DIPARTIMENTO DELLEMERGENZA E DEI TRAPIANTI DORGANO SEZIONE DI

DIPARTIMENTO DELL’EMERGENZA E DEI TRAPIANTI D’ORGANO SEZIONE DI GASTROENTEROLOGIA ED ENDOSCOPIA DIGESTIVA Direttore Prof. Alfredo Di Leo Caso clinico Dott. Francesco Cocomazzi

DATI DEL PAZIENTE q Sesso: F q Età: 62 anni q Anamnesi familiare non significativa ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA § Ipertesa, diabetica, dislipidemica, sovrappeso (BMI>25); § 54 aa circa: diagnosi incidentale di cirrosi epatica a seguito di indagini eseguite per astenia profusa (nega esecuzione di biopsia epatica) etichettata poi come criptogenetica mantenendo un buon compenso fino a 61 aa(2016); ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA(1) § 61 aa(2016): diversi ricoveri per ascite refrattaria trattati con paracentesi durante i quali esegue: - EGDS «ipertensione portale con VE di 2° grado e gastropatia congestizia» - Colonscopia «adenomi tubulari con displasia di basso grado; sospetti angiomi ileali; angiodisplasie retto-sigma» - TC addome con mdc: «fegato cirrotico micronodulare, abbondante ascite, splenomegalia (19 cm)¸vena porta di calibro aumentato e apertura di circoli collaterali; tumefazioni linfonodali in sede retroperitoneale con diametro max 3 cm (ilo epatico), più numerose tra le anse intestinali con diametro max 2. 7 cm; il resto nella norma»

ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA (2) § Ottobre 2016: prima visita c/o Ambulatorio Trapianti della nostra UO ove si avvia iter per inserimento in lista OLT: riscontro ecografico di «cirrosi epatica ascitogena; versamento pleurico bilaterale, maggiore a destra» . Per dispnea ingravescente, anche per sforzi di lieve entità, nello stesso mese effettua ricovero: riscontro di «abbondante idrotorace destro trattato con toracentesi evacuativa» . § Novembre 2016: nuovo ricovero per dispnea ingravescente: «idrotorace massivo destro sottoposto a toracentesi» . § Post dimissione: caduta accidentale al suolo non sottoposta ad ulteriori accertamenti;

1 Dicembre 2016: per dispnea a riposo e decubito preferenziale sul fianco destro accede al PS del nostro nosocomio, ove esegue: o RX TORACE «versamento pleurico massivo a destra con lieve sbandamento mediastinico contro laterale; o EGA «p. H 7. 47, p. O 2 70 mm. Hg, p. CO 2 34 mm. Hg, s. O 2 97%» ; o ECG «ritmo sinusale a 90 bpm, deviazione assiale sx, anomalie aspecifiche della ripolarizzazione ventricolare» ; o Esami Ematochimici «urea 103 mg/d. L, e. GFR 54 m. L/min; creatinina 1. 09 mg/d. L; Hb 10. 5 g/d. L, Plt 123000/μL, glucosio 243 mg/d. L, gamma. GT 161 U/L, pro. BNP 195 pg/m. L, fibrinogeno 551 mg/d. L, albumina 3. 4 g/d. L; il resto nella norma» . MELD=8, CTP=A 6 RICOVERO

ESAME OBIETTIVO q PA: 100/70 mm. Hg; q FC: 100 bpm; q Peso: 61 kg; Altezza: 144 cm. q Dispnoica in decubito preferenziale destro; q Vigile cosciente, orientata, collaborante; q EOT: A sx MV presente su tutti i campi; a dx MV assente; q EOA: non segni obiettivi di ascite; milza aumentata di volume.

PIANO OPERATIVO: q Si contatta chirurgo toracico e si eseguono: 1. ECO ADDOME per escludere la presenza di una concomitante ascite: «assenza di ascite. Massivo versamento pleurico a dx» ; 2. TC TORACE: «massivo versamento pleurico destro, associato ad atelettasia polmonare subtotale con shift mediastinico controlaterale» 3. TORACENTESI diagnostica ed evacuativa, con rilascio in sede di drenaggio a caduta.

SOSPETTO CHILOTORACE DIETA LCT FREE • Esame citologico: negativo; • Esame colturale: positivo per Streptococcus Mitis (sensibile a Ceftriaxone); eradicazione poi confermata ai successivi esami colturali; • Esame chimico-fisico: «determinazione non eseguibile su campione lipemico e denso»

NELLE GIORNATE SUCCESSIVE… • Trigliceridi liquido pleurico: 486 mg/d. L -> chilotorace confermato; • Chimico-fisico versamento: versamento trasudatizio sec. Criteri di Light; • TC TAP «TORACE : versamento pleurico destro notevolmente ridotto; noduli parenchimali calcifici millimetrici al lobo medio; ADDOME: fegato con caratteristiche di epatopatia cronica evoluta. Asse splenoportale pervio e dilatato con varici sottomucose esofagee e perigastriche come per ipertensione portale. Linfoadenopatie con diametro massimo di 2 cm in corrispondenza del legamento gastroepatico, in sede interportocavale, intercavoaortica, lomboaortica e radice del mesentere. Milza notevolmente aumentata di dimensioni (15 cm) con struttura ampiamente disomogenea per la presenza di multiple ed ubiquitarie nodulazioni ipodense con diametro massimo di 1 cm. Si consigliava pertanto esecuzione di RM ADDOME» ; • EGDS «varici esofagee Cb, Lim, F 2, RC-; gastropatia erosiva antrale» ; • ECO-COLOR DOPPLER del sistema portale «ipertensione portale di grado severo; probabile shunt porto sistemico spontaneo. Non segni di trombosi emodinamicamente significative del sistema venoso portale. Vasodilatazione del territorio servito dall’arteria mesenterica superiore» ;

… continua • Consulenza chirurgo toracico: alla luce del referto TAC TAP, consigliava consulenza ematologica ed eventuale, successiva, consulenza chirurgica, nell’ipotesi di una possibile malattia linfoproliferativa con chilotorace secondario a coinvolgimento neoplastico delle stazioni linfoghiandolari addominali» ; • Consulenza ematologica: consigliava, nel sospetto di una malattia linfoproliferativa, tipizzazione linfocitaria del sangue periferico (l’analisi delle catene leggere delle IG sui linfociti B non ha evidenziato restrizioni clonali) ed esecuzione di RM Addome e PET TC; • RMN Addome «la milza appare aumentata di volume, a segnale disomogeneo e con evidenza di alcune minute lesioni ipointense in tutte le sequenze, che non mostrano enhancement dopo contrasto, sulla cui origine non è possibile espirmersi con certezza. Non evidenti linfoadenopatie addominali»

• PET TC total body: «aree di sfumato incremento del metabolismo glicidico in corrispondenza dell’ilo epatico (SUV max 2. 2), in sede intercavoaortica (SUV max 2. 7) e mesenterica (SUV max 2. 9), ascrivibili ad adenopatie» INTANTO… q WBC q Proteine totali DIGIUNO + NPT SCOMPARSA ASPETTO CHILOSO

…chilotorace!! Quale eziologia: • Malattia linfoproliferativa? • Trauma? • Neoplasia? • Sarcoidosi? • Tubercolosi? …e quella milza, quei linfonodi addominali: • linfoma? • sarcoidosi?

Ipotesi 1: Malattia linfoproliferativa/ematologica 1. 2. 3. 4. 5. Linfoadenopatie addominali e nodulazioni e disomogenità spleniche alla TC; Lesioni spleniche a RMN; PET TC (adenopatie addominali); Valori di β 2 -microglobulina aumentati; Pancitopenia; Si eseguiva: q Tipizzazione linfocitaria del sangue periferico (negativa); q Striscio periferico (anisopoichilocitosi); q Analisi mutazione JAK 2 (negativa); q Immunofenotipizzazione linfocitaria su liquido pleurico (negativa); q ETG COLLO ASCELLE INGUINE (negativo); q BOM «campione osteomidollare esente da localizzazione linfomatosa» ; q Asportazione chirurgica dei linfonodi addominali «esente da processo linfoproliferativo»

Ipotesi 2: Trauma/lesione a carico del sistema linfatico q LINFOSCINTIGRAFIA ARTI SUPERIORI E INFERIORI «il quadro linfoscintigrafico non depone per il sospetto clinico di chilotorace» . Ipotesi 3: Sarcoidosi 1. 2. Adenopatie addominali, lesioni spleniche a esami radiologici; Riscontri in letteratura (la compressione del dotto toracico/cisterna chili da parte dei linfonodi toracici e/o mesenterici ingranditi o della fibrosi ne sarebbe la causa) Si eseguiva: q Dosaggio ACE (negativo)

Ipotesi 4: Tubercolosi 1. TC TAP: noduli parenchimali calcifici millimetrici al lobo medio (polmone destro) Si eseguiva: q Quantiferon: negativo Ipotesi 5: neoplasie • Markers negativi; • Esami radiologici non significativi.

Durante la degenza inoltre… (1) q INSUFFICIENZA RENALE ACUTA PRE-RENALE(e. GFR 8, creatinina 5. 4) e IPOTENSIONE MARCATA : • liquidi persi > liquidi introdotti • Perdite dal drenaggio fino a 4 L/24 h. STOP NPT q IVU (Candida albicans /Escherichia Coli); q VAGINITE (E. Coli); q DUE EPISODI SETTICI insorti dopo posizionamento di diversi accessi venosi profondi (MIDLINE, MINIMIDLINE) per prolungamento di NPT (Enterococcus Faecalis / Candida Albicans ; Stafilococco Epidermidis/ Candida Albicans).

Tuttavia… q …le perdite dal drenaggio continuavano a persistere e ad essere abbondanti (2 -3 -4 L/die). q Ricomparsa di aspetto chiloso e rosaceo del fluido, dopo circa un mese dalla sospensione di digiuno ed NPT.

… Bisognava trovare una soluzione q. Cause più frequenti di chilotorace: negative; q. Terapie utilizzate per chilotorace: • DIETA LCT FREE • NPT + DIGIUNO • OCTREOTIDE Scarsi risultati Scomparsa temporanea dell’aspetto chiloso, ma non delle perdite che restavano comunque abbondanti. Scarsi risultati

• Chilotorace… • Cirrosi……. • PUBMED ?

…Nel frattempo q Riscontro, contemporaneamente e successivamente al quadro settico, di anomalie radiologiche polmonari che non sempre correlavano con la clinica della pz (apiressia, indici di flogosi nella norma): • «Reperti compatibili con localizzazioni settiche» 1. ECOCARDIO «negativo per vegetazioni valvolari» ; 2. PET-TC «minute aree di iperaccumulo del radiofarmaco in entrambi i campi polmonari in stretto rapporto di contiguità con la pleura adiacente (SUV max 10. 5)» . 3. BRONCOSCOPIA+ BAL: • Esame colturale per germi comuni e miceti e bacilli alcool acido resistenti: negativo • Esame citologico: negativo

Pertanto… q Evidenze scientifiche ✔ q Esclusione delle cause principali e più frequenti di chilotorace ✔ q Riscontro di ipertensione portale e dei suoi segni (varici esofagee, gastropatia congestizia, splenomegalia) ✔ TIPS

La nostra paziente ha correttamente eseguito la TIPS (endoprotesi VIATORR® GORE® tra sovraepatica dx e ramo portale omolaterale) • Gradiente porto sistemico (PSG) pre-TIPS: 13 mm. Hg (P vena porta 21 mm. Hg, P libera 8 mm. Hg); • PSG post-TIPS: 10 mm. Hg Da allora: q rimosso il drenaggio toracico dopo alcune settimane senza necessità di ulteriori toracentesi; q comparsa di 3 episodi di overt HE limitati ai soli due mesi successivi al posizionamento regrediti con terapia medica; q dopo oltre 30 mesi di FU: nessun ulteriore necessità di toracentesi e/o paracentesi, nessun ulteriore episodio di HE, TC negativa per versamenti.

IL CHILOTORACE

DEFINIZIONE Il chilotorace è una rara tipologia di versamento pleurico che deriva dall’accumulo di un liquido ricco in trigliceridi (>110 mg/d. L) e chilomicroni nella cavità pleurica. Gli alti livelli di trigliceridi e chilomicroni conferiscono al fluido un caratteristico aspetto torbido e lattescente. Bhardwaj H et al, Heart & Lung 2015

EPIDEMIOLOGIA • Chilotorace: rara entità; 1% dei casi è associato a cirrosi epatica; • Ascite chilosa: 1% di tutti i casi di ascite secondaria a cirrosi epatica (incidenza di 1: 20000 accessi in ospedale); Valdes et al, Respiratory Medicine, 1996 Chen J et al, J Clin Gastroenterol, 2005 Lutz et al, World Journal of Gastroenterology, 2013

Cenni di anatomia… • Il sistema linfatico comprende linfa, vasi linfatici, tessuti linfatici, e midollo osseo rosso; • È un sistema di drenaggio a senso unico che consente il ritorno dei fluidi e delle proteine interstiziali in eccesso nel sistema vascolare; • La linfa passa dai capillari linfatici ai vasi linfatici e quindi attraverso i linfonodi nei tronchi linfatici; • Il dotto toracico, principale dotto per il ritorno della linfa nel sangue, origina in addome da una dilatazione chiamata Cisterna Chili (o del Pecquet), anteriormente a L 2, la quale riceve linfa dai tronchi lombari destro e sinistro e dal tronco intestinale e sfocia nella giunzione tra VSS e VGS; • Il dotto toracico raccoglie tutta la linfa del corpo, ad esclusione di quella proveniente dal braccio destro, dalla parte destra di torace, collo e testa, che invece viene raccolta dal dotto linfatico destro; • Più del 50% della linfa totale corporea origina da intestino e fegato. Al-Busafi S et al, ISRN Hepatology, 2014

Cenni di fisiologia… • Una delle principali funzioni dei vasi linfatici intestinali è il mantenimento del volume e della composizione dei fluidi interstiziali e il trasporto dei lipidi; • La linfa è costituita da proteine, elettroliti, linfociti, immunoglobuline e prodotti della digestione comprendenti lipidi sottoforma di chilomicroni; Nell’intestino: • i trigliceridi a catena lunga (LCT) sono convertiti in monogliceridi e acidi grassi liberi (FFA) e trasportati sottoforma di chilomicroni dai vasi linfatici intestinali; • I trigliceridi a corta e media catena (MCT), che rappresentano circa 1/3 dei grassi alimentari, sono assorbiti direttamente dalle cellule intestinali e trasportati come FFA e glicerolo dal sistema venoso portale bypassando il dotto toracico Ciò costituisce la base per l’uso di MCT nell’approccio conservativo Al-Busafi S et al, ISRN Hepatology, 2014

CLASSIFICAZIONE A seconda dell’eziologia: • Traumatico • Atraumatico A seconda delle caratteristiche del fluido: • A predominanza linfocitaria; • Tipo essudatizio; • Tipo trasudatizio Bhardwaj H et al, Heart & Lung 2015

EZIOLOGIA 1. Traumi o chirurgia o radioterapia (40%); 2. Neoplasie (30%), di cui i linfomi ne rappresentano il 75%; 3. Idiopatica (comprendente anche cause congenite); 4. Miscellanea (<10%), comprendente cirrosi epatica, infezioni (TBC, filariasi), cardiopatie, patologie infiammatorie (sarcoidosi, LES, amiloidosi), etc. . Kinney et al, J Vasc Interv Radiol, 2004 Lutz et al, World J Gastroenterol, 2013

FISIOPATOLOGIA NEL CIRROTICO Passaggio di ascite chilosa nella cavità pleurica attraverso piccole brecce diaframmatiche sotto l’effetto della pressione toracica negativa che si genera durante l’inspirazione. Kikolski S et al, Cardiovasc Intervent Radiol, 2013

Come si forma l’ascite chilosa? L’aumentato flusso linfatico epatico e gastrointestinale rappresenta una ben nota conseguenza della cirrosi. Il flusso epatico linfatico è determinato primariamente dal gradiente pressorio presente tra capillari e interstizio all’interno del fegato. Tale gradiente pressorio aumenta con l’ipertensione portale sinusoidale o post sinusoidale causata dalla cirrosi e conduce ad un incrementato flusso linfatico epatico. Simultaneamente, l’aumentata pressione venosa portale può causare congestione venosa splancnica, che incrementa il flusso linfatico gastrointestinale. Poiché il drenaggio nel sistema venoso è limitato da una valvola presente alla giunzione tra dotto toracico e vena succlavia, la pressione nei vasi linfatici è aumentata. L’ascite chilosa pertanto si forma a seguito della rottura spontanea dei vasi linfatici sierosi, che risultano dilatati a causa di un eccessivo flusso di linfa. Tsauo J et al, J Vasc Interv Radiol, 2016 Lutz et al, World J Gastroenterol, 2013

CLINICA • Dispnea La perdita di chilo, tuttavia, può condurre a serie complicanze a causa della perdita di proteine essenziali, lipidi, vitamine, immunoglobuline, linfociti, elettroliti, e acqua. • • Malnutrizione; Immunodepressione; Squilibri elettrolitici; Ipotensione; Lutz P et al, World J Gastroenterol 2013 Al-Busafi S et al, ISRN Hepatology, 2014

DIAGNOSI 1. SOSPETTO DIAGNOSTICO: • Esami: esami di laboratorio standard (emocromo, elettroliti, test epatici, proteine totali, albumina, LDH, trigliceridi, colesterolo, amilasi e lipasi); • Rx o ETG torace ; • Toracentesi con esame citologico, colturale, chimico-fisico Aspetto: lattescente, denso, torbido (N. B. distinguere da versamento pseudochiloso, nel quale tale aspetto è causato dalla degenerazione cellulare causata da infezioni o tumori senza contenere alti livelli di trigliceridi); Al-Busafi S et al, ISRN Hepatology, 2014

2. CONFERMARE LA PRESENZA DI CHILO: • Dosaggio dei trigliceridi pleurici: ≥ 110 mg/d. L • In casi dubbi 50 mg/d. L ≤ trigliceridi pleurici ≤ 110 mg/d. L: ricerca di chilomicroni In aggiunta: • Trigliceridi pleurici/trigliceridi sierici > 1; • Colesterolo pleurico/ colesterolo sierico < 1. Romero et al, Chest, 1998 Kinney et al, J Vasc Interv Radiol, 2004

3. DETERMINARE LA CAUSA SOTTOSTANTE • • TAC RMN Ricerca di adenosina deaminasi su liquido pleurico in caso di sospetta TBC; BOM; Linfoscintigrafia; Linfangiografia; Laparo/toracoscopia; Laparo/toracotomia. Al-Busafi S et al, ISRN Hepatology, 2014

In caso di cirrosi epatica… • Il chilotorace cirrotico è un trasudato in accordo coi Criteri di Light; Romero et al, Chest, 1998 Bhardwaj et al, Heart & Lung, 2015 • Scintigrafia nucleare con iniezione intraperitoneale di solfuro colloidale marcato con tecnezio per dimostrare l’origine addominale del versamento; Bhardwaj et al, Heart & Lung, 2015 • Dosaggio Renina: alti livelli di renina sono spesso associati ad ipertensione portale ove l’attivazione del RAAS causa ritenzione di sodio e liquidi. Tale incremento permette di distinguere forme di chilotorace etichettate come idiopatiche da forme causate da ipertensione portale. Lutz et al, World J Gastroenterol, 2013

TERAPIA (nel cirrotico) 1. TERAPIA MEDICA: ridurre il flusso e la formazione del chilo • Diuretici (spironolattone, furosemide) e restrizione sodica + dieta LCT free con supplemento di MCT N. B. L’olio MCT è controindicato in encefalopatia epatica e cirrosi avanzata (narcosi, coma) • Digiuno + NPT • Octreotide sola o in combinazione con NPT: inibisce la secrezione ormonale e l’assorbimento nel tratto gastrointestinale conseguente riduzione del flusso sanguigno e della produzione di linfa • Orlistat (120 mg x 3/die)+ dieta ipolipidica e MCT: inibitore reversibile delle lipasi gastriche e pancreatiche Al-Busafi S et al, ISRN Hepatology, 2014 Bhattarai et al, J Comm Hosp Inter Med Perspectives, 2015 Chen J et al, J Clin Gastroenterol, 2005

2. TORACENTESI/ PARACENTESI: migliorare la sintomatologia; 3. PLEURODESI CHIMICA CON TALCO: raramente di successo; 4. TRANSJUGULAR INTRAHEPATIC PORTOSYSTEMIC SHUNT (TIPS): riducendo la pressione sinusoidale e portale ridurrebbe il sovraccarico linfatico epatico e gastrointestinale 5. SHUNT PORTO-CAVALE CHIRURGICO; Lutz et al, World J Gastroenterol, 2013 Bhattarai et al, J Comm Hosp Inter Med Perspectives, 2015

Tsauo J et al, J Vasc Interv Radiol, 2016

PROGNOSI La prognosi dei pazienti con chilotorace varia in base all’eziologia. Nonostante il suo carattere apparentemente benigno, il chilotorace da cirrosi ha una prognosi equivalente o peggiore di quella della maggior parte dei chilotoraci associati a tumori. Kinney et al, J Vasc Interv Radiol, 2004

CONCLUSIONI • Il chilotorace è una rara e sottostimata manifestazione della cirrosi risultante dal passaggio transdiaframmatico di ascite chilosa. Kinney et al, J Vasc Interv Radiol, 2004 • Il chilotorace trasudatizio si associa ad un limitato spettro di condizioni patologiche, di cui la cirrosi epatica è la più comune. Il riconoscimento tempestivo di queste caratteristiche può prevenire inutili, costose e talvolta invasive indagini diagnostiche in questa popolazione di pazienti. Bhardwaj et al, Heart & Lung, 2015