Dipartimento Cure Primarie e Continuit Assistenziale Il Medico

Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale “Il Medico di Continuità Assistenziale e l’appropriato uso dei farmaci”. Bergamo, 1 aprile 2010 L’appropriatezza dell’utilizzo dei farmaci in età pediatrica. Farmaci off label in ambito pediatrico Antonio CLAVENNA Laboratorio per la Salute Materno Infantile Dipartimento di Salute Pubblica

ü Is there scientific evidence that the medicine is effective for the disease for which it is efficacia being used? ü Is the medicine safe to use in paediatric patients of different ages? sicurezza ü Is the formulation appropriate for the age of the patient? formulazione ü Is the quality of manufacture satisfactory, that is, are the excipients used to dissolve or eccipienti make the medicine more palatable safe? ü Can the child/parents easily obtain the medicines? disponibilità Arch Dis Child 2009; 94: 467

Postgraduate prescribing skills (general) These skills include the ability to: Ø identify a clear therapeutic objective, Ø choose a drug from an appropriate shortlist, Extra issues to consider in paediatric prescribing Ø Gestational or post-conceptional age Ø Weight (and is it correct? ) Ø Surface area for some drugs Ø Renal function Ø draw up an appropriate regimen and communicate this plan, Ø Fluid balance Ø assess response, adjust doses and use drugs in combination, Ø License status Ø diagnose and manage adverse reactions, Ø monitor and review continuing prescriptions. Ø Formulations and strengths available Ø Practical administration of dose prescribed – can it be given accurately and safely? Ø Route of administration Ø Toxicity and side effect profile in children Ø Administration devices Ø Administration at school Conroy S, Carroll WD. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2009; 94: 55– 9

Bambino… ?

Prontuario Farmaceutico Nazionale Totale Specialità Principi attivi Posologia pediatrica 4450 1368 714 168 31% 24% Indicazione pediatrica 359 8% 80 11% fascia H Specialità Principi attivi Totale Posologia pediatrica Indicazione pediatrica 1022 362 35% 195 19% 329 144 44% 51 16% Ceci A. 2007

La maggioranza dei farmaci in commercio, nuovi e datati, non sono registrati per l’uso in età pediatrica

Off-label Uso di un farmaco al di fuori di quanto riportato nella sua “licenza di uso”, in particolare in riferimento a: ü età ü indicazione ü dosaggio (dose/frequenza) ü via di somministrazione ü formulazione

Unlicensed Uso di un farmaco : ü con licenza d’uso solo per l’adulto ü ricostituito o importato (senza licenza d’uso nella nazione) ü sostanze/elementi chimici a scopo terapeutico

Tasso di prescrizione off-label/unlicensed (%) per contesto prescrittivo 100 80 % Europa Italia 60 40 20 0 Comunità Reparti pediatrici Neonatologie Pandolfini C, Bonati M. Eur J Ped 2005; 164: 552 -8

Ø 41 /1619 bambini (2. 5%) hanno sviluppato ADR. ü In 29 bambini (1. 8%) durante la degenza, 11 conseguenti ad uso off-label (38%). ü 12 bambini ricoverati per ADR (10. 3% dei ricoveri dal pronto soccorso) , 5 conseguenti ad uso off-label (42%). GIFC 2001; 15: 11 -14

Pediatrici 17200 Totale 69461 Clinical trial pubblicati Nel periodo 2000 -2005 25% Protocolli registrati Nei registri della sperimentazione 15% 75% 85% Pandolfini C, Bonati M.

Distribuzione delle sperimentazioni cliniche nazionali

Sperimentazioni cliniche nazionali: classe di farmaci Antinfettivi Gastrointestinale-metabolismo Sistema Nervoso Respiratorio Cardiovascolare Altro

Prevalenza per genere ed età 100 90 80 Prevalenza (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 <1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Età (anni) Clavenna A et al Br J Clin Pharmacol 2009; 67: 565 -571

80 Overall 70 Antibiotici Antiasmatici Prevalenza (%) 60 50 40 30 20 10 0 <1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Età (anni) Clavenna A et al Br J Clin Pharmacol 2009; 67: 565 -571

I 10 farmaci più prescritti Farmaco Prevalenza Pezzi % % cum % Amoxi-clav 17. 9 19. 6 Amoxicillina 13. 1 13. 0 32. 6 Beclometasone 9. 1 5. 9 38. 6 Claritromicina 7. 0 5. 4 43. 9 Salbutamolo 6. 1 4. 2 48. 1 Cefacloro 5. 3 53. 4 Azitromicina 5. 2 3. 9 57. 3 Cefixima 3. 8 2. 9 60. 2 Ceftibuten 2. 3 1. 8 62. 0 Cetirizina 2. 2 2. 3 64. 3 Clavenna A et al Br J Clin Pharmacol 2009; 67: 565 -571

I 10 farmaci più prescritti per età <1 anno 1 -5 anni % Amoxicillina 11 Beclometasone 10 6 -11 anni % 12 -17 anni % % Amoxi-clav 30 Amoxi-clav 17 Amoxi-clav 10 Amoxicillina 23 Amoxicillina 11 Amoxicillina 7 Amoxi-clav 8 Beclometasone 16 Beclometasone 8 Claritromicina 5 Salbutamolo 7 Cefaclor 12 Claritromicina 7 Azitromicina 4 Cefaclor 3 Salbutamolo 11 Azitromicina 5 Beclometasone 4 Flunisolide 2 Claritromicina 10 Salbutamolo 5 Cefixima 3 Claritromicina 1 Azitromicina 7 Cefaclor 5 Salbutamolo 3 Salbutam. +al 1 Cefixima 6 Cefixima 4 Cetirizina 2 Ceftibuten 1 Ceftibuten 5 Cetirizina 3 Desloratadina 1 Cefixima 1 Flunisolide 3 Ceftibuten 2 Levocetirizina 1

Confronto tra il numero di principi attivi prescritti (2006) e quelli riportati nella Guida all’uso dei Farmaci per i bambini Gruppi terapeutici (N. ) 66 75 60 Principi attivi (N. ) 620 542 247 Antibatterici per uso sistemico 72 38 22 Antiasmatici 23 14 11 Corticosteroidi sistemici 8 6 5 Antistaminici 11 6 3 Clavenna A et al Eur J Ped 2009 168: 173 -80

Distribuzione dei farmaci per quartile dei pediatri prescrittori ≥ 75% 50 -74% 25 -49% <25% Totale Principi attivi (N. ) 22 20 21 683 746 Classi terapeutiche (N. ) 5 11 15 70 71 Antibiotici 11 4 2 49 66 Antiasmatici 7 1 4 13 25 Antistaminici 2 4 0 5 11 Antivirali 1 0 0 6 7 Antiepilettici 1 0 2 16 19 Altri 0 11 13 594 618 Clavenna A et al Acta Paediatr 2010 (in press)

Pediatri Prevalenza % % Amoxi+clavulanico 100, 0 21, 4 Amoxicillina 100, 0 16, 4 Claritromicina 100, 0 7, 8 Cefacloro 100, 0 7, 1 Azitromicina 99, 9 5, 4 Cefixima 99, 9 3, 9 Ceftibuten 98, 4 2, 8 Cefpodoxima 96, 2 2, 3 Ceftriaxone 86, 6 0, 8 Cefuroxime 78, 9 0, 9 Cefprozil 77, 1 0, 6 Farmaco

Prevalenza (%) – Differenza tra le ASL Sondrio Valle Camonica Como Lecco MI 3 Città di Milano 52. 9 -54. 8 Bergamo Varese 45. 4 -52. 8 Brescia MI 1 37. 8 -45. 3 MI 2 Pavia Lodi Cremona Mantova Clavenna A et al Br J Clin Pharmacol 2009; 67: 565 -571

Prevalenza (%) della prescrizione di antibiotici Anno Survey 2000 Emilia Romagna 2002 N. Bambini (<14 anni) Prevalenza (%) 414. 880 52, 9 ULSS Alto Vicentino 26. 912 40, 8 2003 ASL Lecco 42. 892 39, 5 2004 ARNO 1. 154. 171 55, 3 2004 ASL NA 1, 4; CE 350. 445 63, 5 2005 Lombardia 1. 206. 847 44, 8 2006 ARNO 923. 353 52, 4 2007 Umbria 109. 711 54, 2 51, 8

Prevalenza antibiotici Assistibili 1. 154. 171 1. 031. 000 76. 010 168. 396 X 0 10 20 30 prevalenza (%) 40 50 60 Rossignoli A, et al. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 1099 -1106

penicilline ampio spettro penicilline spettro ristretto cefalosporine macrolidi trimetoprim/ sulfonamidi tetracicline Altro 0 10 20 30 % 40 50 60 70 Rossignoli A, et al. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 1099 -1106

NOTE AIFA NOTA 55 La prescrizione a carico del SSN degli antibiotici iniettabili per l’uso comunitario, è limitata alle seguenti condizioni: Antibiotici iniettabili Per uso territoriale § Trattamento iniettivo di infezioni gravi delle vie respiratorie, delle vie urinarie, dei tessuti molli, intra-addominnali, ostetrico-ginecologiche, ossee e articolari; § Trattamento iniettivo delle infezioni causate da microrganismi resistenti ai più comuni antibiotici, particolarmente nei pazienti immunocompromessi.

Età n. trattati iniettabili con antibiotici % 0 -13 629. 728 38. 985 6, 0 0 -17 780. 684 450 <0, 1

Il ceftriaxone è la cefalosporina di terza generazione per la quale sono pervenute, alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), il maggior numero di segnalazioni di sospette reazioni avverse in età pediatrica. Tra il gennaio 2001 e l’ 8 maggio 2008 sono state inserite nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) 126 segnalazioni relative a 65 bambini e 61 bambine. In 62 casi la reazione è stata definita grave. BIF XV N. 4 2008

FARINGOTONSILLITE ANT ICI IBIO 1453 1675 92 946 948 23 T 517 Penicilline (6) 207 Macrolidi (6) 202 Cefalosporine (9) 22 Altro (2) Pandolfini C, et. al. Acta Paed 2005 ; 94: 753 -7

FARINGOTONSILLITE 1453 BAMBINI 1675 PRESCRIZIONI 92 FARMACI ADERENZA ALLE LINEE GUIDA Scottish Intercollegiate Guidelines Network University of Michigan Health System Insistitute for Clinical Systems Improvement Alberta Clinical Practice Guidelines Program Infectious Diseases Society of America Farmaci: Penicillina e derivati o Eritromicina Paracetamolo o Ibuprofene NO SI 580 624 8 BAMBINI PRESCRIZIONI FARMACI % 39. 9 37. 3 8. 6 873 BAMBINI 1051 PRESCRIZIONI 84 FARMACI % 60. 1 62. 7 90. 3 Pandolfini C, et. al. Acta Paed 2005 ; 94: 753 -7

Bonati M et al. Informazione sui Farmaci 2001; 5: 135 -141

Beclometasone, licenza pediatrica Aerosol predosato Polvere Spray nasale Si Si > 6 anni Asma Rinite Si Asma, Rinite, Infiammazioni cavità nasali e tratto rinofaringeo Aerosol predosato Polvere Spray nasale > 6 anni n. c. > 6 anni Asma Rinite Aerosol predosato Polvere Spray nasale > 6 mesi Sì > 6 anni Asma Rinite Aerosol predosato Polvere Spray nasale Si > 6 anni > 3 anni Asma Rinite Aerosol predosato Polvere Spray nasale Si > 4 anni > 6 anni Asma Rinite Sospensione nebul.

Prevalenza % Prevalenza (%) del beclometasone nei bambini <14 anni, 2000 -2006 Anno Clavenna A et al Eur J Ped 2009 168: 173 -80

Ø Nessuna ↓ ospedalizzazioni e visite Ø Lieve ↓ uso steroidi orali Ø Preferenza genitori per il trattamento Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 1.

Incidenza di reazioni avverse nei bambini in ospedale extra-ospedale ospedalizzazioni per ADR 10. 0% (7. 1%-12. 9%) 1. 4% (0. 8%-2. 0%) 2. 0% (1. 2%-2. 9%) Clavenna A , Bonati M. Arch Dis Child 2009; 94: 724 -8

Bollettino di Informazione sui Farmaci – 5/2006

Bollettino di Informazione sui Farmaci – 5/2006

507 segnalazioni di ADR nel corso del 2007 cute: eruzioni (86), orticaria (73), eritemi (47) ed esantemi (28); sistema nervoso centrale: cefalea (19), sonnolenza (10); apparato gastrointestinale: vomito (11), diarrea (10); per le patologie sistemiche: febbre (26), edemi (2). BIF 2008; XV n 2: 72 -74

Distribuzione delle ADR (anno 2007) per ATC BIF 2008; XV n 2: 72 -74

Dear Doctor Letter – 2001 -2007 10 agenzie regolatorie internazionali 28 farmaci 5 psicofarmaci 20 farmaci 12 farmaci 9 farmaci Clavenna A, Bonati M. Arch Dis Child 2009; 94: 724 -8

Dear Doctor Letter – 2001 -2007 Farmaco ADR Antidepressivi Aspirina Cefaclor Ceftriaxone Decongestionanti Desmopressina intranasale Dolansetron Domperidone Metoclopramide Lopinavir/ritonavir Oseltamivir ↑ rischio ideazioni suicidarie Sindrome di Reye Gravi reazioni allergiche Reazioni fatali per precipitati Ca Rezioni SNC Intossicazione idrica ↑ QT ↑ Rischio sintomi extrapiramidali Overdose accidentale Sintomi neuropsichiatrici Clavenna A, Bonati M. Arch Dis Child 2009; 94: 724 -8

SEGNALAZIONI DI REAZIONI AVVERSE A PERIDON SUPPOSTE NEI BAMBINI: RACCOMANDAZIONI DEL GRUPPO DI ESPERTI SUI FARMACI PEDIATRICI DELL’AIFA

Authors’ conclusions There is no good evidence for or against the effectiveness of OTC medicines in acute cough. The results of this review have to be interpreted with caution due to differences in study characteristics and quality. Studies often showed conflicting results with uncertainty regarding clinical relevance. Higher quality evidence is needed to determine the effectiveness of self-care treatments for acute cough. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007; 161(12): 1140 -1146

Public Health Advisory Nonprescription Cough and Cold Medicine Use in Children FDA Recommends that Over-the-Counter (OTC) Cough and Cold Products not be used for Infants and Children under 2 Years of Age http: //www. fda. gov/CDER/drug/advisory/cough_cold_2008. htm Parents and carers are being advised that children suffering from a cough or cold should be treated with paracetamol or ibuprofen to lower the child’s temperature and if they have a cough to use a simple cough syrup (such as glycerol, honey or lemon). For young babies, who are having difficulty feeding, nasal saline drops are recommended to help thin and clear nasal secretions. Vapour rubs and inhalant decongestants, which can be applied to a child’s clothing, can also be used to provide relief from a stuffy nose. The Commission on Human Medicines (CHM) has reviewed over-the-counter (OTC) products used for treating cough and colds in children, and has advised that certain medicines should no longer be used in children under the age of two. http: //www. mhra. gov. uk/News. Centre/Pressreleases/CON 014446

Una «Dear Doctor Letter» per razionalizzare l’uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) nei bambini? Arch Dis Child 2001; 84: 430– 431 Una «Dear Doctor Letter» per razionalizzare l’uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) nei bambini? Antonio Clavenna, Maurizio Bonati GIFC 2001; 15: 36 -37.

Retrait du marché, à compter du 24 octobre 2005, des spécialités à visée immunostimulante à la suite de la réévaluation de leur rapport bénéfice/risque 14/09/2005 1. Au plan du bénéfice : Une insuffisance d'éléments élucidant le mécanisme de l'effet thérapeutique Aucune exploration immunologique convaincante réalisée chez des patients traités ne permet d'étayer les indications revendiquées par ces spécialités. Une démonstration d'efficacité insuffisante La quasi-totalité des données cliniques disponibles repose sur des études anciennes ne correspondant pas aux exigences actuelles de l'évaluation de l'efficacité des médicaments. Les seules études récentes présentent des faiblesses méthodologiques majeures et n'apportent pas d'éléments convaincants en termes de bénéfice. 2. Au plan du risque : L'analyse des données de sécurité d'emploi de l'ensemble des produits concernés met en évidence des effets indésirables rares mais potentiellement graves, essentiellement d'ordre allergique ou cutané. Au vu de l'ensemble de ces éléments, le rapport bénéfice/risque des spécialités à visée immunostimulante est considéré comme défavorable à ce jour. http: //www. afssaps. fr

2006 -2008: gli anni dei farmaci per i bambini? ü dicembre 2006, viene approvato il “Regolamento europeo per la sperimentazione di farmaci per i bambini”; ü gennaio 2007, entrano in vigore le “Linee guida per la conduzione di studi di farmacovigilanza per i farmaci utilizzati nella popolazione pediatrica”; ü maggio 2007, viene approvata all’Assemblea dell’OMS la risoluzione Better medicines for children che descrive alcune strategie per migliorare l’accesso ai farmaci essenziali adeguati per qualità alla popolazione pediatrica; ü luglio 2007, viene stilata la prima lista di farmaci essenziali ad uso pediatrico (200 farmaci, 450 formulazioni); ü settembre 2007, viene pubblicato il documento tecnico OMS Promoting safety of medicines for children; ü febbraio 2008, vengono pubblicate da parte dell’EMEA le raccomandazioni Ethical considerations for clinical trials on medical products conducted with the paediatric population.

La prima lista dei farmaci cardiovascolari autorizzati per uso pediatrico. Con la determina dell'AIFA del 20 gennaio 2010 e la pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale n 22 del 28 gennaio, è disponibile la nuova lista di farmaci con uso consolidato, sulla base dei dati della letteratura scientifica, per indicazioni anche differenti da quelle previste dal provvedimento di autorizzazione all'immissione in commercio, nel trattamento di patologie cardiache pediatriche. La lista è stata redatta dal Working Group Pediatrico dell'AIFA. http: //www. agenziafarmaco. it/INFO_SPER_RIC/section 8 b 42. html

The essential resource for clinical use of medicines in children. BNFC presents essential practical information to help healthcare professionals prescribe, monitor, supply, and administer medicines for childhood disorders.