uso de quelantes de P na DRC K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO - DRC Pacientes com DRC estágio 5 Nível sérico de Ca Ca total >10, 2 mg/dl Suspender quelante de P c/ Ca Ca total <8, 8 mg/dl Suspender vit D até Ca total normal (8, 89, 5 mg/dl) e/ou Tratamento Hipocalcemia Considerar quelante s/ Ca, s/ metalcloridrato sevelamer e/ou Se Ca >10, 2 mg/dl Administração oral sais de Ca: carbonato e acetato VO, gluconato e cloreto Na EV(evidência) Calcitrol (evidência) ↓ Ca da solução de diálise (3 -4 sem) K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO - DRC P normal para a idade Ingestão de P de acordo RDI (Evidência) PTHi↑ para estágio da DRC P ↑para a idade ↓ ingesta P 80% RDI estágio 2 -4 DRC P 3/3 m estágio 5 DRC P 1 x/m Evitar Hipo. P hiper. P mantida Quelantes P c/ Ca terapia inicial(50 mg/kg/d ou acordo com idade) Lactentes: preferível solução Ca. CO 3 10% DRC estágio 2 a 4 Adolescentes com P>7 mg/dl e Cax. P>70 mg/dl Quelante à base alumínio por curto tempo (4 sem) Crianças é CONTRAINDICADO Quelantes P (evidência) DRC estágio 5 Quelante P c/ Ca e quelante P s/ metal Lactentes e cças < quelantes c/ Ca K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Estágios 2 a 4 DRC PTHi ↑ com Ca e P adequados Estágios 2 a 4 6/6 m monitorar 25(OH)D Estágio 5 3/3 m 25(OH)D <30 ng/ml iniciar suplem vit D 2 (ergocalciferol ou colecalciferol) monitorar Vit D/Ca/P após 1 m e 3/3 m se Ca total >10, 2 mg/dl se P ↑ limites p/ idade restrição P na dieta ou iniciar susp vit. D 2 e outras formas vit. D se persiste P ↑ e 25(OH)D <30 ng/ml se persiste P ↑ e 25(OH)D normal suspender vit. D iniciar quelante P/ ↑dose Após reposição com 25(OH)D, manter suplementação e dosar nível sérico 1 x/ano

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Estágios 2 a 4 DRC PTHi ↑ com Ca e P adequados 25(OH)D >30 ng/ml monitorar 25(OH)D PTHi ↑ p/ estágio DRC Ca e P sérico 1 x/mês reposição calcitriol (dose inicial níveis PTHi) Ca >10, 2 mg/dl e P ↑ p/ idade PTHi 3/3 m Suspender calcitriol até Ca <9, 8 mg/dl (voltar com dose anterior) e se P↑ iniciar ou ↑dose quelante de P ou ↑dose de diálise se PTHi ↓ normal PTHi não ↓ 30% em 3 m e Ca/P normais Ca total <10 mg/dl P< limite sup para idade Suspender temporaria/ calcitriol Reiniciar calcitriol com 50% dose anterior ↑ 50% dose calcitriol

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Estágios 5 DRC PTHi ≥ 300 pg/ml Iniciar esterol vit D ativa (calcitriol) para ↓PTHi 200 -300 pg/ml Se PTHi não ↓ + 30% após 3 m tratamento e Ca / P normais ↑ 50% dose inicial calcitriol Ca e P séricos 1 x/mês por 3 meses e após 3/3 meses PTHi 3/3 meses Administração intermitente de calcitriol VO ou EV é + efetiva para ↓ PTH que doses diárias Considerar paratireoidectomia

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Concentração de Ca no dialisato n n Pacientes que recebem quelante P c/ Ca concentração Ca dialisato 2, 5 m. Eq/l Pacientes que não recebem quelante P c/ Ca concentração Ca dialisato 2, 5 -3, 0 m. Eq/l de acordo: • Cálcio sérico • Necessidade de terapia com vit D ativa K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Acidose Metabólica n Estágios 1 -5 DRC • Níveis séricos de HCO 3 ou CO 2 total devem ser monitorados com intervalos variados dependendo do estágio DRC n n Estágios 1 e 2: cada 12 meses Estágio 3: cada 6 meses Estágios 4 e 5: cada 3 meses Estágio 5 com diálise: 1 x/mês • CO 2 T cças <2 anos: ≥ 20 m. Eq/l – CO 2 T cças >2 anos: ≥ 22 m. Eq/l • Pode ser corrigida: n n n Otimizando tratamento dialítico (DP ou HD) Usando dialisato com bicarbonato Administrando HCO 3 VO – 2 a 3 m. Eq/kg/dia e ↑ se necessário K-DOQI

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Avaliação do crescimento e recomendações para uso rh. GH n n n Monitorização taxa de crescimento com medida da altura (cm) e determinado escore Z para altura (3/3 m nos estágios 2 e 3 e 1 x/m nos estágios 4 e 5 DRC Antes início tratamento com rh. GH: corrigir aporte protéicoenergético, acidose metabólica, hiper. P e o HPS e crianças devem ter Rx quadril e idade óssea Considerar tratamento: • • Cças >2 anos com E/I ↓ 2, 0 DP Velocidade crescimento para idade cronológica ↓ 2, 0 DP Potencial crescimento documentado pela presença epífises abertas Ausência de contraindicações para uso rh. GH n PTH >2 x limite superior para estágios 2 -4 DRC ou 1, 5 x para estágio 5 (diálise) n P é > 1, 5 x limite superior para idade

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Tratamento da Doença Óssea na DRC n Doença óssea de alta remodelação: hiperparatiroidismo • PTH >70 pg/ml (estágio 2 -3 DRC) ou >110 pg/ml (estágio 4 DRC) n n n Aporte dietético de Ca e P deve ser modificada Insuficiência ou deficiência de vit D deve ser corrigida Se PTH mantém-se ↑ após 3 meses de intervenção dietética • Pacientes devem ser tratados com calcitriol ou 1 -alfa-vitamina D 2 para prevenir ou amenizar doença óssea de alta remodelação • PTH >300 pg/ml (estágio 5 DRC) n Além da alteração da oferta dietética P, calcitriol ou 1 -alfa-vit D 2 deve ser usado para reverter fraturas ósseas do HPT

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Tratamento da Doença Óssea na DRC n Osteomalácia - prevenção • Devido toxicidade alumínio nos pacientes em diálise n n Manter concentração alumínio no dialisado até 10µg/L Evitar uso oral de compostos de alumínio • Devido deficiência de vit D n Diretrizes para deficiência de vit D • Devido hipo. P n n Sais de fosfato neutro Deve ser considerado também terapia com vit D ativa

DIRETRIZES PARA DMO – DRC Tratamento da Doença Óssea na DRC n Doença óssea Adinâmica – estágio 5 DRC (não relacionada ao alumínio) • Determinada pela biópsia óssea ou sugerida por PTH <150 pg/ml –Tratamento deve visar ↑PTH para restabelecer a remodelação óssea • • Suspender análogos vit D ativada e/ou ↓ ou suspender quelantes P c/ Ca e/ou ↓ concentração Ca no dialisado e/ou Iniciar quelante P s/ Ca - s/ metal

DIRETRIZES PARA DMO – DRC n Indicações de paratiroidectomia • HPT severo: PTH >1000 pg/ml mantido e deformidades ósseas incapacitantes associadas a hiper. Ca e/ou hiper. P refratárias ao tratamento n Doença Óssea no Tx renal • Níveis séricos de Ca, P, CO 2 total e PTH devem ser monitorizados

DIRETRIZES PARA DMO – DRC n Indicação de biópsia óssea • O diagnóstico da doença óssea deve ser feito pela biópsia óssea obtida na crista ilíaca seguida de análise histomorfométrica • Pode estar indicada n Estágio 5 DRC • Fraturas sem ou com mínimo trauma • Suspeita de doença óssea pelo alumínio (clínica e exposição ao alumínio) • Persistente hipercalcemia com PTH 400 -600 pg/ml n Estágios 1 a 4 quando suspeitar de osteomalácia

Obrigado