Difetti di espressione per recettori adesivi Leukocyte Adhesion

Difetti di espressione per recettori adesivi: ü Leukocyte Adhesion Deficiency Syndromes (LADs) (Leucociti) ü Sindrome di Bernard-Soulier (Piastrine) ü Tromboastenia di Glanzmann (Piastrine)

Principali famiglie di molecole adesive

b 8 a. D b 6 b 2 a. X a. L b 5 av a. M a 9 b 1 a 4 b 3 a 6 a. IIb b 4 b 7 a. E

EPITELI LEUCOCITI b 8 a. D b 6 b 2 a. X a. L a. M b 5 av UBIQUITARIE b 1 a 4 a 9 PIASTRINE, LEUC. ALTRE CELLS b 3 a 6 a. IIb b 4 b 7 LEUCOCITI a. E EPITELI

ATTIVAZIONE DELL’ADESIVITA’ DELLE INTEGRINE MEDIANTE “INSIDE-OUT” SIGNALING (A) Integrin architecture and schematic representation of integrin activation. Specific contacts between the ectodomains, the TM, and cytoplasmic domains keep the integrin in its bent conformation. Separation of the integrin legs, TM, and cytoplasmic domains occurs during integrin activation, resulting in an extended integrin conformation. The subunit is shown in green and the β subunit in violet. (B) A closer look at the interacting site (orange rectangle) between the TM and membrane proximal cytoplasmic domains of the and β subunits. The membrane proximal (MP) and distal (MD) NPx. Y/Nxx. Y motifs within the β tail are indicated. (C and D) Schematic drawings of the integrin-activating proteins talin (C) and kindlin (D). The FERM domains are depicted as balls subdivided into three subdomains, F 1 to F 3. Kindlins contain a PH domain inserted into the F 2 subdomain. Domain sizes are not to scale, and talin is shown as a monomer for simplicity.

The leukocyte adhesion cascade e le LAD syndrome. S LAD II , Syk LAD III LAD I Ley K. , Laudanna C. et al. Nature Rev. Immunol. 7: 678, 2007

Difetti di interazioni adesive rappresentano la causa di “Leukocyte Adhesion Deficiency” (LAD) di cui sono conosciute 3 forme

PATOLOGIE DOVUTE AD ALTERAZIONE DELL’ESPRESSIONE DI MOLECOLE ADESIVE PIASTRINICHE

Figura 53. 1 - Sequenza dell'emostasi e sistemi coinvolti. Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S. p. A.

Difettiva quantità o struttura nella Malattia di Von Willebrand Difettiva espressione o funzione Nella Sindrome di Bernard-Soulier Difettiva espressione o funzione Nella Tromboastenia di Glanzmann a. IIbb 3 a 2 b 1

Il recettore per il fattore di von Willebrand Clemetson, K. J. Blood 2007; 109: 393 -394 Copyright © 2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

AGGREGOMETRO PIASTRINE NON AGGREGATE PIASTRINE AGGREGATE FONTE LUMINOSA

PLASMA NORMALE+ RISTOCETINA Aggregazione (“agglutinazione”) PLASMA DI PAZIENTE CON MALATTIA DI VW O BERNARD-SOULIER + RISTOCETINA

PLASMA DI PAZIENTE CON MALATTIA DI VW + PLASMA NORMALE+ RISTOCETINA Aggregazione (“agglutinazione”) PLASMA DI PAZIENTE CON SINDROME DI BERNARD-SOULIER + PLASMA NORMALE+ RISTOCETINA

FLUSSO a. IIbb 3 FIBRINOGENO a. IIbb 3 gp. Ib-IX-V a 2 b 1 collagene RGD a 5 b 1 fibronectina A 1 A 3 VWF a 5 b 1 gp. Ib-IX-V a. IIbb 3

PRINCIPALI MOLECOLE ADESIVE ESPRESSE DALLE PIASTRINE ED IMPLICATE NELL’ADESIONE E AGGREGAZIONE PIASTRINICA ADESIONE a 2 b 1 collagene a 5 b 1 fibronectina gp. Ib-IX-V GPVI avb 3 g chain vitronectina collagene ADESIONE E AGGREGAZIONE Von Willebrand factor (VWF) a. IIbb 3 AGGREGAZIONE Fibrinogeno, fibronectina, VWF, CD 40 ligand CD 36 trombospondina

Figura 53. 4 - Aggregazione piastrinica studiata all'aggregometro di Born (curva superiore) e al microscopio elettronico durante la progressione dell'aggregazione. Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S. p. A.

AGGREGANTI ESOGENI ADESIONE “RILASCIO” DI AGGREGANTI ENDOGENI AGGREGANTI ESOGENI GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI a. IIbb 3 AGGREGAZIONE PRIMARIA SECREZIONE a GRANULI AGGREGANTI ESOGENI AGGREGAZIONE SECONDARIA

bivalirudin prasugrel L’IMPORTANZA DELL’INTERAZIONE a. IIbb 3 -fibrinogeno nell’aggregazione piastrinica è validata dalla individuazione di farmaci che competono con NO questa interazione, inibendo fortemente l’aggregazione piastrinica L’IMPORTANZA DE Usati in PCI: Percutaneous coronary intervention KGD/RGD mimetic

TROMBINA CATECOLAMINE (a 2 Rs) PAF TROMBOXANO A 2 ADP COLLAGENE VWF TROMBINA CATECOLAMINE (a 2 Rs) PAF GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI a. IIbb 3 AGGREGAZIONE PRIMARIA SECREZIONE a GRANULI TROMBINA PAF AGGREGAZIONE SECONDARIA

TROMBINA ADESIONE TROMBINA CATECOLAMINE (a 2 Rs) ADP PAF ASPIRINA E ALTRI TROMBOXANO A 2 GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI FANS a. IIbb 3 - - AGGREGAZIONE PRIMARIA SECREZIONE a GRANULI TROMBINA PAF AGGREGAZIONE SECONDARIA

FOSFOLIPASI A 2 FOSFOLIPIDE ACIDO ARACHIDONICO (20: 4) LISOFOSFOLIPIDE Aciltransferasi PAF ENDOPEROSSIDI (PGG 2/PGH 2) CICLOOSSIGENASI Tromboxan sintetasi TROMBOXANO A 2 (TXA 2) Prostaciclin sintetasi PROSTACICLINA (PGI 2) Prostaglandin sintetasi PROSTAGLANDINE (PGE 2/PGD 2)

FOSFOLIPIDE ACIDO ARACHIDONICO (20: 4) Aggregante piastrinico Vasocostrittore Broncocostrittore ENDOPEROSSIDI (PGG 2/PGH 2) TROMBOXANO A 2 (TXA 2) PROSTACICLINA (PGI 2) Anti-aggregante piastinico Vasodilatatore Broncodilatatore

CAUSE PRINCIPALI DI TROMBOCITOPENIE I. • • DIMINUITA PRODUZIONE DI MEGACARIOCITI INFILTRAZIONE MIDOLLARE (TUMORI, FIBROSI) APLASIA MIDOLLARE (ANEMIA APLASTICA, FARMACI, ALCOLISMO) II. SEQUESTRAZIONE SPLENICA NEGLI IPERSPLENISMI (ipertensione portale, disordini linfo- e mielo-proliferativi) III. AUMENTATA DISTRUZIONE DI PIASTRINE CIRCOLANTI

CAUSE PRINCIPALI DI TROMBOCITOPATIE I. • • DIFETTI DI ADESIONE: Sindrome di Bernard-Soulier Malattia di Von Willebrand II. DIFETTI DI AGGREGAZIONE: Tromboastenia di Glanzmann Difetti di recettori per ADP III. DIFETTI DI SECREZIONE: • Difettiva attività di ciclo-ossigenasi (congenita; da assunzione di aspirina e altri FANS) • Alterata biogenesi dei granuli (“storage pool defects”: sindrome di Chediack-Higashi e di Hermansky-Pudiak) IV. DIFETTI DOVUTI A FARMACI (calcio antagonisti, anestetici, certi antibiotici) V. ALTRI: 1) Sindrome di Wiskott-Aldrich; 2) Sindrome di Scott (difetto di trasporto di fosfatidilserina sulla superficie piastrinica conseguente ridotta attivazione della coagulazione)