Diferenciacin y declive de los linfocitos TCD 8

Diferenciación y declive de los linfocitos T-CD 8 durante la infección por VIH. (Mª Teresa Baeza de Paco, 48370982, residente de 2º año de Medicina Interna. ) Título alternativo: Senescencia funcional de los linfocitos T CD 8 en la infección por VIH-1. Intento clarificar las conclusiones.

1. INTRODUCCION. n n Durante la primoinfección por el VIH se produce una respuesta del sistema inmune con activación de los linfocitos CD 8 que consigue (con el objetivo de) reducir la viremia y retrasar la progresión. Las contínuas mutaciones permiten al virus adaptarse satisfactoriamente, no consiguiéndose así una respuesta inmune eficaz.

n Por otro lado, el elevado “turn-over” de los linfocitos T, así como la expresión de marcadores de diferenciación por los linfocitos CD 4 y CD 8, hacen que durante la progresión de la enfermedad el sistema inmune se agote, produciéndose el declive de la respuesta inmune por parte de los linfocitos T.

2. OBJETIVO. n n Durante el estudio se analiza la interrelación entre la activación del sistema inmune, la diferenciación de los linfocitos T CD 8 y el resultado de ello en el contexto de la infección por el VIH. Concretamente, el objetivo del estudio consiste en poner de manifiesto que la activación y la diferenciación de los linfocitos T están estrechamente relacionados, y que VIH induce respuesta inmune directa e indirectamente, lo cual resulta en la diferenciación de los CD 8 hacia su declive.

3. RESULTADOS. n n Los resultados del estudio se pueden agrupar en cuatro subgrupos: ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS T DURANTE LA PRIMOINFECCION: el CD 38 se emplea como marcador de activación y el Ki 67 como marcador de proliferación; siendo así, se observa como durante la primoinfección , los linfocitos T-CD 8 están muy activados y los linfocitos T-CD 4 lo están menos.

n n También se puede observar esta activación en estadíos tempranos de su diferenciación de modo indirecto por otros virus como VEB , CMV… Esta activación y/o diferenciación se lleva a cabo por medio de la expresión de determinados receptores: 1) CD 28+/CD 27+ : estadío temprano. 2) CD 28 -/ CD 27+: estadío intermedio. 3) CD 28 -/ CD 27 -: estadío tardío.

n ACTIVACION INDUCE LA DIFERENCIACION DE LOS LINFOCITOS T: la relación entre la activación y diferenciación de los linfocitos T se ha estudiado in vitro utilizando células dendríticas, analizando la expresión de antígenos-específicos de linfocitos CD 8. Se observa una estrecha relación entre la estimulación y la cantidad de linfocitos CD 8 que expresa los antígenos específicos, y esto se demuestra a través de la expresión del factor “granzyme A” citotóxico en todos los CD 8 específicos para “melan-A”. Y este aument

n n de antígenos se asoció con un aumento de la proliferación, cosa que se demostraba por el aumento en la expresión de Ki 67 y el descenso de la expresión de CD 62 L. En el día 0 los CD 8 naive expresan CD 28+/CD 27+/CD 62 L+/CD 45 RA+/granzy me A, y con el paso del tiempo van perdiendo la expresión de CD 28 y CD 27, coincidiendo con su diferenciaciónactivación; y, progresivamente, su diferenciación va variando en función de la

n n estimulación inducida, resultando a su vez en una mayor diferenciación. Todo ello demuestra la estrecha relación entre la activación, diferenciación y la cantidad de antígenos específicos. CD 8 expresados. AUMENTO DE LA DIFERENCIACION DE LOS LINFOCITOS EN LA PROGRESION A SIDA: la contínua y persistente replicación del virus, así como el constante turn-over” de linfocitos T son factores importantes en la progresión de la enfermedad.

n Se analizaron enfermos en diferentes estadíos de la enfermedad y se observó un aumento de los CD 8 diferenciados en los enfermos con VIH avanzado. ; el estudio de estos enfermos demostró una relación inversa entre el porcentaje de linfocitos CD 8 -CD 27+ y el número de linfocitos CD 4, utilizándose esto como marcador de progresión de enfermedad. No obstante, existe controversia acerca del papel que puede tener el aumento de estas células.

n DIFERENCIACION Y DECLIVE DE LOS LINFOCITOS T: los CD 8 más diferenciados expresan niveles elevados de CD 57, marcador que ha sido últimamente asociado con el declive replicativo después de la infección aguda por VIH; y esto podría estar relacionado, a su cez, con el aumento de la expresión de PERFORINA en estas células diferenciadas. Por tanto, podemos concluir que cuando la infección progresa se produce un aumento en la

n expresión de marcadores de diferenciación de los linfocitos T con características de declive replicativo, con aproximadamente un 40% de expresión de CD 57. 4. DISCUSION/CONCLUSION. n Con este estudio se intente demostrar la relación entre la activación y la diferenciación de los linfocitos T CD 8 y su implicación en la progresión de la enfermedad.

n Se puede observar que existe una fuerte activación del sistema inmune tras la infección por VIH. En concreto, aumenta el número de linfocitos T CD 8 anti VIH-1 y anti otros patógenos, especialmente CMV y VEB (, tanto directa como indirectamente ( infección por VEB, CMV…) favorecida por la inmunosopresión que se produce por el VIH).

n Estos linfocitos se caracterizan por: - Alto grado de diferenciación y Baja proliferación. (Fenotipo característico: CD 8+/CD 27 -/CD 28 -/CD 57+/ CD 38 dim/Ki 67 dim) n Consecuencia: Cae la capacidad de generar nuevos linfocitos T CD 8 respondedores frente a VIH-1, CMV, VEB….

n Durante la infección, la elevada y continua activación del SI parece la explicación más razonable en el cambio de los CD 8 hacia su diferenciación que acompaña a la progresión de la enfermedad. Y, a su vez, esta diferenciación(expresión de CD 28/CD 27 -/CD 57+ ) está fuertemente relacionada con el declive en la replicación de los linfocitos; esto queda apoyado por el hecho de que el VIH crónico no progresor mantiene una elevada capacidad proliferativa de linfocitos T manteniedose la expresión en estadíos de diferenciación temprana. CD 45 RO+/CD 28+/CD 27+.

n Este estudio también pone énfasis en el papel que el VIH tiene sobre la coinfección por otros patógenos, por ejemplo, CMV, VEB…que, a su vez, ayudan y favorecen la progresión de la enfermedad por VIH, con la diferenciación de los linfocitos T que expresan el CD 57. En resumen, la infección por VIH-1 resulta en la senescencia replicativa / funcional de los linfocitos T CD 8