DIJABETES MELITUS Doc Dr Mirjana MiloeviToi Najvei javno

DIJABETES MELITUS Doc. Dr Mirjana Milošević-Tošić

� Najveći javno zdravstveni izazov 21. veka � 2011. godine 366 miliona ljudi na planeti sa dijabetesom �Umrlo � 2020 � 80% �U 4, 6 miliona godine – procena 556 miliona obolelih u zemljama u razvoju Srbiji 630 000 obolelih (8, 6% stanovništa) ali sa tendencijom porasta

� Grupa metabolickih oboljenja sa hiperglikemijom bilo zbog apsolutnog ili relativnog nedostatka insulina � Pracena hronicnim kmplikacijama koje dovode do oštecenja brojnih organa: oci, bubreg, nervno tkivo, srce, krvni sudovi. .

� Areteas – Grčki lekar 120 -250 A. D. Opisao oboljenje sa svim simtomima dijabetesa � DIJABETES- DIABAINEIN Grčka reć za sifon jer se kod ove bolesti tečnost ne može zadržati u telu � 1764 g Thomas Willis utvrdio da je kod ovih bolesnika urin sladak (sadrži šečer ili med)

� Langerhansova ostrvca-endokrina funkcija pankreasa � 1 -2 miliona �najviše u repu pankreasa � čelije- GLUKAGON � čelije- INSULIN (70% od svih čelija) �Δ čelije – SOMATOSTATIN � čelije - POLIPEPTIDI

� 1869. g Paul Langerhans -student � 1889. g. J. Mehring i O. Minkowski – pankreatektomija → dijabetes � 1901. g. E. Opie – veza izmedju ostrvaca i dijabetesa � 1921. g. Banting i Best dokazali da ekstrakt ostrvaca ima hipoglikemijski efekat � 1923. g. Banting i Mac. Leod –NOBELOVA NAGRADA � 1953. g. Sanger- NOBELOVA NAGRADA za sekvencu AK � STRUTURA: � Polipeptid � 51 AK � 6000 Mt � 2 lanca A (21 AK) i B (30 AK)

� 1922 Leonard Thompson-prvi pacijent koji je primio insulin

� METABOLIZAM �ULAZAK UGLJENIH HIDRATA GLUKOZE U ČELIJE �STIMULACIJA KORIŠČENJA GLUKOZE STIMULACIJA GLIKOLIZE-AKTIVACIJA KINAZA STIMULACIJA PENTOZA FOSFATNOG PUTA ↑GLIKOGENEZE �INHIBICIJA NASTANKA GLUKOZE ↓ GLIKOGENOLIZE ↓ GLUKONEOGENEZE

� METABOLIZAM LIPIDA �↑ SINTEZA MASNIH KISELINA, BRŽI ULAZAK U MASNO TKIVO (PAD KONCENTRACIJE MK POSLE OBROKA) A INHIBICIJA IZLASKA �↑ LIPOGENEZE-SINTEZE TRIACILGLICEROLA �↑ DEPONOVANJE TRIACILGLICEROLA U MASNOM TKIVU �↓ LIPOLIZU – INHIBIRA HORMON SENZITIVNU LIPAZU � METABOLIZAM PROTEINA �↑ SINTEZE PROTEINA �↓ RAZGRADNJA PROTEINA INSULIN JE ANABOLIČKI HORMON

� HIPERGLIKEMIJA � GLIKOZURIJA � OSMOTSKA DIUREZA � DEHIDRATACIJA � METABOLIZAM MASTI �POJACANA LIPOLIZA �POJACANA BETA OKSIDACIJA MK U JETRI �POJACANO STVARANJE ACETIL Co. A SINDROM 3 P : POLIFAGIA, POLIURIJA, POLIDIPSIJA

�TIP I –NEDOSTATAK INSULINA (IDDM) �TIP II- INSULINSKA NEOSETLJIVOST (IUDM) �DRUGI SPECIFIČNI TIPOVI DIJABETESA �GESTACIJSKI DIJABETES (GDM)

� 15 -25 % SVIH PACIJENATA OBOLELIH OD DIJABETESA I < OD 35 GODINA �JUVENILNI TIP DIJABETESA �Incidenca 13, 5/100 000 stanovnika (~ 1400 obolelih u Srbiji) �DECA � OSTECENA OSTRVACA FUNKCIJA β CELIJA LANGER-HANSOVIH �SINTEZA �SKLADISTENJE �SEKRECIJA � DVA �Tip TIPA: 1 A – autoimuna destrukcija �Tip 1 B – idiopatski oblik

� GENETSKA SKLONOST � 5 -10% VJEROVATNOCE DA CE OBOLETI DETE �ALELI GRUPE D KOMPLEKSA HLA (DR 3, DR 4, Dw 3) � UTICAJ SREDINE �VIRUSNA � UPALA INFEKCIJA β CELIJA (RUBEOLA) LANGERHANSOVIH OSTRVACA �LIMFOCITNA INFILTRACIJA �AKTIVIRANI T LIMFOCITI (na membranama antigen HLADR i receptor za interleukin 2)

� AUTOIMUNI PROCES �autoantitela prisutna u 85 -90% pacijenata kod prve detekcije hiperglikemije �Cest kod drugih autoimunih bolesti: Hasimot tireoiditis, vitiligo. . � UNISTENJE β CELIJA LANGERHANSOVIH OSTRVACA (humoralni i celularni). Antitela na membrani ometaju lucenje insulina i pre ostecenja celija)

� Tipični simptomi za dijabetes često sa ketonurijom � Mladji od 35 godina ( ne uvek) � Glikemija našte > 7 mmol/l � Odredjivanje antitela (ICA, GAD, IA 2) za razlikovanje tipa A i B

� Insulin nezavisni dijabetes IUDM � Epidemijske razmere. WHO do 2015. godine 350 miliona ljudi ce oboleti � Koncentracija insulina: niska, normalna ili povecana ali nedovoljna da odrzi homeostazu glukoze RELATIVNI NEDOSTATAK INSULINA

�SMANJENA OSETLJIVOST NA INSULIN –MAKSIMALNA UTILIZACIJA GLUKOZE ZA 30%-60% NIŽA NEGO KOD ZDRAVIH �OSTECENJA CILJNIH TKIVA OSTECENJA INSULINSKIH RECEPTORA POSTRECEPTORSKA OSTECENJA-defekt u prenosu signala sa smanjenom translokacijom glikoznih transportera. �CIRKULISUCI ANTAGONISTI INSULINA HORMONSKI (HORMON RASTA, GLUKOKORTIKOIDI, KATEHOLAMINI, GLUKAGON) NEHORMONSKI ( INSULINSKA ANTITELA, ANTITELA NA INSULINSKE RECEPTORE. . )

� Neravnoteza izmedju smanjene osetljivosti tkiva na insulin i smanjene sposobnosti beta celija da luce dodatno insulin � Neophodno sadejstvo genetske predispozicije i spoljašnjih faktora � GENETSKI-NIJE OTKRIVENA MUTACIJA � Decja dob-mutacija gena za glukokinazu � Bitni jer odredjuju osetljivost prema spoljašnjim � Identični blizanci 70 -90% � Ako je bolest prisutna kod oba roditelja 40% � faktorima GOJAZNOST (oko 50%)-SMANJENA OSETLJIVOST TKIVA NA INSULIN � ISHRANA � NACIN ZIVOTA

� HIPERGLIKEMIJA UZ HIPERINSULINEMIJU �U POCETKU BOLESTI SMANJENA OSETLJIVOST TKIVA NA INSULIN DOVODI DO POVECANE PROIZVODNJE GLUKOZE U JETRI UZ I DALJE SMANJENI UTROSAK GLUKOZE U TKIVIMA. BETA STANICE DODATNO LUCE INSULIN ALI NE MOGU DA KOMPENZUJU SMANJENU TKIVNU OSETLJIVOST. � HIPERGLIKEMIJA SA HIPOINSULINEMIJOM �HIPERINSULINEMIJA SMANJUJE BROJ RECEPTORA ZA INSULIN I DEJSTVO POSTRECEPTORSKIH MEHANIZAMA. BETA CELIJE SE VREMENOM ISCRPE I DOLAZI DO HIPOINSULINEMIJE

�Glikemija našte > 7 mmol/l �Glikemija u slučajnom uzorku > 11, 1 mmol/l � 2 h OGTT-a > 11, 1 mmol/l SKRINING- ODREDJIVANJE GLIKEMIJE NAŠTE U SVIH OSOBA STARIJIH OD 45 GODINA SVAKE 3 GODINE

VREME koncentracija glukoze mmol/l NORMALNO PATOLOŠKI NAŠTE ISPOD 5, 55 IZNAD 7, 22 60 MIN ISPOD 8, 88 IZNAD 12, 2 120 MIN ISPOD 6, 66 IZNAD 7, 8 180 MIN MANJE OD POČETNE IZNAD 7, 22 Koncentracija glukoze od 7, 0 mmol/l dobijena u dva navrata dovoljna za postavaljanje dijagnoze � 10 -16 h gladovanja � 75 g glukoze u 250 -300 ml vode �

� Poremecaji u toleranciji glukoze se mogu utvrditi godinama pre jasnog ispoljavanja bolesti � 50% pacijenata u trenutku prvi put postavljene dijagnoze ima jednu ili više dijabetesnih komplikacija.

� Vrednosti našte na gornjim granicama normale � Koncentracija glukoze u 120 min. OGTT 7, 8 mmol/l normalna glukozna tolerancija q 7, 8 – 11, 1 mmol/l smanjena tolerancija na glukozu q 11, 1 mmol/l dijabetes melitus q

� Centralna-viscelarna gojaznost � 102 cm za muškarce 88 cm za žene (USA) � 94 cm za muškarce i 80 cm za ćene (EU) � Povišeni triacilgliceroli (veći od 1, 7 mmol/l) � Snižen HDL holesterol(niži od 1, 3 mmol/l za muškarce i 1, 29 mmol/l za žene ) � Povišen krvni pritisak (130/85 i više) � Povišena glikemija našte (više od 5, 6 mmol/l uraditi OGTT) � Indeks telesne mase veći od 30

� Intravenski test opterecenja glukozom �Kod oboljenja gastrointestinalnog trakta � 0, 33 gr glukoze/kg TT �Krv se uzima na 5 min. do 65 -tog minuta � Test opterecenja insulinom �Ispituje se osetljivost na insulin �Daje se 0, 1 jed. /kg. TT brzodelujuceg insulina � 30 min. posle davanja ½ vrednosti �Oprez - hipoglikemijski sok

� Test opterecenja tolbutamidom �Tolbutamid stimulise sekreciju insulina �Dijagnostika hipoglikemije zbog sekrecije insulinoma �Za 20 min. koncentracija 75% od pocetne (insulinom veci pad) � Test opterecenja adrenalinom �Dobijeni porast pokazatelj raspolozivosti glikogena u jetri

o Karbonilna grupa glukoze reaguje sa slobodnim amino grupama proteina �N-terminalna �ε amino grupa lizina � Pri tome najpre nastaje nestabilna Schiff-ova baza („pre-A 1 c” ili nestabilni A 1 c), koja zatim Amadorijevim premeštanjem prelazi u stabilan ketoamin � Glikozilacija proteina → Hb. A 1 c �α kristalina →↘rastvorljivost, katarakta �Kolagena bazalne membrane �Ig. G-infekcije �Apolipoprotein B-↗LDL �Hemoglobin

�% Hb. A 1 u odnosu na ukupan hemoglobin � Nalaz Hb. A 1 < 7% � Promena značajna koncentracije Hb. A 1 od 2% klinički je � Problemi: �Anemije �Aspirinske terapije �Splenektomije

Prosečna koncentracija glukoze (mmol/L)= 1, 76 x Hb. A 1 c (%) – 3, 67 Hb. A 1 c (mmol/mol) = [Hb. A 1 c (%) – 2, 15] �x 10, 929

Tabela 1. Odnos između starih i novih jedinica za Hb. A 1 c (%) 4, 0 5, 0 6, 5 7, 0 7, 5 8, 0 8, 5 9, 0 9, 5 10, 0 Hb. A 1 c (mmol/mol) 20 31 42 48 53 58 64 69 75 80 86

� A. Genetski deficit funkcije beta ćelija � Genetski uslovljeni defekti u dejstvu insulina � DM usled bolesti egzokrinog pankreasa � DM indukovan lekovima i hemikalijama �Glukokortikoidi, nikotinska kiselina, tireodni hormoni, tizidi, beta adrenergicni agonisti, gama interferon. . ) � DM indukovan infekcijama � Druge nasledne bolesti (Daunov sindrom, Turnerov s. Porfirije, Klinfelterov s. Huntigtonova horea. . .

� 7% trudnica (1 -14%) � Rizik za majku i dete � OGTT u 24 -28 nedelji gestacije �Našte > 5, 1 mmol/l � 1 h > 10, 0 mmol/l � 2 h > 8, 5 mmol/l � 80 -90 % trudnica zahteva samo promenu životnih navika