Dipartimento di Pediatria Universit degli studi di Napoli

Dipartimento di Pediatria Università degli studi di Napoli “Federico II” Protocollo diagnostico-terapeutico delle pancreatiti croniche/ricorrenti TUTOR Dott. ssa R. Auricchio AIF Dott. M. Maglione

Epidemiologia - Incidenza 3. 6 – 13. 2 casi / 100’ 000 bambini Keim et al, JOP 2003; Rebours et al, Gut 2009 - Incidenza “all age groups” 26 casi / 100’ 000 abitanti Levy et al, Gastroenterol Clin Biol 2006 <<The epidemiology and the natural history of pediatric acute recurrent and chronic pancreatitis are not well understood, and there are no evidence-based diagnostic, prognostic, and treatment guidelines for these disorders. >> - Frequente utilizzo di linee-guida derivate dall’adulto, nonostante importanti differenze nell’eziologia (es. alcool, fumo) Morinville et al, JPGN 2012

Qualche definizione… P. Acuta Almeno 2 criteri su 3: ü Dolore addominale suggestivo (esordio acuto, epigastrico) ü Amilasemia / lipasemia > 3 volte valore superiore della norma ü Imaging caratteristico / compatibile (US, TC con mdc, RM) Ø 1° episodio < 19 anni Pediatric onset Almeno 2 episodi distinti di P. acuta in associazione con: üCompleta risoluzione del dolore (> 30 gg pain-free tra episodi) P. Acuta oppure Ricorrente üNormalizzazione enzimi pancreatici prima del successivo episodio, con completa risoluzione del dolore, indipendentemente da un preciso intervallo temporale Morinville et al, JPGN 2012

Pancreatite cronica Almeno 1 criterio su 3: v Dolore addominale suggestivo ed evidenza di danno pancreatico cronico all’imaging IPOTESI PATOGENETICHE: v Evidenza di insufficienza pancreatica esocrinaof ed evidenza di -Necrosisfibrosis: “repeated US / TC con mdcepisodes / RM danno pancreatico cronico all’imaging acute inflammation → chronic pancreatitis” ØAlterazioni duttali (contorno irregolare del Wirsung o delle sue Elastasi fecale <100 μg/g (2 calcoli) campioni a distanza di almeno 1 mese) radici, stenosi, dilatazioni, -“SAPE”: “sentinel acute pancreatitis event oppure ØAlterazioni parenchimali (ingrandimento focale/generalizzato, v Evidenza di insufficienza pancreatica endocrina ed evidenza di which acts as an adi, priori Coefficiente di assorbimento grassistep <90% (raccolta contorno irregolare), cavitazioni calcificazioni, strutturadi 72 h) danno pancreatico cronico all’imaging disomogeneatoward the development of CP” Glicemia aoppure digiuno > 126 mg/dl Braganza et al, Lancet 2011 oppure Prelievo bioptico / chirurgico con caratteristiche istopatologiche Glicemia 2 h post-carico > 200 mg/dl compatibili con P. Cronica Morinville et al, JPGN 2012

Eziologia ACUTE → ACUTE RECURRENT → CHRONIC Ø In bambini < 3 anni la pancreatite è sempre associata ad una malattia sottostante. Ø Una valutazione esaustiva è raccomandata in bambini < 4 anni con pancreatite. Ø La pancreatite ricorrente si osserva nel 10% dei bambini dopo l’episodio acuto iniziale. È più probabile in bambini con anomalie strutturali, e cause familiari o idiopatiche. J Gastroenterol Hepatol 2006

Caratteristiche cliniche Dolore Epigastrico Penetrante ↑ dopo i pasti Alleviato dalla flessione in avanti del busto Tendenza alla attenuazione nel tempo Attacchi intermittenti → dolore continuo vs Dolore minimo/assente Nausea e vomito Steatorrea e calo ponderale Non prima che la funzione esocrina sia ridotta a ~ 2% del normale output Insuff. Pancreatica Esocrina dopo 5. 6– 13. 1 aa (50 -80% dei pz adulti) Diabete mellito 40 -70% dei pz adulti Dopo 11. 9 -26. 3 anni

Complicanze Rischio lifetime stimato: 4% In pz con Pancreatite Ereditaria: ~40% Lowenfels et al, NEJM 1993

Anamnesi / E. O. suggestivo di ARP + conferma con Lipasemia / Amilasemia Indagini in base alla sospetta eziologia Ostruzione Trauma Infezioni Biliare Farmaci Sierologia/ US/TC Colture Uncertain? ? ? Azatioprina Cotrimoxazolo Danno anatomico Attacchi ricorrenti e negatività dei tests di 1° livello TORCH Mercaptopurina Paracetamolo pancreatico Calcoli biliari Steroidi dotto Valproato Parotite (funzionalità epatica, calcio, lipidi, ecografia)? Carbamazepina Estrogeni Widal-Wright NO SI Furosemide Tetracicline Colecistectomia / Chirurgia T. ±conservativa Sfinterotomia UDCA tests genetici) Considerare ulteriori indagini (inclusi Sospensione

Il ruolo della genetica (1) Cationic Trypsinogen gene – PRSS 1 v 65% del tripsinogeno prodotto dalle cellule acinari v Mutazioni Gain of Function Precoce attivazione in tripsina (Trasm. AD; più frequenti: R 122 H; N 29 I) Resistenza alla degradazione Autodigestione intrapancreatica PANCREATITE EREDITARIA v Età d’esordio 10 -11 anni v ~ 50% sviluppa pancreatite cronica v Incidenza cumulativa di neoplasia pancreatica del 40% a 70 anni Nydegger et al, J Gastroenterol Hepatol 2006

Il ruolo della genetica (2) Pancreatic secretory trypsin inhibitor gene – SPINK 1 v Proteasi in grado di inibire il tripsinogeno prematuramente attivato (nella misura del 20%) v Mutazioni Loss of Function frequenti nella popolazione generale (2%), ma ben più frequenti in popolazioni con P. cronica idiopatica (25%) v Probabile “disease modifier” responsabile di P. cronica solo in associazione a fattori ambientali / genetici (↓ soglia per l’innesco del fenomeno) Nydegger et al, J Gastroenterol Hepatol 2006

Il ruolo della genetica (3) Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator– CFTR v Diverse mutazioni “pancreatic sufficient” associate a pancreatite idiopatica v Eterozigoti composti con mutazione “mild” + mutazione “severe” sarebbero a maggior rischio di sviluppare pancreatite v Tale rischio è ulteriormente aumentato dalla presenza di mutazioni anche in SPINK 1 Cohn et al, NEJM 1998; Sharer et al NEJM 1998

Gestione terapeutica P. Acuta üGestione degli attacchi come nella P. Acuta (terapia di supporto, analgesia, ↓secrezione pancreatica Ricorrente esocrina mediante sospensione dell’alimentazione) ü Analgesia adeguata P. Cronica ü Monitoraggio/trattamento dell’IP esocrina e del DM ü Prevenzione delle complicanze (educazione pz: dieta, fumo, alcolici)

Nutrizione enterale Antiossidanti Pochi dati pediatrici, ma ampio utilizzo di NE mediante SNG (minori rischi e costi rispetto a NPT) Marik et al, BMJ 2004 Associazione stress ossidativo – attivazione tripsinogeno. In adulti con P. ricorrente vit. C, vit. E, selenio, β carotene e metionina associati a minor numero episodi Uden et al, Aliment Pharmacol Ther 1992 Enzimi Pancreatici Meccanismo: soppressione del rilascio di colecistochinina. Dati contrastanti, ma evidenza di ↓ dolore nella P. cronica. Mossner et al, Digestion 1992 Octreotide / Inibitori delle proteasi Chirurgia Pochi dati pediatrici. Evidenze contrastanti nell’adulto per ↓ dolore e complicanze (perlopiù nella P. acuta) Andriulli et al, Aliment Pharmacol Ther 1998 Principale indicazione: dolore cronico resistente. Scopo: adeguato drenaggio dei dotti pancreatici. Solo qualche case series pediatrica Weber et al, Arch Surg 2001

Tests di funzionalità pancreatica Quando? steatorrea, dolore addominale, calo ponderale, scarsa crescita Standard: Test secretina colecistochinina Time-consuming Costoso Invasivo Non ben standardizzato in età pediatrica Tests indiretti üSensibilità / Specificità limitate (specie in pz con IP lieve-moderata) üNon invasivi üEconomici

ELASTASI FECALE Maggiore sensibilità tra i tests indiretti Utile nel monitoraggio longitudinale della funzione pancreatica esocrina Suscettibile a falsi + per atrofia dei villi intestinali (celiachia) STEATOCRITO Influenzato dal contenuto di grassi nell’alimentazione Assenza di ranges di riferimento univoci per bambini < 3 anni Utile nella valutazione della necessità di supplementazione enzimatica

GRAZIE PER L’ATTENZIONE