DISPLASIA EPIFISARIA MLTIPLE Mnica Ferrndez Gonzlez R 2

DISPLASIA EPIFISARIA MÚLTIPLE Mónica Ferrández González R 2 Pediatría

DEFINICIÓN: La DEM se engloba dentro del grupo de las Displasias Óseas. Es un trastorno del desarrollo de los centros de osificación epifisarios, los cuales aparecen con forma irregular en las radiografías, dando lugar a dolores articulares, talla baja y deformación en las extremidades. EPIDEMIOLOGÍA • Es un trastorno hereditario que en la mayoría de pacientes se hereda con un patrón AD, con penetrancia variable entre familias. En aproximadamente un 10 -20% de los casos, las mutaciones genéticas no son identificadas. • La prevalencia media se estima alrededor de 5/100. 000, siendo más frecuente en varones. • A pesar de estar ya presente en el nacimiento, las manifestaciones no suelen aparecer hasta pasados los dos años de vida, siendo más frecuente el diagnóstico entre los 5 y los 10 años, aunque en ocasiones queda oculta hasta la edad adulta.

CLASIFICACIÓN Se clasifican en 6 tipos según el gen afectado: DEM 1. Mutación en el gen COMP (19 p 13. 1) DEM 2. Mutación en el gen COL 9 A 2 (1 p 33 -p 32. 2) DEM 3. Mutación en el gen COL 9 A 3 (20 q 13. 3) DEM 4. AR. Mutación en el gen SLC 26 A 2 (5 q 32 -q 33. 1) Es la forma mejor caracterizada clínicamente, la más prevalente (35%). Se asocia a problemas en la marcha, dolores articulares y talla baja corta moderada. caracteriza por pie zambo y rótula en “doble capa”. DEM 5. Mutación en el gen MATN 3 (2 p 24 -p 23) DEM 6. Mutación en el gen COL 9 A 1 (6 q 13) Se

DIAGNÓSTICO • CLÍNICA: • DOLOR RECURRENTE EN LAS ARTICULACIONES DE CARGA de aparición en edad infantil, que evoluciona hacia ARTROSIS TEMPRANA con reducción de la movilidad. El fémur proximal es la zona afectada con más frecuencia. • TALLA BAJA MODERADA (por acortamiento de extremidad inferior), con inteligencia normal. • DEFORMIDADES EN MANOS Y PIES por acotamiento de las falanges. Tienen manos funcionalmente normales, con dedos cortos y gruesos. • NO SE AFECTAN CRÁNEO Y HUESOS FACIALES. • La columna no suele verse afectada, si se afecta es tardíamente y la afección de la misma suele ser leve.

DIAGNÓSTICO 2 Las alteraciones radiológicas son la clave del diagnóstico. Comprobar siempre que la afectación es múltiple. • RADIOGRAFÍA: • Los centros de osificación epifisarios suelen aparecer tarde (retraso de la edad ósea), y aparecen con forma irregular, incluso fragmentados o aplanados. • La afectación suele ser simétrica, aunque no necesariamente uniforme. • REALIZAR SIEMPRE SERIE ÓSEA PARA COMPROBAR AFECTACIÓN EN OTRAS LOCALIZACIONES.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Enfermedad de Legg-Calve-Perthes (primera patología con la debe realizarse diagnóstico diferencial en toda displasia epifisaria múltiple). Otras Displasias Óseas: displasia espondiloepifisaria, pseudoacondroplasia… Trastornos Metabólicos Primarios: a) Calcio / Fósforo: Hipofosfatasia b) Carbohidratos complejos: Mucopolisacaridosis Hipotiroidismo

TRATAMIENTO No existe tratamiento curativo para la DEM, el tratamiento es sintomático. Evitar cargas sobre las epífisis óseas: Evitar deportes de contacto Evitar ejercicios físicos intensos… El tratamiento habitual incluye la fisioterapia y el manejo ortopédico. Frecuentemente es necesaria la implantación de prótesis de caderas. Su esperanza de vida es similar a la de una persona sana, aunque con peor calidad de vida. En familias con DEM, recomendar consejo genético.

CASO CLÍNICO

Todo comienza… 24/02/2006. 1ª VISITA COT: Anamnesis: Varón de 4 años, sin antecedentes personales ni familiares de interés, que acude por cojera de dos años de evolución, asociado a gonalgia izquierda de características mecánicas. Exploración normal, sin limitación de la movilidad. Rx Caderas normal. Rx Rodillas: “poco claro, cierta rarefacción epifisaria en cóndilo interno de rodilla derecha” Plan: - Nueva cita en un mes. 24/03/2006. 2ª VISITA COT: Anamnesis: Dolor migratorio, que el niño no sabe precisar. Cojera en MID que la madre refiere que aumenta a lo largo del día. Dificulta la incorporación. Plan: - Solicitada Gammagrafía ósea. - Se solicita IC a Neuropediatría.

12/05/2006. 3ª VISITA COT: (20/04/2006): GAMMAGRAFÍA ÓSEA: “Se observan fases vascular y precoz normales. En fase tardía, no se observa asimetría de captación a nivel de núcleos de crecimiento de caderas y rodillas, espacio articular conservado. Sin evidencia de áreas hipoactivas que sugieran actualmente la existencia de procesos de osteonecrosis” Plan: - Pendiente IC Neuropediatría. No volverá a ser visto por COT hasta Enero-2008. 05/12/2006. 1ª VISITA NEUROPEDIATRÍA

05/12/2006. 1ª VISITA NEUROPEDIATRÍA: Anamnesis: Niño de 4 años remitido desde COT por debilidad en MMII, sobre todo derecha, de unos 2 años de evolución. Refiere cansancio progresivo a lo largo del día y tras hacer ejercicio. Nunca ha asociado síntomas inflamatorios y deja de quejarse cuando se sienta. AF: Abuela materna, Fibromialgia y Artritis recién diagnósticada. AP: Pies planos-valgos en tratamiento ortopédico. Exploración Física normal. Plan: - Se solicita control analítico: BQ (con transaminasas, CPK, aldolasa, Ca, P, colesterol, tg, TSH), C 3, C 4 y ANA. 18/12/2006. 2ª VISITA NEUROPEDIATRÍA: ALTA Analítica sin alteraciones. Plan: - No se detecta otra alteración a excepción de pies planos-valgos. - Alta y control por su pediatra. 29/01/2007. Se llama varias veces para solicitar EMG y VC, no contestan.

Tras año y medio… 11/04/2008. NUEVA PROPUESTA, 1ª VISITA? ? NEUROPEDIATRÍA: Anamnesis: Niño de 6 años remitido por dolor persistente en muslo y rodilla derecha, continuo, que empeora a lo largo del día, pero también presenta cojera matutina. Sentado no le duele. No asocia fiebre ni otra sintomatología. Visto en COT en Enero con Rx de MMII sin detectar patología. Exploración Física: Marcha con MMII drch en RE y ligero aumento de la base. Limitación a la flexión y RE con dolor referido a cuádriceps y rodilla derecha. Dolor a la presión sobre cadera derecha. Juicio Diagnóstico: Artritis de cadera derecha vs Perthes vs Otro problema local. Plan: - Solicitada analítica general (con VSG, coagulación, PCR y ANCA). - Solicitada RMN de caderas preferente. 24/04/2008. SEGUIMIENTO NEUROPEDIATRÍA: Analítica sin alteraciones. Exploración Física: Dolor referido a rodilla a la flexión, rotación interna y a la abducción de la cadera. Marcha con la pierna rígida. Plan: - Pendiente RMN.

SEGUIMIENTO TRAUMATOLOGÍA Última visita en Enero 2007 16/05/2008. (04/05/2008) RMN DE CADERAS: “Osteonecrosis de la epífisis femoral derecha y afectación de la totalidad del núcleo epifisario en el contexto de Enfermedad de Legg. Calvé-Perthes” Rx Caderas: Perthes derecho con Herring B. Plan: - Se explica la evolución normal. - Se cita pa ra seguimiento radiográfico en Septiembre. - Vida normal salvo deportes de contacto. 05/09/2008. Rx Caderas: Perthes izquierdo en fase III-IV. “Explicación: 16/05/2008 Perthes izquierdo hace 2 años ya en fase de remodelación, Perthes derecho en fase I, radiológicamente normal. ” Juicio Diagnóstico: Enfermedad de Perthes bilateral asincrónica. Plan: - Ver en 3 meses con Radiografía. - No hacer ejercicio. - AINEs si dolor. 15/09/2008

17/02/2009. Anamnesis: Los padres refieren que clínicamente está muy mal. Mucho dolor que no mejora a pesar de tratamiento con AINEs. Rx Caderas: Buena cobertura de núcleos femorales. Condensación de núcleo derecho. Pilar lateral tipo B. 31/03/2009. Anamnesis: Edad: 7 años y 10 meses. Clínicamente persiste dolor. Se desplaza en silla de ruedas. Exploración Física: Flexo-extensión normal. Abducción completa. 17/02/2009 Defensa sin limitación a la RI. Rx Caderas: Buena cobertura de núcleos. No evidencia de condensación de núcleo derecho. Pilar lateral tipo A de Herring. Plan: - Ver en 6 meses control Radiográfico. 31/03/2009

06/10/2009. Anamnesis: Persiste cierta cojera. Rx Caderas: En fase de fragmentación. Herring A-B. Plan: - Nueva valoración en 6 meses. 11/05/2010. Exploración Física: Limitación a la abducción y RI. Rx Caderas: Colapso de todo el núcleo fisario. Plan: - Se solicita RMN urgente. - No Ejercicio Físico. (22/05/2010) RMN DE CADERA 11/05/2010 DERECHA: “Enfermedad de Perthes bilateral con edema en la cabeza y cuello femoral derecho, derrame articular y signos de necrosis de la totalidad del núcleo epifisario. ”

Posteriormente se realiza un estrecho seguimiento dada la tórpida evolución, con citas cada 2 meses… 26/10/2010. Anamnesis: Edad: 9 años y 5 meses. Debido a la tórpida evolución y empeoramiento radiográfico en los meses se replantea el diagnóstico. SERIE ÓSEA GENERALIZADA: Se realiza estudio radiográfico, objetivándose afectación de caderas bilateral y fémur distal derecho. No hallazgos en otras localizaciones. Juicio Diagnóstico: DISPLASIA EPIFISARIA MÚLTIPLE. Plan: - Se solicita estudio genético. - Por petición de los padres se remite al servicio de Ortopedia Infanil al HGUA.

ESTUDIO GENÉTICO-MOLECULAR de Displasia Epifisaria Multiple tipo 4 “F. J. O. M. no presenta ninguna de las mutaciones del gen SLC 26 A 2 descritas en la tabla de resultados. ” “Mediante éste estudio se ha descartado la presencia de mutaciones que, con mayor probabilidad, se encuentran asociadas a la DEM Recesiva tipo 4 como responsable del cuadro clínico descrito en F. J. O. M. con una probabilidad alrededor del 90%. ” Dada la negatividad del estudio genético, con la alta sospecha clínica, se decide ampliar estudio genético a otros tipos de DEM. . .

ESTUDIO GENÉTICO-MOLECULAR de Displasia Epifisaria Multiple tipo 1 “F. J. O. M. es portador del cambio c. 932 C>A (p. Ala 311 Asp) en el gen COMP, probablemente sea un cambio que podría ser compatible con el diagnóstico clínico de sospecha. No obstante, al no haber sido descrito éste cambio en la bibliografía no es posible confirmar el diagnóstico genético con absoluta certeza. ” “Se recomienda un adecuado asesoramiento genético. ” “Se recomienda el estudio genético de ésta mutación en otros miembros de la familia para evaluar si la mutación cosegrega con la enfermedad y pudiera contribuir a su cuadro clínico o ver si se trata de un caso de novo. ”

CONCLUSIONES CASO CLÍNICO: Para poder diagnosticar una enfermedad tenemos que conocerla. La DEM es una entidad relativamente frecuente, pero probablemente infradiagnsoticada. DEM es con frecuencia confundida inicialmente con una Enfermedad de Perthes. Debido a que ésta segunda es una enfermedad autolimitada, la tórpida evolución y no mejoría radiográfica nos harán replantearnos el diagnóstico. La mutación detectada en nuestro paciente: COMP c. 932 (p. Ala 311 Asp), no ha sido descrita, pero podría ser compatible con el diagnóstico clínico de sospecha. Debido a que no hay antecedentes familiares habría que realizar un estudio a los padres para ver si estamos frente a una mutación de novo, tratándose por tanto de un caso de aparición espontánea. Actualmente el paciente continúa sintomático, con coxalgia continua a la deambulación. No se han evidenciado otras alteraciones clínicas ni radiológicas en otras localizaciones hasta el momento.

BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA

1 er ARTÍCULO Revisit of Multiple Epiphyseal Dysplasia: Ethnic Difference in Genotypes and Comparison of Radiographic Features Linked to the COMP and MATN 3 Genes. Kim O-H, Park H, Seong M-W, Et al. Am J Med Genet Part A; 155: 2669 -2680. El propósito de éste estudio es investigar la frecuencia de las mutaciones, tanto conocidas como nuevas, en los individuos con diagnóstico clínico y radiológico de DEM; así como plantear la probabilidad de que los hallazgos radiológicos pueden ayudar a predecir el gen responsable de la enfermedad.

Revisit of Multiple Epiphyseal Dysplasia: Ethnic Difference in Genotypes and Comparison of Radiographic Features Linked to the COMP and MATN 3 Genes. Kim O-H, Park H, Seong M-W, Et al. Am J Med Genet Part A; 155: 2669 -2680. Diferencias en las características radiológicas según el gen afectado: Gen COMP Acetábulo Cabeza Femoral 4 -9 años 10 -28 años Epifisis Gen MATN 3 Contorno irregular, aplanamiento Espinas marginales Contorno irregular, aplanamiento Redondeada y pequeña Fragmentada, plana y/o displásica Normal Aplanamiento y/o forma en luna creciente Irregulares y aplanadas Metáfisis Estrías verticales Rodillas Genu valgo/varo Manos/Pies Manos acortadas y gruesas Contorno carpo/tarso irregular Contorno carpo/tarso liso

Revisit of Multiple Epiphyseal Dysplasia: Ethnic Difference in Genotypes and Comparison of Radiographic Features Linked to the COMP and MATN 3 Genes. Kim O-H, Park H, Seong M-W, Et al. Am J Med Genet Part A; 155: 2669 -2680. CONCLUSIONES: Las características radiológicas descritas podrian ayudar a simplificar la búsqueda de la alteración genética causante de la DEM. Se ha observado una diferencia considerable en el gen causal según la raza, siendo entre los Asiáticos del Este la mutación del gen MANT 3 la más frecuente, mientras que en los Europeos la causa más frecuente de DEM es la mutación del gen COMP. En la nuevas mutaciones analizadas en éste estudio no se describe la mutación que nuestro paciente presenta.

2º ARTÍCULO Pseudoachondroplasia and Multiple Epiphyseal Dysplasia: A 7 -Year Comprehensive Analysis of the Know Disease Genes Identify Novel and Recurrent Mutations and Provides an Accurate Assessment of Their Relative Contribution. Jackson GC, Mittaz-Crettol L, Taylor JA, Et al. Human Mutation 2011 Vol 00, 1 -14. En éste estudio se analiza los hallazgos de 7 años de seguimiento, en el que se investiga la frecuencia de las mutaciones ya conocidas que causan Ps. A y DEM, así como las nuevas mutaciones detectadas y su probable asociación con la enfermedad.

Pseudoachondroplasia and Multiple Epiphyseal Dysplasia: A 7 -Year Comprehensive Analysis of the Know Disease Genes Identify Novel and Recurrent Mutations and Provides an Accurate Assessment of Their Relative Contribution. Jackson GC, Mittaz-Crettol L, Taylor JA, Et al. Human Mutation 2011 Vol 00, 1 -14. CONCLUSIONES: La prueba de la patogenicidad de las mutaciones fue definida por uno o varios de los siguientes criterios: ◦ ◦ ◦ Mutación previamente publicada. Alteración en un gen con función conocida que justifique la clínica. Mutación de novo o con demostración de agegación familiar. Se estudió a 130 pacientes diagnosticados de DEM por un grupo de expertos, entre 2003 y 2010. Treinta y dos pacientes con estudio genético inicial negativo, a los cuales se amplió el estudio genético. En la nuevas mutaciones analizadas en éste estudio SI se describe un caso de aparición espontánea, con la misma mutación que nuestro paciente presenta. Además el estudio plantea que un buen diagnóstico clínico-radiológico es suficiente para establecer el diagnóstico definitivo.

¡¡ GRACIAS !!