DIFETTI MEMBRANA ERITROCITA Deficit di proteine del citoscheletro
DIFETTI MEMBRANA ERITROCITA - Deficit di proteine del citoscheletro sottostante la membrana: anchirina, spectrina, proteina 4. 1, proteina 4. 2 o della membrana stessa: banda 3. - Sferocitosi - Ellissocitosi - Ovalocitosi
STRUTTURA MEMBRANA ERITROCITARIA
Sferocitosi ereditaria, ellissocitosi ereditaria, ovalocitosi Sferocitosi ereditaria Ellissocitosi ereditaria Deficit di anchirina (>50%) Sostituzione aminoacidica Cambiamento di struttura e mutazioni nonsenso Difetti di splicing Delezioni geniche Traslocazioni bilanciate Deficit di spectrina Difetti della catena a (raro) Difetti della catena b (non comune) Anormalità (5%) della pallidina (proteina 4. 2) Deficit della banda 3 (20%) Anormalità di spectrina Difetti della catena a (80%) Difetti della catena b (5%) Deficit di proteina 4. 1 (15%) Ovalocitosi del Sud-Est dell’Asia Difetto della banda 3 (delezione di 9 aminoacidi alla giunzione dei domini citoplasmatico e transmembrana)
SFEROCITOSI EREDITARIA - Più frequente difetto di membrana - Autosomica dominante nel 75% dei casi - Nel 25% casi autosomica recessiva o dominante a penetranza incompleta o neomutazione - Deficit anchirina o spectrina o banda 3 o proteina 4. 2
SFEROCITOSI EREDITARIA - Deficit di proteine determina perdita di coesione citoscheletro con strato lipidico soprastante - Perdita lipidi, riduzione superficie e assunzione di forma sferica - Eritrociti sferici trattenuti nei capillari splenici. - Emolisi cronica. - Sopravvivenza eritrocitaria variamente ridotta.
SFEROCITOSI EREDITARIA QUADRO CLINICO – EMATOLOGICO - Anemia di gravità variabile: da casi asintomatici (Hb ~ 11 g/dl) a casi gravi con dipendenza trasfusionale. -Reticolocitosi spiccata. - Segni di emolisi: iperbilirubinemia indiretta, LDH e urobilinogeno, aptoglobina. - Splenomegalia e calcolosi biliare. - Raramente “crisi aplastiche”: per deficit folati o infezione da parvovirus blocco temporaneo dell’ eritropoiesi con grave anemizzazione.
SFEROCITOSI EREDITARIA DIAGNOSI - Segni di anemia emolitica iperrigenerativa normo-microcitica. - Morfologia eritrocitaria. - Ipersensibilità eritrocitaria alla lisi osmotica. - Analisi proteine di membrana
SFEROCITOSI EREDITARIA TERAPIA SPLENECTOMIA: migliora nettamente la sopravvivenza eritrocitaria. Praticata dopo i 20 anni se anemia moderata (aumenta rischio di sepsi da meningococco, pneumococco, hemophilus, soprattutto in età infantile). Splenectomia nell’ infanzia solo se anemia grave, previa vaccinazione contro i suddetti batteri.
ANEMIE EMOLITICHE PER DIFETTI ENZIMATICI VIE ENZIMATICHE ERITROCITARIE - Glicolisi anerobia: per produzione di ATP - Shunt dei pentosi (esosomonofosfati): per riconvertire glutatione ossidato (GSSG) a glutatione ridotto (GSH) utilizzato per proteggere da ossidazione i gruppi SH dell’ emoglobina e ridurre Fe+++ ++ (metaemoglobina) a Fe
ANEMIE EMOLITICHE PER DIFETTI ENZIMATICI - Descritti difetti congeniti per quasi tutte le tappe della glicolisi anaerobia e della produzione di GSH (molti rarissimi): determinano ridotta sopravvivenza eritrociti di varia gravità - Difetti più frequenti a carico di glucosio-6 fosfato deidrogenasi (G 6 PD) e piruvato chinasi (PK)
DEFICIT G 6 PD 1. Due varianti normali principali: 2. G 6 PD tipo B, più comune, G 6 PD tipo A, più frequente nelle popolazioni africane. 3. Molte altre varianti più rare, con attività normale o ridotta. 4. Varianti mutate più frequenti: G 6 PD A- e “tipo mediterraneo” codificano per enzima meno efficiente e ridotto quantitativamente. 5. Deficit enzimatico più grave nel “tipo mediterraneo”.
DEFICIT G 6 PD: GENETICA Gene per G 6 PD su cromosoma X Malattia recessiva, legata al sesso: - maschi emizigoti: sani o malati - femmine omozigoti (sane o malate) o eterozigoti (portatrici)
DEFICIT G 6 PD: PATOGENESI ANEMIA La scarsa attività enzimatica riduce la disponibilità di NADPH, indispensabile a glutatione-reduttasi per rigenerare GSH da GSSG. In carenza di GSH, Hb suscettibile a stress ossidativi (farmaci): ossidazione dei gruppi SH di cisteina, distacco di EME e precipitazione di globina corpi di Heinz.
DEFICIT G 6 PD: PATOGENESI ANEMIA - I corpi di Heinz rendono rigido il GR che resta intrappolato nei capillari splenici ed emolizza. - Alcuni GR perdono corpo di Heinz e parte di membrana e tornano in circolo. - Nei casi più gravi emolisi intravascolare anche extra-splenica. - I GR più giovani hanno > corredo enzimatico e sono più resistenti all’ emolisi.
DEFICIT G 6 PD: QUADRO CLINICO - Quadro di anemia emolitica normocitica ad insorgenza acuta, correlata all’ esposizione ad alcuni farmaci o alle fave (solo alcuni soggetti con G 6 PD “tipo mediterraneo): Rapida insorgenza di sintomi di anemia, dolori lombari, subittero, urine ipercromiche per alcuni giorni. Nel favismo possibile febbre, emoglobinuria e insufficienza renale acuta. In rari casi, con deficit molto grave: anemia emolitica cronica.
DEFICIT G 6 PD: DIAGNOSI - Esami di laboratorio indicativi di anemia emolitica con reticolocitosi. - Dosaggio attività enzimatica: valore molto ridotto lontano dalla crisi emolitica; durante la crisi possibile valore normale dovuto a GR giovani sopravvissuti.
DEFICIT G 6 PD: TERAPIA PROFILASSI: evitare esposizione a farmaci ossidanti e fave. TERAPIA CRISI EMOLITICA: idratazione, diuretici, trasfusioni se anemia molto grave
Deficit di G 6 PD Farmaci che possono causare anemia Farmaci che possono essere emolitica in soggetti con deficit di G 6 PD somministrati a soggetti con deficit di G 6 PD e senza NSHA Antimalarici Pirimetamina con sulfadossina (Fansidar) Acido ascorbico Pirimetamina con dapsone (Maloprim) Aspirina Primachina Colchicina ? Clorochina Isoniazide Sulfonamidi Menadiolo Sulfametossazolo, Altri sulfonamidi Fenitoina Sulfoni Probenecid Dapsone, Tiazolosulfone Procainamide Altri composti antibatterici Pirimetamina Nitrofurantoina, Acido nalidixico Chinidina Antielmintici Chinino Beta-naftolo Trimetoprima Miscellanea ? Vitamina K, Naftalene (palline antitarma) Blu di metilene Doxorubicina, rasburicasi
DEFICIT DI PK 1. Autosomico recessivo. 2. 3. Produzione di isoenzima qualitativamente inefficiente o quantitativamente ridotto. 4. 5. Il deficit di piruvato-chinasi determina inefficienza della glicolisi anaerobia e carenza di ATP. 6. Emolisi cronica per ridotta sopravvivenza eritrocitaria.
DEFICIT DI PK - Anemia di gravità variabile, normocromica e normocitica. - Esami di laboratorio indicativi di emolisi. - Test di autoemolisi (incubazione per 48 h a 37°C) positivo. - Attività enzimatica ridotta. -TERAPIA: splenectomia nei casi gravi.
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