Diabetes och njurskada Diabetes krl och njurar Sunderby

Diabetes och njurskada Diabetes, kärl och njurar Sunderby Folkhögskola 16 oktober 2008 Maria Svensson Överläkare/Docent Njurmedicinska kliniken Sahlgrenska sjukhuset Göteborg

Diabetesnefropati är vanligaste orsaken till behov av dialys eller transplantation i Sverige SRR 2006

Utveckling av terminal njursvikt med behov av dialys/transplantation vid typ 1 - och typ 2 -diabetes T 1 D 136 113 94 103 94 133 129 122 115 T 2 D 165 169 156 174 183 158 142 122 117 99 173 120 119 123 120 118 107 106 95 115 104 71 T 1 D T 2 D 1991 113 94 1992 94 71 1993 136 103 1994 129 99 1995 122 115 1996 122 117 1997 133 95 1998 117 142 1999 120 119 2000 120 173 2001 123 165 2002 118 156 2003 107 158 2004 106 169 2005 104 174 SRR 2006 115 183

Varför ökar antalet patienter med typ 2 -diabetes i dialysbehandling? Äldre befolkning med ökad förekomst av diabetes (=fler som har diabetes och risk att utveckla njursvikt) Förbättrad behandling av andra akuta och kroniska diabeteskomplikationer (lever längre, ”friskare”=fler patienter blir aktuella för dialysstart) Ökad tillgänglighet, ”vidgade dialys-indikationer” (=fler kan erbjudas behandling) Bättre dialysbehandling (=allt äldre och sjukare patienter kan tolerera dialysbehandling)

Hur vanligt är diabetesnefropati Typ 1 -diabetes • Tidigare högst incidens efter 15– 20 års diabetesduration, incidens 5% per år, ca 50% av alla. • Högre risk för män än för kvinnor. • Nu högst incidens efter 25– 30 år, incidens <2% per år. • Minskad incidens av diabetesnefropati (albuminuri) och terminal njursvikt Typ 2 -diabetes • 20 -25% av alla har någon grad av albuminuri vid diagnos • 3 -5% har makroalbuminuri. • Ca 50% utvecklar njurpåverkan under sin livstid. . .

Njurens anatomi Njurarna Nefronet Glomerulus Proximala och distala tubuli

Komponenter i glomerulära barriären Primärurin Blod Blo -- -d + - Alb -- - + Ig. G - -- + 4 3 2 1 1. 2. 3. 4. Glykocalyx Fenestrerat kapillärendotel Basalmembran Podocyternas slit membran 7

Vad är albuminuri? Normalt förekommer endast obetydliga mängder albumin i urinen Ett ökat intraglomerulärt tryck i njurens kapillärer och skador på den glomerulära barriären i njuren eller Försämrad återresorption av albumin i tubuli kan leda till ett ökat albuminläckage Albuminuri ses vid njur- och generell kärlskada hos både diabetiker och icke-diabetiker

Vad är proteinuri? • Större delen av proteinurin utgörs av albumin • ”Funktionell proteinuri” ses vid t ex vid feber eller fysisk ansträngning • Glomerulär proteinuri ▫ Selektiv (=albuminuri) ▫ Oselektiv • Tubulär proteinuri • Överproduktionsproteinuri ▫ Bence-Jones proteiner vid myelom • Sekretorisk proteinuri vid tubulointerstitella njursjukdomar • Ortostatisk proteinuri-jämför dag- och natturin

Kvantifiering/mätning av albuminuri Dygnssamling (mg/24 tim) Tidssamling ( g/min) U-Alb-kreakvot (g alb/mol krea)* Normo albuminuri <30 <20 <3. 0 (morgon) <5. 0 (slumpprov) Mikro albuminuri 30 -299 20 -199 3. 0 -29. 9 Makro albuminuri 300 200 30. 0 *ibland anges olika gränsvärden beroende på kön

Hur utvecklas albuminurin vid diabetes? Normo albuminuri Mikro albuminuri Urin GBM Kapillär 35 mm. Hg - -- + - Alb +- Ig. G - - + -------5. 5 nm • Normoalbuminuri Makro albuminuri 45 mm. Hg - - - + + - - Alb -+ Ig. G - - Alb + - Ig. G - - - + - - - 5. 5 nm • Mikroalbuminuri • Ökat kapillärt tryck • Förlust av neg laddning - - 10 -20 nm • Makroalbuminuri • Ökat kapillärt tryck • Förlust av neg laddning • Ökad porstorlek

Screening för mikroalbuminuri i praktiken • Urinsticka, semikvantitativa test • U-Albumin/Kreatininkvot • Kvantitativ mätning – koncentration

Njursjukdomar är ”tysta” och gör inte ont! Screening av patienter med hög risk och patienter med diffusa besvär är viktigt! Använd urinprov/urinsticka och serumkreatinin (Cystatin C)! 13 13

Serum kreatinin-ett mått på njurfunktion S-kreatinin (män 60 -100 µmol/l; kv 50 -90) är ett grovt mått på glomerulusfiltrationen (GFR). Clearance med 51 Cr-EDTA eller iohexol (Omnipaque®) ger ett exakt mått på GFR (80 -120 ml/min) 14

Serum kreatinin-ett mått även på muskelmassa! VID SAMMA GFR BESTÄMS S-KREATININ AV MUSKELMASSAN! GFR 120 ml/min/1. 73 m 2 50 mol/L 120 15

Att beräkna njurfunktion med hjälp av S-kreatinin Kreatininclearance enl Cockgroft-Gault http: //www. fass. se/LIF/produktfakta/kreatinin. jsp Glomerulära filtrationen enl MDRD http: //www. kidney. org/professionals/KDOQI/gfr_calculator. cfm Kreatininclearance=GFR+tubulär sekretion av kreatinin Cystatin C http: //gfr-lab. eu/gfr-lab/index. php? show=calc

Olika stadier av diabetesnefropati I Initial fas med hyperfunktion; vid diabetesdebuten är glomerulära filtrationen (GFR) ofta förhöjd (hyperfiltration), reversibel mikroalbuminuri, ökad njurstorlek II Tyst fas mikroskopiska skador. Mikroalbuminuri vid ”stress”. III Incipient nefropati; mikroalbuminuri, normal GFR och blodtrycksökning. IV Manifest nefropati; makroalbuminuri, minskande GFR, hypertoni, andra diabeteskomplikationer. V Terminal njursvikt; uremi med dialys- och/eller transplantationsbehov.

Glomerulär filtration (GFR) Förändringar i GFR under diabetessjukdomen Insulin Diabetes behandling debut Antihypertensiv Albuminuri, behandling GFR-minskning ACE hämmare eller ARB Normalt GFR Spontant förlopp dagar veckor år Diabetesduration 20 25 30 år

Albuminutsöndring i urinen (AER) Förändringar i albuminutsöndringen under diabetessjukdomen Ökad albuminuri Antihypertensiv Diabetes Insulin behandling debut behandling Dålig blodsockerkontroll ACE hämmare eller Fysisk ansträngning ARB Normal Ingen albuminuri AER dagar veckor år 20 Diabetesduration 25 30 år

Strukturella förändringar vid diabetesnefropati Njurförstoring med förstorade glomeruli och tubuli Förstorade mesangier med ökar matrix och cellantal Nodulär förstoring av extracellulärt mesangiematrix Minskad filtrationsyta minskad GFR Förtjockning av glomerulära och tubulära basalmembranet Glykogendroppar i tubili Tubulointerstiell fibros och atrofi

Normal njurbiopsi Glomerulära basalmembranet Mesangium Tubuli Nodulär diabetesnefropati • Ökat mesangiellt matrix med mesangiella noduli (Kimmelstiel. Wilson) • Kraftig förtjockning av glomerulära basalmembranet • Arterioskleros av afferenta och efferenta arterioler

Hur ställer vi diagnosen diabetesnefropati? Klinisk diagnos -endast ett fåtal genomgår njurbiopsi Diabetessjukdom och förekomst av albuminuri vid typ 1 diabetes ej före 5 -10 års sjukdom Samtidiga diabeteskomplikationer, retinopati Ev begynnande hypertoni och minskande njurfunktion (GFR) Om tecken på annan njursjukdom Snabb progress av proteinuri och njurfunktionsnedsättning Njure Biopsi nål Hematuri Symptom från njurarna Inflammatoriska symptom DIAGNOSTISK NJURBIOPSI 22

Basal hematuriutredning U-sticka U- odling U-sediment U-cytologier PSA Vid misstanke om inflammatorisk njursjukdom tas: ANA/ds DNA, c-ANCA, p. ANCA, anti-GBM (=njurantikroppar) Ultraljud njurar (alt urografi, CT njursten) Cystoskopi

Riskfaktorer för att utveckla diabetesnefropati • • • Högt blodsockerläge (DCCT, UKPDS) Albuminuri Högt blodtryck (systoliskt blodtryck) Modifierbara riskfaktorer Rökning (Blodfetter) (Insulinresistens) • Genetiska faktorer (släktingar med högt blodtryck, metabola syndromet, njursjukdom etc) • • • Etnicitet Manlig kön Perinatala faktorer (rökning under graviditet, moderns utbildningsnivå) Glomerulär hyperfiltration vid diabetesdebut Ålder vid diabetesdebut

Vilka mål har vi vid behandling av diabetesnefropati? • Förbättrad blodsockerkontroll ▫ Hb. A 1 c<6. 5 -7. 0% (eller lägre)-vägs mot risk för hypoglykemi • Blodtrycksänkning ▫ målblodtryck <130/<80 vid diabetes ▫ vid manifest nefropati med makroalbuminuri eller sänkt njurfunktion < 125/< 75 • Minskad albuminuri ▫ ACE-hämmare, AT 2 -receptorantagonist • Blodfettssänkning ▫ kolesterol <4. 5 mmol/L, LDL <2. 5, triglycerider <2. 0, HDL >1. 0 • Rökfrihet • Lågdos ASA som profylax mot hjärt-kärlsjukdom Uppdaterad enligt SDFs behandlingsriktlinjer 2006 -2007

Diabetesläkemedel vid nedsatt njurfunktion • Insulin (förstahandsbehandling vid nedsatt njurfunktion) ▫ Dosjustering • Metformin (t ex Glucophage®) ▫ bör ej användas vid s-krea >130 -150 µmol/L laktatacidosrisk • SU preparat (t ex Daonil®) ▫ risk för ackumulation och långdragna hypoglykemier • Glitazoner (t ex Actos®) ▫ risk för vätskeretention, försiktighet, kan användas • GLP-1 (Byetta®)/DPP-IV (Januvia®, Galvus®) ▫ Dosjustering

Blodtrycksbehandling vid diabetesnefropati ACE-hämmare/ARB är basbehandling Kombineras gärna med långverkande loop-diuretika ACE-I +ARB i kombination vid makroalbuminuri (”dubbelblockad”) alt ”Suprafysiologiska doser ” ARB Tillägg av spironolakton (vid GFR>40 ml/min) Betablockerare vid hjärtsjukdom Kalciumblockerare UPPFÖLJANDE BLODTRYCKSKONTROLLER DOSTITRERING LÄKEMEDELSJUSTERING Äldre, multisjuka och patienter med ortostatisk hypotension kräver individualisering av behandlingsmålen.

Blodfettsbehandling vid diabetesnefropati Blodfettsrubbningar är vanliga vid diabetes, särskilt vid typ 2 -diabetes ▫ måttligt ↑ triglyceridnivåer ▫ ↓ nivåer av HDL-kolesterol ▫ ↑ nivåer av små, täta apo-B-innehållande LDL-partiklar Vid nedsatt njurfunktion blir blodfettsrubbningarna tydligare • Kost+motion • Optimera blodsockerkontrollen + basal laboratorieutredning (thyroidea, lever) • Blodfettssänkande behandling med statiner ▫ minskar albuminurin ▫ gör möjligen njurfunktionsförsämringen långsammare. ▫ minskar kraftigt risken att insjukna i hjärt–kärlsjukdom • Fibrater (ev kombination med statiner-obs! myopati, njurfunktionsnedsättning) • (Nikotinsyra försämrar glukoskontrollen)

Andra viktiga njurkomplikationer vid diabetes • Njurartärstenos • Autonom neuropati/neurogen blåsrubbning • Asymptomatisk bakteruri • Ökad risk för akut njursvikt

Andra viktiga komplikationer vid diabetesnefropati • Hjärt-kärlsjukdom • Renal anemi • Proliferativ retinopati • Fotstatus • Allmän kondition och muskelstyrka

Uppföljning och behandling av diabetespatienter med måttlig–avancerad njursvikt http: //www. njur. se/Filer/Kliniska_hjalpmedel/Riktlinje r_uremi_2007. pdf • Skötas gemensamt av diabetes- och njurmedicinska specialister • Konservativ uremivård, hemodialys, peritonealdialys och njurtransplantation

Uremiska syndromet Orsakas av retention av kvävehaltiga metaboliter. Urea används som markör för uremiska toxiner. Allmänsymtom Fysiskt och mental trötthet, nedsatt aptit, viktnedgång, klåda, anemi, parestesier i benen Vätske-och elektrolytbalans Ödem, övervätskning ev. med lungstas, hypertoni, hypokalcemi, hyperkalemi, acidos Gastrointestinala symtom Matleda, aptitlöshet, illamående, kräkningar, uremidoftandedräkt, metallsmak, kolit med diarré

Kalk-fosfat och D-vitamin vid kronisk njursvikt ↓Vitamin D och “Ca 2+- receptorer” PTH Ca++ Osteodystrofi Frakturer Bensmärta Benmärgsfibros EPO-resistens Courtesy of Kevin Martin, MB, BCh. Generell påverkan 1, 25 D Hjärt-kärlsjukdom Serum P Kalcitriol Hypertoni Inflammation Förkalkning Immunologiska effekter Njursvikt

Renal osteodystrofi (Metabolic bone disease) Förebygga sekundär hyperparathyroidism och skelettkomplikationer Om GFR <50 ml/min/1. 73 m 2 påbörja substitution med aktivt D-vitamin (Etalpha 0, 25µg/vad-d) Om hyperfosfatemi kontrollera PTH, om stegrat PTH, 2 -3 ggr normalvärdet, D-vitaminbehandling pulsdos (Etalpha 0, 25 -1, 0 µg 2 -3 ggr/v) Fosfatrestriktion (dietist)/fosfatbindare (kalkinnehållande vs kalkfria) Kontrollera kalcium och fosfat inom 1 -2 mån Korrigera ev acidos (natriumbikarbonat)

Renal anemi Allmän anemiutredning EPO/Hb index Vid renal anemi ESL-läkemedel Hb <100 -110 g/l, ngt tidigare vid manifest hjärtsjukdom Kontroll av järn/B 12/folsyra (homocystein)/B 6 S-Fe/Ferritin följs (vid njursvikt och EPO-substitution ferritinnivåer kring övre normalvärdet (200 µg/l)) Ev järnbrist behandlas på sedvanligt sätt, ofta iv järn B-vitamin tillskott

Kostrekommendationer • Behandling med proteinreducerad kost • minskar den glomerulära hyperfiltrationen • reducerar albuminutsöndringen • PR-kost används främst för att minska eller förebygga uremiska symptom • Saltreduktion

Medicinska mål vid kronisk njursvikt enl. Svensk Njurmedicinsk Förening 2007 Blodtryck under 130/80 Hb 110 - 130 g/l Ca x fosfat < 4, 5 s-fosfat <1, 8 mmol/l PTH högst 2 -3 ggr övre normalgräns Ingen acidos (stand. bikarbonat normalt) God nutrition Frihet från uremiska symtom

Hemodialys

SAMBANDET MELLAN HBA 1 c OCH MEDEL B-GLUKOS

MEDEL B-GLUKOS (MG/DL) VS HBA 1 C (%) HOS 23 PATIENTER MED DIABETES OCH HEMODIALYS 13. 7 16. 1 mmol/L Reprinted from American Journal of Kidney Diseases, Vol. 39. Joy, MS et al. , "Long-term glycemic control measurements in diabetic patients receiving hemodialysis, " pp. 297– 307, 2002, with permission from National Kidney Foundation, Inc .

Peritonealdialys CAPD (manuellt) Maskin-PD

GLUKOSMÄTARE SOM KLARAR PERITONEALDIALYSVÄTSKOR

Njurtransplantation • ca 95 % av patienterna lever tre år efter transplantationen, då fungerar ca 90 procent av njurar från levande givare och ca 80 procent från avlidna. • Patienter med diabetes har sämre prognos, om ischemisk hjärtsjukdom eller perifer ischemisk kärlsjukdom ca 60 %, annars 85 %

Råd om remiss till njurmedicin • Diabetiker med S-kreatinin nedsatt njurfunktion och proteinuri • Känd njursjukdom, ökad proteinuri/hematuri och stigande kreatinin • Remissen bör innehålla uppgifter om: ▫ Labdata Aktuellt Hb, S-krea, CRP, SR, urinsticka Blodsocker och blodtrycksläge över tid Om förhöjt krea även elstatus, st bic. , fosfat och urea eventuella tidigare labvärden för att skatta progresshastighet ▫ Ange aktuella mediciner ▫ Vid proteinuri (makroalbuminuri) - kvantifiera dygnsmängd ▫ Beställ plasma clearance (Cr-EDTA eller Iohexol) och ultraljud njurar och urinvägar i samband med att remissen skickas (anges på remissen, så påskyndas handläggningen) 44

Rekommenderad läsning • Agardh CD, Berne C, Zethelius B (red) Diabetesboken. Studentlitteratur, Lund, kommer ny, reviderad upplaga 2008/2009. • Aurell M, Samuelsson O (red) Njurmedicinboken. Studentlitteratur, Lund, kommer ny, reviderad upplaga 2008/2009. • Nyberg G, Jönsson A (red). Njursjukvård. Studentlitteratur, Lund 2004 • Johnsson C, Tufveson G (red). Transplantation. Studentlitteratur, Lund 2001

Tack för att Du lyssnade! maria. svensson@wlab. gu. se