Displasia Broncopulmonar O que h de novo Reunio

Displasia Broncopulmonar O que há de novo? Reunião com o Grupo da Neonatologia do HRAS/SES/DF Paulo R. Margotto www. paulomargotto. com. br 26/3/2009

Nova Displasia Broncopulmonar A nova DBP – diminuição da Alveolização • Não mais apresentam: - Metaplasia escamosa das vias aéreas - Fibrose peribrônquica - Severa fibrose septal alveolar - Mudança vascular hipertensiva Jobe A (2001) (2002)

Nova Displasia Broncopulmonar • Anatomia dos pulmões da nova DBP - Diminuição da septação alveolar - Diminuição do desenvolvimento vascular Margotto, PR (ESCS)/DF www. paulomargotto. com. br Jobe A (2001) (2002)

DESENVOLVIMENTO E CRESCIMENTO PULMONAR PÓS-NATAL NOS PREMATUROS DE EXTREMO BAIXO PESO. Alan Jobe (EUA).

Nova Displasia Broncopulmonar • O que mudou: – Muitos RN não desenvolveram doença da membrana hialina (DMH) e no entanto – desenvolvem DBP Displasia Atípica • Por quê? Charafeddine (1999): incidência de DBP na era pós – surfactante – DBP do desenvolvimento ou atípica: 15% [(Ocorreu sem DMH severa (4%) ou após a melhora (11%)] A infecção neonatal é uma parte da explicação Margotto, PR (ESCS)/DF www. paulomargotto. com. br Jobe A (2004)

Nova Displasia Broncopulmonar • Yoon (1997): – níveis de citocina pró-inflamatória no liq. amniótico de RN DBP – Corrioamnionite silenciosa: 50 a 55% das mães de pré-termos A inflamação pré-natal pode afetar o pulmão fetal A exposição crônica à inflamação supressão da resposta inflamatória fetal não diagnosticamos pneumonia (aprenderam a suprimir a resposta inflamatória Jobe A (2004)

Nova Displasia Broncopulmonar • Fatores causadores: Corioamnionite Nova Displasia x Citocinas pró-inflamatórias A corioamnionite: o risco de DBP (se o RN não for ventilado) A exposição a endotoxina amadurecimento pulmonar Por efeito direto no trato respiratório (corticóide : efeito aditivo) V. Mecânica > 7 dias: amplifica a resposta pró-inflamatória BP (OR: 3, 2) Libera mediadores inflamatórios – Circulação Sistêmica o inicio da VM é a chance que temos de lesar o pulmão do RNPT, principalmente se inflamação pré-natal Margotto, PR (ESCS)/DF www. paulomargotto. com. br Lesão Cerebral Jobe (2000); Jobe (2001), Jobe (2002) Van Marter (2002), Jobe A (2004)

Nova Displasia Broncopulmonar • Fatores de Risco: – Corioamnionite (isolada protege o pulmão) – Ventilação mecânica > 7 dias (amplifica a injúria pulmonar) – Sepse Um evento pré-natal (corioamnionite) se manifestando no pósnatal (ventilação mecânica e ou sepse: efeito aditivo) REAÇÕES INFLAMATÓRIAS E O DESENVOLVIMENTO PULMONAR NO RECÉM NASCIDO DISPLASIA BRONCOPULMONAR: O PAPEL DAS CITOCINAS PRÓINFLAMATÓRIAS Alan Jobe Paulo R. Margotto Van Marte (2002) Jobe (2002).

Nova Displasia Broncopulmonar • Fatores de Risco: – Banks (2002) • Cursos Múltiplos de esteróide pré-natal ≥ 3 cursos • 3, 3 x DBP -Supressão Adrenal - IL 1 beta e 8 • Desnutrição Aschner (2005): Iniciar precocemente a nutrição parenteral e enteral -Falha do crescimento no RNPT extremo: 89% (36 ª sem) - 18 º - 22 mês: 40% < P 10 para peso/comp e PC – Don Massavo (2004) • Restrição calórica de 33% - ↓ nº de alvéolos em 55% e 25% da área da superfície alveolar – Mataloun (2006) • Restrição de Nutrientes de 30% - ↓ nº de alvéolos (p<0, 001)

Nova Displasia Broncopulmonar -Fatores de Risco PNEUMOTÓRAX -Incidência de Pneumotórax: 5% a 7% (RN com peso ≤ 1500 g) -Mc. Master: 2002 -2004 (27 seman; 870 g): 5, 1% - Pneumotórax nas 1ª 24 h de vida RN < 1500 g Morte ou DBP (RR: 13, 9 – IC: 1, 7 – 114, 6) - Estratégias ventilatórias: - Ventilação mecânica convencional -Tempo insp: > 0, 5 seg (longo) x curto (↑ pneumotórax: 36% x 24% (RR: 1, 56; IC: 1, 24 – 1, 97) Melhor Patologias com baixa complacência pulmonar ventilar estraté com menor tempo inspiratório. Usamos sempre < 0, 4 seg gia , 2005 Kambu , 2004; Powers, 1993

Nova Displasia Broncopulmonar - PNEUMOTÓRAX : Fatores de Risco - Máxima pressão insp 24 hs antes: OR=2, 84 (1, 6 – 5, 4) - Nº de procedimentos aspiração 8 h antes: RR=1, 56 (1, 09 – 2, 23) - Baixo peso: OR=19, 3 (2, 3 – 160, 2) -Ventilação com bolsa e máscara: OR=29 (3, 6 – 233, 5) -Início da VM x CPAP (mesmo com falha): 2 x (RR: 2, 06 (IC: 0, 82 -5, 15 - quase significativo) - Deslocamento do tubo endotraqueal: 64% x 18, 5% (controle) - Cateter nasal: 1 -2 l/min-CPAP de 8 cm. H 2 O - Intervenções clínicas: aspiração, Rx de tórax, reintubação, compressões torácicas foram associadas com pneumotórax Importante identificar estes RN de risco Miller JD, Carlo WA, 2008), Ammari A, 2005; Walsh M, 2005

Nova Displasia Broncopulmonar PNEUMOTÓRAX Clínica: esforço respiratório, taquipnéia, queda de oxigenação, taquicardia, retenção de CO 2, acidose respiratória Tratamento: -pequeno: não drenar -hipertensivo com desvio do mediastino: drenar todos? Complicações da drenagem: enfisema subcutâneo, dor, sangramento no local, tamponamento cardíaco, quilotórax, hemotórax, paralisia diafragmática, perfuração pulmonar e deformação da mama Sant`Anna G, 2008

Nova Displasia Broncopulmonar PNEUMOTÓRAX Deformação da mama: garota de 16 anos – foi prematura com múltiplos PTX Breast deformity in adolescence as a result of pneumothorax drainage during neonatal intensive care. Rainer C, 2003 garota de 13 anos com deformidade bilateral do seio após tratamento de múltiplos PTX com drenagem de tórax.

Nova Displasia Broncopulmonar PNEUMOTÓRAX Inserção do dreno Recomendação: incisão na linha axilar anterior 5 cm abaixo do mamilo e a inserção do dreno de tórax deve ser feita através do 5º -6º espaço intercostal; observem que a inserção é feita bem fora do tecido mamário. Rainer C, 2003

Nova Displasia Broncopulmonar • PNEUMOTÓRAX: moderado a grave, algum desvio do mediastino, gasometrial aceitável aqueles tratados inicialmente com aspiração com agulha tiveram maior probabilidade de requererem inserção de dreno de tórax em relação aos tratados de forma expectante (43% versus 10%) RN com 1, 1 Kg intubado por doença da membrana hialina; com 3 dias desenvolveu pneumotórax hipertensivo à esquerda . É possível que a aspiração com a agulha por si só causa lesão pulmonar que resulta na piora do PTX Rx no dia 5 mostrando resolução espontânea do pneumotórax; o RN foi extubado no dia 6 Litmanovitz I, Carlo WA, 2008

Nova Displasia Broncopulmonar -Definição: necessidade de O 2 aos 28 dias de vida -Severidade Graduada de acordo com o suporte respiratório requerido: 36 sem de IGpc em RN < 32 sem ou 56 dias RN > 32 sem Incidência: 9, 59% (Margotto, PR, 2009) (Pré-natal: BETA: 6, 85% X DEXA: 13, 9% (0, 46: 0, 13 -1, 61) Leve: Fi. O 2 de 0, 21 - Moderada: Fi. O 2 entre 0, 22 – 0, 29 - Severa: Fi. O 2 ≥ 0, 30 em CPAP ou em VM Jobe (2004) ; Baraldi E, Filipone M, 2007

Nova Displasia Broncopulmonar • Prevenção – Ventilação Mecânica: • Baixo volume corrente • Retirar o mais precoce • Tolerar Pa. CO 2 entre 50 – 55 mm. Hg • Tolerar menor Pa. SO 2 (Saturação de O 2 de 85 – 93%) Margotto, PR (ESCS)/DF www. paulomargotto. com. br

Nova Displasia Broncopulmonar Tolerar menor Pa. SO 2 Tin W et. al (Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed; 84: F 106 -10 2001 Chow LC. et al. (Pediatrics. 2003; 111: 339 -45) Alvos: 85 -95% (RN>=32 semanas) e 85 -92% (RN<32 semanas) Resultados? Queda dramática da incidência de RP/cirurgia (4, 5% para 1, 5% em um ano) 93 -95%: desmamar!

Nova Displasia Broncopulmonar • Nutrição: • A não alimentação em animais – inibe a septação alveolar • Iniciar aminoácidos precoce: 1, 5 – 2 g/Kg/dia TIG: 6 mg/Kg/min • Iniciar precocemente a dieta enteral • LH enriquecido: 3, 5 – 4 g/Kg de proteínas Margotto, PR (ESCS)/DF www. paulomargotto. com. br

Nova Displasia Broncopulmonar • Tratamento: • Redução de fluido pulmonar • T. Hídrica: 70 ml/Kg • Isolete aquecida e umidificada (90 – 95% 1 os 7 dias) – ↓ aporte hídrico / ↓ hipernatremia / ↓ hipercalemia / ↓azotemia • Vitamina A: 5000 UI IM 3 x / sem por 4 sem Redução de 7% da DBP em relação aos controles Fechamento do Canal Arterial: Ibuprofeno • Cafeína (aminofilina): da DBP: OR: 0, 63; IC a 95%: 0, 52 -0, 76) (36% no grupo cafeína versus 47% no grupo placebo). A patência do canal arterial foi reduzida de maneira substancial de 40% para 30% (OR: 0, 62; IC a 95% 0, 53 -0, 82) : 500 -1250 g • Tratamento agressivo de infecções pulmonares e sistêmicas * Importante: na integridade do epitélio brônquico e alveolar Cafeina e apnéia neonatal-estudo colaborativo internacional Barbara Schimidt (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto Tyson (1999) Bancalari (2001)

Nova Displasia Broncopulmonar -Uso do diurético -A análise de 14 estudos com furosemide, 8 usando via sistêmica e 6 via inalatória: sem evidência eficácia RN com DBP abaixo de 3 semanas de idade -O uso da associação hidroclorotiazida + espironolactona não mostrou melhora na função pulmonar, além de não reduzir o requerimento de suplementação de potássio ( a espironolactona só age na presença de aldosterona; <34 semanas nefron não responde a aldosteronona). O uso prolongado pode levar a nefrocalcinose -Uso do furosemide: somente nos casos de edema pulmonar (1 mg/kg/dia) Margotto PR

Nova Displasia Broncopulmonar • Uso de NOi (Oxido Nitrico Inalatório) – Ann R Stark (2006) • Não parece melhorar a sobrevida ou DBP • Não está recomendado o seu uso • Dose? Duração? Época de Início ? • Follow-up ? (lições do passado) • Droga cara: 3000 dl/dia (12. 000/mês) Uso do óxido nítrico inalado no recém-nascido pré-termo na prevenção da displasia broncopulmonar e lesão cerebral Autor(es): Kinsella JO et al; Ballard RA et a; Sartk ARl. Resumido por Paulo R. Margotto • Aschner J, 2008

Nova Displasia Broncopulmonar Uso do sildenafil na hipertensão pulmonar em crianças com Displasia broncopulmonar Mourani PM et al J Pediatr 2009; 154: 379 -84 Estudo realizado em Denver (alta altitude) -Sildenafil na dose de : 1, 5 -8 mg/kg/dia (3 x/dia) -inicio: aos 171 dias (14 -673 dias) -duração: 241 dias (28 -950 dias) Resultados: -após 40 dias: 88% com melhora hemodinâmica -11/13 crianças: redução clinica significativa da HP -interrupção da droga: em 2 RN (1 com ereção recorrente/ 1 com pneumatose intestinal) Uso crônico do sildenafil: seguro, efetivo e bem tolerado

Nova Displasia Broncopulmonar Uso de dexametasona no HRAS: 10, 5% (Margotto PR, 2009) Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP Metanálise (O´Shea e cl, Yeh e cl, Shinwell e cl): PC: OR de 4, 86 (2, 73 - 8, 65) (para cada 3 a 4 RN 1 deficiente desenvolvimento neurol. ) Murphy e cl (2001): 35% volume substância cinzenta Barrington (2001): 8 estudos (metanálise) com 1052 RN: PC: RR: 2, 86 (1, 95 - 4, 19) (NNT=7) Distúrbios neurológicos: 1, 66 (1, 26 -2, 19) Sugere: abandonar (NNT=11) Rede Vermont Oxford (42 Unidades): dexametasona (1ª 12 h): <1 kg LPV: RR de 2, 23 (0, 99 - 5, 04) - Hiperglicemia, perfuração intestinal - sem redução da DBP com IGp. C de 36 sem Dexametasona na prevenção e tratamento da displasia broncopulmonar Paulo R Margotto

Nova Displasia Broncopulmonar - Uso de Esteróide pós-Natal - Dexametasona na prevenção/Tratamento da DBP - Yeh e cl (2004): - aos 8 anos de idade (inicio 1ª 12 h ; 28 dias) da DBP no grupo da Dexametasona {21% X 35% (p=0, 08)} - Significativa do perímetro cefálico no grupo da dexa (p=0, 04) { do volume substância cinzenta: explica o deficiente prognóstico cognitivo (Hack, 1991)} Criança com menor PC – maior desabilidade Margotto, PR (ESCS)/DF www. paulomargotto. com. br

Nova Displasia Broncopulmonar - Uso de Esteróide pós-Natal - Os estudos diferem , principalmente na dosagem e no tempo de uso - Estudos iniciais: Altas doses, longo tempo 42 dias - Quais RN devem receber esteróide? - RN com 14 – 21 dias de vida, dependentes do respirador, lesão pulmonar progressiva - Objetivo extubar: dentro de 3 dias - Se não ocorrer extubação, suspender Margotto, PR (ESCS)/DF www. paulomargotto. com. br Margotto PR

Nova Displasia Broncopulmonar - Uso de Esteróide pós-Natal - Dose preconizada por Alan Jobe - Dexametasona: 0, 1 -0, 2 mg/Kg/dia por 3 dias - Evolução: a extubação foi possível – O RN respondeu! - 0, 1 mg/Kg/dia: 3 dias - 0, 05 mg/Kg/dia: 3 dias Tem estudos de follow-up com estas doses? - Experimentos animais: - apoptose neuronal - redução da divisão celular - redução da diferenciação das cel. neuronais - redução da mielinização -Corticosteróides pós-natais para a displasia broncopulmonar: para onde devemos ia partir de agora autor(es): Paulo R. Margotto -Jobe AH, 2009

Nova Displasia Broncopulmonar - Uso de Esteróide pós-Natal - Dados de 2007 com uso destas pequenas doses (regime conservador) - Parikh Na et al (2007): 41 RN ≤ 1000 g: - 30 RN não receberam esteróide - 11 RN receberam dexametasona - > 28 dias - Duração média: 6, 8 dias (2 – 14 dias) - Dose acumulativa (média): 2, 8 mg/Kg (1, 2 a 5, 9) - Ressonância Magnética: IGpc de 39 sem e 5 dias Terapia pós-natal com dexametasona e volumes dos tecidos cerebrais nos recémnascidos de extremo baixo peso - Autor(es): Parikh NA et al. Apresentação: Caroline Imai, Cejana Hamú, Clarissa Duarte e Paulo R. Margotto

Nova Displasia Broncopulmonar - Uso de Esteróide pós-Natal - Dados de 2007 com uso destas pequenas doses (regime conservador) - Parikh Na et al (2007): Resultados: - ↓ volume tecidual cerebral: 10, 2% - ↓ volume tecidual cortical: 8, 7% - ↓ substância cinzenta subcortical: (19, 9%) - ↓ cerebelo: 20, 6% (Alterações significativas mesmo com o controle da IGpc, peso ao nascer e DBP) Pode explicar anormalidades neuromotoras e cognitivas Margotto, PR (ESCS)/DF www. paulomargotto. com. br

Nova Displasia Broncopulmonar • Uso do esteróide pós-natal: qual é o melhor? Dexametasona? Betametasona? Metilprednisolona? Hidrocortisona? -1980 (Avery): dexametasona (dexa) para o desmame da VM -1990 -1992: 43% de uso; 1993 -1995: 84% de uso -1998: quase uma rotina -1999 -(Yeh): aumento significativo da disfunção neurocomportamental -O´Shea: aumento da paralisia cerebral -2000 -(Andre): Metilprednisolona: -menor atividade antiinflamat em relação a dexa (5 vezes mais que a hidrocortisona) -não contém sulfitos (preservativo) -resultados clinicos semelhante a dexa -sem seguimento -2008 - (De Castro): Betametasona: - mesma atividade antiinflamat em relação a 0, 12 5 mg/kg/dia-1 x: 5 x cortisol x 20 x cortisol-dexa) dexa -não contém sulfitos Vida média: Dexa: 36 -48 hs -resultados clínicos semelhante a dexa Hidrocortisona: 8 -12 horas -sem seguimento

Nova Displasia Broncopulmonar Uso do esteróide pós-natal: qual é o melhor? -2003 (Heide): hidrocortisona x dexametasona -resultados pulmonares iguais -educação especial: maior necessidade com a dexa -sem diferença com a hidrocortisona -2004 (Watterberg): 360 pacientes: hidrocortisona precoce com indometacina estudo terminou devido a maior perfuração gástrica -2007 (Rademaker): 226 RN com hidrocortisona x 164 RN controles -5 mg/kg/dia: 4 x (7 dias); 3 x (5 dias); 2 x (5 dias); 1 x (5 dias) Seguimento: 7 -8 anos -Ressonância magnética: sem diferenças nas lesões cerebrais -Paralisia cerebral/Disfunção Motora: semelhante aos grupos A HIDROCORTISONA É UM ESTERÓIDE SEGURO -2008 (Buimer): 17 prematuros que receberam dexametasona 0, 2 mg/kg com diminuição progressiva ( 3 semanas): T 3 e TSH (a hipotiroxinemia da prematuridade está associada a deficiente desenvolvimento)

Nova Displasia Broncopulmonar Uso do esteróide pós-natal: qual é o melhor? Outubro/2008: Dexametasona x hidrocortisona -Karemaker (Holanda): 156 RN (52 casos com dexa/52 casos com hidrocortisona, 52 casos controles): UTIs diferentes DOSES: Hidrocortisona: 5 mg/Kg/dia com diminuição de 1 mg/kg/dia (22 dias) Dexametasona: 0, 5 mg/kg/dia com diminuição de 0, 1 mg/kg; dia por 21 dias Efeitos clínicos semelhantes -IDADE ESCOLAR: Dose usada (Procianoy): 1 mg/kg/dose 2 x por 5 -7 dias -Supressão do eixo hipófise-adrenal com a dexametasona (50 x mais a dose de hidrocortisona em relação a dexa para a supressão; dose usada de hidrocortisona: 10 x a da dexa) -Problemas comportamentais (atenção e social) em meninas com dexametasona -Alterações na resposta imunomoduladora com maior risco de doenças autoimunes na vida adulta -tratamento com dexametasona severo curso da encefalomielite experimental autoimune, modelo animal para esclerose múltiplo no adulto

Nova Displasia Broncopulmonar - Uso de Esteróide pós-Natal - Where are we now? - (Watterberg KL, 2007) - Os efeitos da corticoterapia podem ser: - Consequência da droga - Dose - Época de iniciar - Duração da terapia - Quem? Quando ? Quanto ? Até quando? - Doyle LW et al (2007): baixas doses de dexametasona Após 7 dias de via – não associado na morbidade (2 anos) (29 RN – dexa x 27 RN placebo): necessário ensaio com poder suficiente (814 RN) Margotto, PR (ESCS)/DF www. paulomargotto. com. br

Nova Displasia Broncopulmonar Uso do esteróide pós-natal: quando e qual usar? Recém-nascidos com mais de 14 -21 dias de vida dependentes da ventilação mecânica e que apresentam lesão pulmonar progressiva, com o objetivo de extubar Hidrocortisona: 1 mg/kg/dose de 12/12 s por 5 dias, podendo ser repetido 1 semana depois naqueles que não respondem.

Nova Displasia Broncopulmonar Melhores Práticas - A prevenção continua sendo a melhor cura - Uso cuidadoso de O 2 - Uso gentil da VM (PIM < 15: hipercapnia permissiva, baixo volume corrente, t insp <0, 4) - Uso de ventilação mecânica pelo menor tempo possível, principalmente em RN com história de corioamnionite - Ao usar VM: Quais são os objetivos? - Uso precoce de CPAP Nasal Uso de esteróide de 42, 4 x 13, 9 Ausência de Evidência não é a Evidência de Ausência Margotto, PR (ESCS)/DF www. paulomargotto. com. br Kaempf e cl, 2003 Aly, 2007

Nova Displasia Broncopulmonar Melhores Práticas Rakesh Seth; Peter H. Gray; David I. Tudehope Neonatology 2009; 95: 172 -178 -RN < 1000 g (1997 -2000/2001 -2004): 389 x 368 RN 8 anos -diminuição significativa no uso do dexametasona de 27% (grupo 1) x 13% (grupo 2) (p = 0. 0001) -diminuição da dose total - mg/kg (4. 5 x 2. 6) (p = 0. 0001) -diminuição da sepse tardia (50% para 36%) e mortalidade (28% para 21%): p=0, 002 e 0, 03)

Nova Displasia Broncopulmonar Melhores Práticas Rakesh Seth; Peter H. Gray; David I. Tudehope Neonatology 2009; 95: 172 -178 Uso de dexametasona no HRAS: 10, 5% A incidência da paralisia cerebral reduziu-se de 16. 6% no grupo 1 para 10, 4. % no grupo 2, (OR: 0. 63; 95% CI 0. 3, 1. 2).

Nova Displasia Broncopulmonar Obrigado ! Os bebês agradecem a sua atenção ! www. paulomargotto. com. br