Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche Mario

Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche «Mario Serio» , Università di Firenze Agenzia Obesiologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi Diabete Mellito di tipo 1 Carlo Maria Rotella

BETA CELLULA

DIABETE MELLITO TIPO 1 Disordine metabolico causato da una progressiva e selettiva distruzione, su base autoimmune, delle cellule del pancreas endocrino in soggetti geneticamente predisposti

Classificazione

Dal DMT 2 al DMT 1 attraverso double diabetes e LADA 100% FUNZIONE β CELLULARE DMT 2 DOUBLE DIABETES LADA DMT 1 0 INSULINO- SENSIBILITA’ 100 %

Caratteristiche del LADA • Diagnosi in età adulta (>30 anni) • Soggetti normopeso • Esordio graduale e graduale comparsa di insulino-deficienza • Presenza di autoanticorpi • Basso c-peptide • Non sempre presente familiarità per DM

Caratteristiche del MODY • Diagnosi nell’infanzia/adolescenza • Mutazioni monogeniche autosomiche dominanti • Difetto primario della secrezione insulinica • Assenza di autoanticorpi

Tipi di MODY GENE INTERESSATO DIFETTO MODY 1 HNF-4α SECREZIONE INSULINICA MODY 2 GLUCOKINASI SECREZIONE INSULINICA MODY 3 HNF-1α SECREZIONE INSULINICA MODY 4 IPF SECREZIONE INSULINICA MODY 5 HNF-1β SECREZIONE INSULINICA MODY 6 Neuro. D 1/β 2 SECREZIONE INSULINICA

Epidemiologia IDF Atlas 2014

LA STORIA NATURALE

SUSCETTIBILITA’ GENETICA AGGREGAZIONE FAMILIARE Familiare con DM tipo 1 Gemello omozigote Padre Madre Popolazione generale rischio (%) 35 6 2 0, 4 CONCORDANZA GEMELLI MONOCORIALI = 35%

SUSCETTIBILITA’ GENETICA SISTEMA HLA -DR HLA-DR 3: RISCHIO AUMENTATO HLA-DR 4: RISCHIO AUMENTATO HLA-DR 2: RISCHIO DIMINUITO

SUSCETTIBILITA’ GENETICA L’AUMENTATO RISCHIO DI DM TIPO 1 PER HLA-DR 3 E HLA-DR 4 SEMBRA LEGATO A UN LINKAGE DISEQUILIBRIUM CON ALCUNI APLOTIPI DQ

SUSCETTIBILITA’ GENETICA APLOTIPO HLA-DQ-B 1 • Aplotopi ad alto rischio hanno in posizione 57 della catena beta del DQ un residuo diverso dall’acido aspartico (57 non Asp) • Aplotipi a basso rischio hanno in posizione 57 della catena beta del DQ un residuo di acido aspartico (57 Asp)

SUSCETTIBILITA’ GENETICA APLOTIPO HLA-DQ-A (meno imp) • Aplotopi ad alto rischio hanno in posizione 52 (52 Arg) della catena alfa del DQ • Aplotipi a basso rischio hanno in posizione 52 della catena alfa del DQ un residuo diverso dall’arginina (52 non Arg)

SUSCETTIBILITA’ GENETICA GENI non HLA • • • CROM 2: gruppo Kidd CROM 14: catena pesante Ig CROM 7: recettore per T linfociti CROM 11: insulina CROM 21: recettore IFN

FATTORI DIETETICI MIMETISMO MOLECOLARE ICA 69 peptide ABBos dell’albumina sierica bovina Riscontro nel siero di pazienti con DM tipo 1 di anticorpi anti-BSA (Danerman, 1991)

FATTORI AMBIENTALI VIRUS • Pathogenesis of viral-induced diabetes (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2 -3, 85 -88, 1998) COXACKIEVIRUS B • Viruses and other perinatal exposures as initiating events for beta-cell distruction (Ann Med, Oct, 29: 5, 413 -417, 1997) VIRUS ROSOLIA

FATTORI AMBIENTALI VIRUS • Enterovirus infections and insulin dependent diabetes mellitus evidence (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2 -3, 78 -84, 1998) ENTEROVIRUS

POSSIBILI MECCANISMI VIRUS • Distruzione diretta della beta cellula • Mimetismo molecolare • Protezione dei ceppi diabetogeni da parte di una precedente infezione di ceppi non diabetogeni • Stimolazione delle cellule. T regolatrici • Stimolazione delle cellule T effettrici

FATTORI AMBIENTALI VIRUS Mimetismo molecolare ANTIGENE PANCREATICO insulina ANTIGENE ESTRANEO GAD proteina p 73 di retrovirus endogeno di topo proteina PC 2 di Coxsackievirus 38 K citomegalovirus 52 K virus rosolia

SISTEMA IMMUNITARIO CD 4 -Th 1 CD 4 -Th 2 CD 4 -NK CD 8 Insulina GAD-65 IA-2 Zn. T 8 IL-1 IFN TNF

• Patogenesi cellulo-mediata • Anticorpi epifenomeno utili come prevenzione e predizione

QUADRO CLINICO DEL DIABETE MELLITO TIPO 1 • Soggetti Normopeso • Insorgenza prevalentemente infanto-giovanile • Esordio acuto • Perdita di peso notevole • Poliuria, polidipsia, polifagia • Disidratazione • Chetoacidosi di grado variabile fino al coma • C-peptide molto basso o indosabile