Diabetes Mellitus ve nslin Tedavileri Dr Bilgin LHAN

Diabetes Mellitus ve İnsülin Tedavileri Dr. Bilgin İLHAN

Diyabetin Tanımı Diabetes mellitus, insülin sekresyonu, insülin etkisi veya bu faktörlerin her ikisinde de bir defekt olması sonucu ortaya çıkan, hiperglisemiyle karakterize, ilerleyici ve komplikasyonlara yol açan metabolik bir hastalıktır. Diabetes Care. 2009 3

Tip 1 / Tip 2 Diyabet Faktör Tip 1 Tip 2 Başlama yaşı Erken 40 yaş ve üstü Başlangıç Hızlı Sinsi Genetik yatkınlık HLA ile ilişkili DR 3 ve DR 4 Genetik kalıp HLA ile ilişkili değil Çevresel faktörlel Virüs, toksin, otoimmün uyarı Obezite, beslenme, sedanter yaşam tarzı ICA Başlangıçta mevcut Gözlenmez Endojen insülin Minimal veya yok Yetersiz, zaman içinde azalır Beslenme durumu Zayıf, katabolik (yıkıcı metabolizma) Obez veya normal Semptom Susuzluk, poliüri, polifaji, bitkinlik Sıklıkla yok veya hafif 4

TİP 1 / TİP 2 DİYABET Faktör Tip 1 Tip 2 Diyabet Kontrolü Zor Değişken, diyete uyum faydalı olabilir Diyet / egzersiz Gerekli Esansiyel; kan şekerini yeterince kontrol altına alabilir Oral ilaçlar Etkili değil Genellikle bir süre etkili İnsülin Tümü için gerekli 5 -10 yıl sonra insülin tedavisi Vasküler ve nörolojik komplikasyonlar 5 veya daha uzun süre Tanı sırasında sonra mevcuttur Ketozis Yatkın Enfeksiyon ve stres dışında dirençli 5

ADA 2008 TANI KRİTERLERİ ADA 2010 Tanı Kriterleri Glisemik kontrolün evresi Normal IFG IGT (Prediyabet) Diyabet ADA. Diabetes Care. 2010; vol 33: S 62 -69 (Plazma glukoz düzeyleri mg/d. L) Açlık Plazma Glukozu OGTT (2. saat tokluk glukozu) <100 <140 100 -125 140 -199 ≥ 126 ≥ 200 6

RANDOM KAN ŞEKERİ Günün herhangi bir saatinde açlık veya tokluk plazma glukozu>200 mg/dl + Hiperglisemi semptomları ADA. Diabetes Care. 2010; vol 33: S 62 -69 Poliüri Polidipsi Polifaji Noktüri Kilo kaybı Ağız kuruluğu Halsizlik Kaşıntı 7

İnsülinler

İnsülin A Zinciri G I V G G C C 1 5 S I 10 C S L T G L G AA 21 S S C 5 T C 15 S B Zinciri 1 S T C 10 15 20 30 25 T 9

İnsülin Emilimi Molar konsantrasyon Çözülme Hekzamer Diffüzyon Kapiller membran Kan akımı Monomer

İNSÜLİN EMİLİMİ ü Enjeksiyonun Yeri ü Enjeksiyonun Derinliği ü Emilim Hızı (masaj, ısı değişikliği) ü İnsülinin Tipi ü İnsülinin Dozu ü İnsülinin Enjeksiyon Yerinde Yıkılması ü İnsülin Antikorları

YAN ETKİLER ü Hipoglisemi ü Kilo artışı ü Ödem ü İnsülin antikoru oluşumu (Antiinsülin antikor) ü İnsülin allerjisi ü İnsülin enjeksiyonu sonucu gelişen lokal reaksiyonlar ü Lipoatrofi ü Lipohipertrofi ü Somogy fenomeni (gece şeker düşmesine bağlı sabah reaksiyon olarak kan şekeri yükselmesi) ü Dawn fenomeni (artmış sabah erken insülin direnci)

İNSÜLİNİN ETKİLERİ İnsülinin etkileri Hücrelerin (özellikle kaslar) glukoz alımını artırır Karaciğere glukoz girişini artırır Karaciğerde glukozdan glikojen sentezini artırır, glikojen yıkımını azaltır Karaciğerden kana glukoz geçişini azaltır Glukoz dışı maddelerden glukoz sentezini (glikoneogenez) azaltır Protein sentezini artırır Lipid sentezini artırır 13

Sağlıklı kişilerde insülin salınımı N=8 Normal Kişiler Ortalama 2 SS 480 400 320 pmol/L 240 160 80 0 07: 00 12: 00 18: 00 24: 00 06: 00 s Zaman (saat) Ciofetta M et al. Diabetes Care 1999; 22(5): 795 -800. 14

İnsülin yokluğunda Diyabetli bir hasta yemek yediğinde, glukoz kas ve yağ hücreleri tarafından kullanılamaz Kandaki fazla glukoz, böbrekten süzüldükten sonra tamamen geri emilmez İdrarda kalan glukozüriye neden olur Glukoz ozmotik diüretik etki gösterir Glukozüri devam ettiğinde poliüri gelişir Poliüri polidipsiye ve bazen dehidratasyona neden olabilir Kas proteini amino asitlere parçalanır ve glikoneojenez ile glukoza dönüştürülebilir Kas protein parçalanması uzun sürerse, halsizlik ve kilo kaybı oluşabilir 15

İNSÜLİN YOKLUĞUNDA İnsülin yokluğunda Yağlar ketonlara ve asetona dönüşür Bu maddeler kanda aşırı miktarda bulununca ketoasidoz oluşur Ketonlar idrarla atılır 16

Tip 2 Diyabet

Tip 2 diyabet fizyopatolojisi b hücresi Bozulmuş İnsülin sekresyonu Hiperglisemi Artmış hepatik glukoz üretimi Azalmış glukoz alınımı

UKPDS: Zamanla -hücre kaybı -hücre fonksiyonu (%)* 100 75 İnsülin, metformin, sülfonilürelerle‡ tedavi edilen hastalar 50 25 IGT† 0 -12 -10 Tip 2 Postprandial Diyabet Hiperglisemi Faz I -6 -2 0 Tip 2 Diyabet Faz II 2 6 Teşhisten sonraki süre (yıl) Tip 2 Diyabet Faz III 10 Dashed line shows extrapolation forward and backward from years 0 to 6 from diagnosis based on Homeostasis Model Assessment (HOMA) data from UKPDS. † IGT=impaired glucose testing ‡ The data points for the time of diagnosis (0) and the subsequent 6 years are taken from a subset of the UPKDS population and were determined by the HOMA model. Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999; 7: 139 -153. 14 * 19

Relatif beta-hücre fonksiyonu (%) Glukoz (mg/dl) Tip 2 diyabet progresif bir hastalıktır TANI 350 300 250 200 150 100 50 Postprandiyal Glukoz Açlık Glukozu insülin Direnci 250 200 150 insülin Düzeyi 100 50 0 Beta-hücre Yetersizliği Obezite IGT Önleme OAD Klinik Bulgular Kontrolsüz hiperglisemi Diyabet insülin Makrovasküler Değişiklikler Mikrovasküler Değişiklikler Yıllar -10 -5 0 5 10 15 20 25 D Kendall, R Bergenstal, International Diabetes Center 30

Bifazik İnsülin Salgısı Adacıklardan insülin salınımı iki fazda gerçekleşir; 1. faz olan hızlı salınımı takiben yüksek glukoz uyarımı kadar uzun süren uzamış 2. faz 21

T 2 DM’da erken (1. faz) faz insülin sekresyonu bozuktur Kontrol Vakalar IV Glukoz 100 İnsülin Salınımı ( U/m. L) 120 80 60 40 20 0 -40 -30 -20 -10 0 Süre (dak) 10 20 30 Tip 2 Diyabetli hastalar 80 60 IV Glukoz 40 20 0 -40 -30 -20 -10 0 Porte D. Diabetes. 1991; 40; 166 -180. Copyright © 1991 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 40, 1991; 166 -180. Süre (dak) 10 20 30 22

Tip 2 diyabetli hastalarda ve sağlıklı kişilerde insülin salınımı Öğün T 2 DM N=16 Kontrol N=14 120 İnsülin (μU/ml) 100 80 60 40 20 0 600 1000 1400 Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1988; 318: 1231 -1239. 1800 2200 0600 23

Tip 2 diyabetli hastalarda ve sağlıklı kişilerde insülin salınımı Öğün T 2 DM N=16 Kontrol N=14 120 İnsülin (μU/ml) 100 80 60 40 20 0 600 1000 1400 Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1988; 318: 1231 -1239. 1800 2200 0600 24

Tokluk plazma glukozu önemlidir ! 2. saat tokluk plazma glukozu değerleri, açlık plazma glukozu göre mortalite artışında daha önemli rol oynar. Açlık plazma glukozu normal düzeylerde olan Tip 2 diyabetlilerin %31’inin tokluk plazma glukozu değerleri yüksektir. Hb. A 1 c ≥ %7 olan hastaların %99’unda tokluk plazma glukozu değerleri 200 mg/dl’nin Üzerindedir. Tokluk plazma glukozu düzeylerinin daha iyi kontrol edilmesi, makrovasküler komplikasyon riskini azaltmaktadır. 3 Açlık kan şekeri normal olmasına rağmen Hb. A 1 c % 5. 0’ den % 6. 0’ ya çıktığında kardiyovasküler mortalite oranı iki katına çıkmaktadır. 4 1. The DECODE Study Group. Lancet 1999; 354: 617 -621 2. Erlinger TP et al. Diabetes care 2001; 24(10): 1734 -1738. 3. Malone JK et al. Diabet. Med. 2005; 22: 374 -381 4. Monnier L, Endocr Pract, 2006 25

2. Saatteki Kan Glukozu, Açlık Kan Şekerinden Bağımsız Kardiyovasküler Risk Faktörüdür DECODE Study Group. Lancet 1999; 354: 617– 621 26

Tip 2 diyabette tanı henüz konulduğunda saptanan komplikasyonlar %20 -30 Retinopati %10 -20 %50 -60 %70 -80 %80 -100 disfonksiyon Diyabetik Mikroalbüminüri Hipertansiyon Dislipidemi Vasküler 27

İnsülin tedavisinin amacı

DİYABET TEDAVİSİNİN AMACI Diyabet tedavisinin amacı Hiperglisemi semptomlarını ortadan kaldırmak, Akut metabolik komplikasyonların (DKA, ağır hipoglisemi) riskini azaltmak, Kronik mikrovasküler komplikasyonları (retinopati, nefropati, nöropati) önlemek veya geciktirmek, Diyabete eşlik eden obezite, hipertansiyon, dislipidemi ve kardiyovasküler sorunları tedavi etmek, Hastanın yaşam kalitesini arttırmak. 29

DİYABET TEDAVİ PLANI Diyabet tedavi planı İLAÇ EĞİTİM DİYET EGZERSİZ 30

Eskimiş, aşamalı tedavi yaklaşımı Diyet ve Egzersiz OAD monoterapi doz artışı OAD kombinasyon OAD + bazal insülin OAD + multipl günlük insülin enjeksiyonları 10 Hb. A 1 c (%) 9 8 Hb. A 1 c = % 7 7 Hb. A 1 c = %6. 5 6 Diyabet süresi Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59: 1345– 1355. 31

Glukoz Kontrol Süreci İNSÜLİN Metformin Hb. A 1 c (%) 10 OAD kombinasyonları 9 8 OAD doz titrasyonu OAD + insülin OAD + çoklu insülin enjeksiyonu 7 6 Diyabet Süresi Del Prato S et al Int J Clin Pract. 2005; 59: 1345 32

ADA, AACE, IDF ve TEMD glisemik hedefler Hb. A 1 c (%) Açlık plazma glukozu Tokluk plazma glukozu Yatmadan önceki plazma glukozu ADA 1 AACE 2 IDF 3 TEMD 4 <7 < 6. 5 (mg/dl) 70– 130 < 110 70 -120 < 180 < 145 < 140 _ _ _ 110– 150 1 Diabetes Care 2009; 32: S 13–S 61, Pract. 2007; 13. Suppl 1: 3 -68, 3 IDF Global Guideline for T 2 DM 2005, 4 TEMD Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kulavuzu 2009 2 Endocr 33

Biyokimyasal hedefler AKŞ TKŞ (2. saat) Hb. A 1 c LDL – K HDL – K Total – K Trigliserid < 110 mg/dl < 140 mg/dl < % 6. 5 < 100 mg/dl ♀>50, ♂>40 mg/dl < 200 mg/dl < 150 mg/dl TEMD Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kulavuzu 2009 34

Kardiyovasküler hedefler Kan basıncı < 130/80 mm. Hg Mikroalbuminüri < 30 mg/gün BMI < 25 kg/m 2 TEMD Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kulavuzu 2009 35

Glisemik kontrolde bireysel özellikler dikkate alınmalıdır: Diyabet süresi Hastanın yaşı/yaşam beklentisi Eşlik eden hastalıkları Bilinen KVH veya ileri makrovasküler kompl. Hipoglisemiyi farketmeme Hastanın görüşü 36

Diyabet ve komplikasyonlar

Hb. A 1 c ve Komplikasyonlar Hb. A 1 c düzeyindeki azalma %1 RİSK AZALMASI *p<0. 05 Diyabete bağlı olay * Miyokard infarktüsü * Mikrovasküler komplikasyonlar * Periferik damar hastalığı * Hb. A 1 c’ye etki eden iki bileşen: –% 21 2 açlık plazma glukozu • postprandial plazma glukozu değerleridir. • 1. UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405– 12 2. Monnier L et al. Diabetes Care 2003; 26: 881 -885 38

Hb. A 1 c Kırmızı Kan Hücresi Glukoz NORMAL Hb. A 1 c Kırmızı Kan Hücresi Glukoz YÜKSEK 39

Hb. A 1 c Hemoglobinin kandaki ömrü 120 gündür. Kandaki şeker sürekli olarak hemoglobinle birleşir. Hb. A 1 c testi sayesinde bu birleşme ölçümleniyor. Hemoglobin A 1 c'yi ölçmek, geriye dönük olarak bize kan şeker düzeyinin ortalama bir değerini yansıtır. Geçmiş 2 -3 aylık kan şekeri düzeyinin toplu bir göstergesidir 40

Plazma glukoz düzeyleri Hb. A 1 c = APG+PPG Yemek Sonrası Glukoz Pikleri 1. Hasta Hb. A 1 c = %7. 5 2. Hasta Zaman Service FJ et al. Diabetes Care 1980 41

Hb. A 1 c ve ortalama plazma glukozu arasındaki ilişki Hb. A 1 c (%) Ortalama plazma glukozu (mg/dl) 6 126 7 154 8* 183 9 212 10 240 11 269 12 298 Diabetes Care. 2010; 33: S 11 -61 Standarts of Medical Care in Diabetes-2009. American diabetes Association *Aytekin Oğuz Turk Jem 2008; 12: 50 -54 42

KOMPLİKASYONLAR Komplikasyonlar Akut Komplikasyonlar ¡Diabetik ketoasidoz Kronik Komplikasyonlar Makrovasküler komplikasyonlar Mikrovasküler komplikasyonlar ¡Hiperozmolar nonketotik koma ¡Hipoglisemi ¡Kardiovasküler sistem ¡Retinopati ¡Laktik asidoz ¡Serebrovasküler sistem ¡Nefropati ¡Periferik dolaşım ¡Nöröpati 43

KOMPLİKASYONLAR Mikrovasküler Makrovasküler Retinopati İnme Nefropati Koroner Kalp Hastalığı Nöropati Diyabetik Ayak 44

Hipoglisemi Kan şekeri düzeyinin 70 mg/dl veya altına düşmesi hipoglisemi olarak tanımlanır. Hipogliseminin oluşumuna zemin hazırlayacak nedenler ortadan kaldırıldığında hipoglisemi riski de uzaklaştırılmış olur. İnsülin veya oral antidiyabetik ilaç kullanan herkeste hipoglisemi görülebilir. 45

Hipoglisemi nedenleri Gereğinden fazla insülin veya oral antidiyabetik kullanmak Yemekleri ve ara öğünleri düzensiz saatlerde yemek Öğünlerde gereksinimden az karbonhidrat almak İlaçları yanlış zamanda kullanmak Her zamankinden fazla egzersiz yapmak Alkol kullanmak Kadınlarda adet kanamasının başlaması İnsülin enjeksiyonlarının yerini değiştirmek Sindirim güçlüğü, mide boşalmasının gecikmesi Soğuk/ılık ortamdan çok sıcak ortama geçmek 46

Hipoglisemi belirtileri OTONOM Titreme Kalp Çarpıntısı Sinirlilik/Anksiyete Terleme Açlık hissi NÖROGLİKOPENİK Sersemlik Yorgunluk Halsizlik Konuşma zorluğu Koordinasyon bozukluğu Hipogliseminin şiddeti hafif, orta ve ağır olabilir. Hipogliseminin şiddetine göre klinik bulgular farklıdır. Cryer PE. Diabetes Care 1994; 17(7): 734 -755. 47

Hafif hipoglisemi belirtileri Açlık Titreme Terleme Dudakta ve dilde karıncalanma Solukluk Çarpıntı Huzursuzluk 48

Orta hipoglisemi belirtileri Baş ağrısı Karın ağrısı Bulanık görme Uyuşukluk Konuşma zorluğu Taşikardi (Kalp atım hızının artması) Sinirlilik Solukluk Terleme 49

Ağır hipoglisemi belirtileri Bilinç kaybı Konvülsiyonlar 50

Hipogliseminin Şiddeti Hafif Klinik Bulgular Tedavi Açlık, titreme, terleme, dudakta ve dilde karıncalanma, solukluk, çarpıntı, huzursuzluk Planlanan ana öğünler veya ara öğünlerden 15 -30 dakika öncesinden hipoglisemi oluşmuşsa vakit geçirmeden yenilmesi gereken öğün yenilmelidir. Hipoglisemi öğün sonrası oluşmuş ise 1 çay bardağı meyve suyu veya limonata içilebilir. Orta Baş ağrısı, karın ağrısı, bulanık görme, uyuşukluk, konuşma zorluğu, taşikardi, sinirlilik, solukluk, terleme 2 -3 adet glukoz tableti veya ılık suda eritilmiş 1 -2 tatlı kaşığı şeker veya 4 -5 adet kesme şeker veya 1 büyük çay bardağı şekerli kola veya 1 büyük çay bardağı meyve suyu alınmalıdır. Ağır Bilinç kaybı, konvülsiyon Ağızdan gıda alınamayacak durumda şuur kaybı mevcutsa, glukoz veya glukagon enjeksiyonu gereklidir. Hipoglisemi tedavisi 51

Hipoglisemiyi farketmeme Bazı kişilerde hipoglisemi belirtisi olmayabilir ancak kan şekeri ölçüldüğünde hipoglisemi olduğu saptanabilir. Bu problem 'hipoglisemiyi farketmeme' olarak isimlendirilir. Hipoglisemiyi farketmeme daha çok uzun yıllardır diyabetle yaşayan bireylerde görülür. Nöropati (sinir hasarı), sıkı glisemi kontrolü, bazı kalp ve tansiyon ilaçları hipoglisemiyi farketmeme nedeni olabilmektedir. . 52

Hipoglisemiyi farketmeyen diyabetlilerin sık kan şekeri ölçümü yapması ve belirti olmamasına karşın ölçüm sonucunda hipoglisemi saptanırsa derhal hipoglisemi tedavisini yapmaları gerekir 53

Diyabet: Komplikasyonların Önemi Çalışma çağındaki erişkinlerde körlüğün en önemli nedeni Kardiyovasüler mortalite ve inmede 2 - 4 kat artış Diyabetik Retinopati İnme Diyabetik Nefropati Kardiyovasküler Hastalık Son dönem böbrek hastalığının en önemli nedeni Diyabetik Nöropati Travmatik olmayan alt ekstremite amputasyonlarının en önemli nedeni National Diabetes Information Clearinghouse. Diabetes Statistics–Complications of Diabetes. (website) http: //www. niddk. nih. gov/health/diabetes/pubs/dmstats. htm#comp. 54

55

İnsülin Tedavisi

İnsülin Endikasyonları Maksimum OAD tedavisine rağmen glisemik kontrolün sağlanamaması Araya giren (infeksiyon, kaza, stres vb) olaylara bağlı dekompansasyon (AKŞ > 200 mg/dl ve Hb. A 1 c> %8) Ciddi kilo kaybı (katabolizma artışı)

• Gebelik ve laktasyon • Karaciğer, böbrek yetersizliği • Perioperatuvar dönemde Tip 2 diyabet tedavisi • Oral ilaçlara allerji veya reaksiyon • Diyabet başlangıcında ağır, semptomatik hiperglisemi • Akut miyokard infarktüsü 58

İnsülin tedavisi gecikmeli uygulanmaktadır * • Diyabetlilerin % 50 den fazlası insülin başlanmasından korkmaktadır. • Hastaların yarısı insülin başlamanın, diyabetin ilerlediği anlamına geldiğini zannetmektedir. • Her 5 diyabetliden yalnızca 1’i insülinin hastalığı için önemli olduğunu kabul etmektedir. • Hekimlerin 1/ 3’ü acil ihtiyaç olmadıkça insülin başlamayı ertelemektedir. • Hekimlerin 2/ 3’ü tedavilerinde insülini tehdit aracı olarak kullanmaktadır. *DAWNS: Diabetes, Attitudes, Wishes, Needs Study Alberti, Pract. Diab int 2002, 19: 22 -24 a Skovlund, Diabetes Voice 2004 49: 4 -11

İnsülin Kullanımının Önündeki Engeller Hekim, Hekim ile ilişkili nedenler İnsülin tedavisini karmaşık bulabilir Tip 2 diyabette etkili olduğuna inanmayabilir Hipoglisemi ataklarından çekinebilir Kilo almasından endişelenebilir Yakın takip gerektirdiğinden, daha fazla zaman ayırmak gerektiğinden istemeyebilir Davis SN, Rend SM. Psychological insülin resistance – overcoming barriers to starting insülin therapy. The Diabetes Educator. Volume 32, Supplement 4, June 2006: 146 s-152 s

İnsülin Kullanımının Önündeki Engeller Hasta, Hasta ile ilişkili nedenler İnsülin kullanımının, kişinin kendi yaşamı üzerindeki kontrolünü kaybetmesi anlamına geldiğini düşünebilir İnsülin kullanımının gereklerini yerine getirebileceğine inanmayabilir İnsülin tedavisini kişisel bir eksiklik olarak görebilir İnsülini daha ciddi bir hastalığın ilacı olarak görebilir Her gün enjeksiyon yapmaktan çekinebilir İnsülinin de etkili olmayacağını düşünebilir Davis SN, Rend SM. Psychological insülin resistance – overcoming barriers to starting insülin therapy. The Diabetes Educator. Volume 32, Supplement 4, June 2006: 146 s-152 s

*Koroner sorunu olan, demanslı veya yaşlı hastalarda APG <100 mg/dl ise gece/akşam insülin dozu azatılmalıdır. Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009 62

63

İnsan insülini preparatlarının etki süreleri İnsülin preparatı Etkinin başlaması Pik etki Efektif etkili süre Maksimum etki süresi Kısa etkili regüler ~30 dak ~2 6– 8 8 – 10 Orta etkili NPH 1. 5 ~6 ~12 14 – 18 ~30 dak ~2 ~12 14 – 18 MİX 70/30 Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009 64

İnsülinlerin etki başlangıcı ve etki süreleri Hızlı etkili analog 0 4 6 12 24 Kısa etkili insülin (regüler) 4 0 8 12 24 Orta etkili insülin (NPH) 0 8 12 18 20 22 24 Uzun etkili analog 0 4 24 Karışım insan insülini 0 0 8 4 8 12 18 20 22 24 Karışım analog 24 NPH = neutral protamine Hagedorn Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009 65

Hb. A 1 c değeri hedefe yaklaştıkça diyabetik hastaların komplikasyon riski azalır. Tip 1 ve Tip 2 diyabetli hastalarda, hipoglisemi riskini arttıran özel bir durum yoksa, yaşam beklentisi yeteri kadar uzun ise, mikrovasküler komplikasyonların azaltılması için Hb. A 1 c hedefi ≤ 6, 5% olarak belirlenmelidir. Stratton IM et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405 -412. 66

İnsülin tedavisine erken başlanması -hücre fonksiyonunun korunmasını sağlar. -hücre fonksiyonu (%)* 100 75 İnsülin, metformin, sülfonilürelerle‡ tedavi edilen hastalar 50 25 IGT† 0 -12 -10 Tip 2 Postprandial Diyabet Hiperglisemi Faz I -6 -2 0 Tip 2 Diyabet Faz II 2 6 Teşhisten sonraki süre (yıl) Tip 2 Diyabet Faz III 10 Dashed line shows extrapolation forward and backward from years 0 to 6 from diagnosis based on Homeostasis Model Assessment (HOMA) data from UKPDS. † IGT=impaired glucose testing ‡ The data points for the time of diagnosis (0) and the subsequent 6 years are taken from a subset of the UPKDS population and were determined by the HOMA model. Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999; 7: 139 -153. 14 * 67

İnsülin yüksek plazma glukoz seviyesini düşürmede en etkili tedavidir. 2 Oral tedaviler glukotoksitenin tedavisinde yeterli hıza ve etkinliğe sahip değillerdir. 1 1. Irl B. Hirsch, et al. A Real-World Approach to Insulin Therapy in Primary Care Practice Clinical Diabetes April 2005 vol. 23 no. 2 78 -86 2. E J Bastyr, et al. Therapy focused on lowering postprandial glucose, not fasting glucose, may be superior for lowering Hb. A 1 c. IOEZ Study Group. Diabetes Care. 2000 September; 23(9): 1236– 1241. 68

NPH 69

NPH insülin, oral antidiyabetiklerle kontrol altına alınamayan hastalarda açlık plazma glukozunu ve Hb. A 1 c düzeylerini etkili bir şekilde düşürür. 1 Riddle MC, et al. The Treat-to-Target Trial. Diabetes Care November 2003 vol. 26 no. 11 3080 -3086 70

NPH zaman – etki profili Yoğun insülin tedavisi Orta etkili insülin (NPH) Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009 71

TEMD algoritmasında NPH insülin TEMD algoritmasında tip 2 diyabetin tedavisinde NPH insülin başlangıç tedavisi olarak önerilmektedir. Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009 72

İnsülin doz titrasyonu Tek doz insülin tedavisinde önerilen başlangıç dozu günde 10 ünite ya da 0, 1 -0, 2 ünite/kg’dır. 1, 2 Akşam yemeği / yatma öncesi dozu kahvaltı öncesi/sabah değerlerine göre belirleyin. Hipoglisemi (< 70 mg/dl) ve ilişlkili semptomlar gözleniyorsa dozu artırmayın. 1. Hirsch, et al. A Real-World Approach to Insulin Therapy in Primary Care Practice Clinical Diabetes April 2005 vol. 23 no. 2 78 -86 2. Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009 73

MİX 70/30

2. saatteki plazma glukozu, açlık plazma glukozundan bağımsız bir kardiyovasküler risk faktorüdür The DECODE study group. Lancet. 1999 Aug 21; 354(9179): 617 -21 75

Tokluk plazma glukozu önemlidir ! 2. saat tokluk plazma glukozu değerleri, açlık plazma glukozu göre mortalite artışında daha önemli rol oynar. Açlık plazma glukozu normal düzeylerde olan Tip 2 diyabetlilerin %31’inin tokluk plazma glukozu değerleri yüksektir. Hb. A 1 c ≥ %7 olan hastaların %99’unda tokluk plazma glukozu değerleri 200 mg/dl’nin Üzerindedir. Tokluk plazma glukozu düzeylerinin daha iyi kontrol edilmesi, makrovasküler komplikasyon riskini azaltmaktadır. 3 Açlık kan şekeri normal olmasına rağmen Hb. A 1 c % 5. 0’ den % 6. 0’ ya çıktığında kardiyovasküler mortalite oranı iki katına çıkmaktadır. 1. The DECODE Study Group. Lancet 1999; 354: 617 -621 2. Erlinger TP et al. Diabetes care 2001; 24(10): 1734 -1738. 3. Malone JK et al. Diabet. Med. 2005; 22: 374 -381 4. Monnier L, Endocr Pract, 2006 4 76

Hayatımızın çoğu postprandial durumda geçer Kısaltma: Postprandial durum; Postabsorptif durum; Açlık durumu Kahvaltı Öğle Yemeği Akşam Yemeği 1. Monnier L. Is postprandial glucose a neglected cardiovascular risk factor in type 2 diabetes? Eur J Clin Invest 2000; 30(Suppl 2): 3 -11. 0. 00 am 4. 00 am Kahvaltı 77

Hazır karışım insülinler Kısa etkili ve orta etkili insülin karışımıdır. Hangi oranda karıştırıldıkları etiket üzerinde belirtilmiştir Bulanık görünümlüdür. Cilt altı uygulanır. Etkisi 30 dk’da başlar, 13 -20 saat devam eder. Humulin M 70/30, Mixtard 30 78

Hazır karışım insülinler Hazır karışım insülinler – Sediment oluşumu. Karışımda bulunan NPH’dan dolayı kullanmadan önce aşağı yukarı sallanarak veya döndürülerek yavaşça çalkalanmalıdır 79

M 70/30 zaman – etki profili Karışım insan insülini Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009 80

Karışım insan insülinleri Humulin M 70/30 kartuş 100 iu/ml, 3 m. L prefill Mixtard 30 kartuş 100 iu/ml, 3 m. L penfill Mixtard 30 flakon 100 iu/ml, 10 ml 81

Diyabetli hastalarda yoğun glukoz kontrolü, klinik sonuçları anlamlı şekilde iyileştirir (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 937 - 853 82

Bazal insülinin yetersiz kaldığı durumlarda insülin tedavisi yoğunlaştırılmalıdır. 1. TEMD Kılavuzu 2009 2. Monnier L, et al. Diabetes Care 2003 Mar. 26(3): 881 -5 Açlık plazma glukozu kontrol altına alındığında, bazal insülin öğün sonrası hiperglisemiye etki etmeyecektir. Bu durumda hem açlık hem de tokluk plazma glukozunu kontrol altına alan bir tedaviye ihtiyaç vardır. 83

70/30 hazır karışım insan insülini tokluk plazma glukozunu etkili olarak kontrol eder. 70/30 hazır karışım insan insülini tek başına glarjinden daha etkilidir. Schwartz S et al, post challenge glucose responses to fixed mixtures of insulin. Diabetologia 2003: 46 (Suppl 2) A 265, poster 773. 84

Tedaviye MİX 70/30 eklemek tedavi başarısını artırır Diabetes Care 2003; 26: 2238 -2243. 85

Tedaviye MİX 70/30 eklemek tedavi başarısını artırır Üçlü oral antidiyabetik tedavisindeki başarısızlık oranı hazır karışım insan insülini + medformin tedavisine göre daha fazladır. Diabetes Care 2003; 26: 2238 -2243. 86

MİX 70/30 tedavisine erken başlamak, metabolik kontrolü artırır ve kontrolün devamını sağlar Diabetes Care 2003; 26: 2231 -2237. 87

MİX 70/30, oral tedavilere göre glukoz kontrolünü daha iyi devam ettirir Diabetes Care 2003; 26: 2231 -2237. 88

3 -6 ay içerisinde glisemik hedeflere ulaşamayan hastaların tedavileri değiştirilmelidir. 1. Hirsch, et al. A Real-World Approach to Insulin Therapy in Primary Care Practice Clinical Diabetes April 2005 vol. 23 no. 2 78 -86 2. Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, 89

İNSÜLİN DOZ DÜZENLEMESİ En az 3 günlük profil izlenmelidir. O öğünde bulunan glisemi değerini saptayan en önemli faktör, bir önceki insülin dozudur. Önce, varsa, hipoglisemi düzeltilir. Tüm gün hiperglisemi varsa, önce en yüksek değer düşürülür.

M 70/30 Bazal insülinin yetersiz olduğu veya oral tedavilerle kontrol altına alınamayan hastalarda; § Bazal insüline göre daha iyi tokluk plazma glukozu sağlar 1 § Tedavi başarısını arttırır 1 1. Schwartz S et al, post challenge glucose responses to fixed mixtures of insulin. Diabetologia 2003: 46 (Suppl 2) A 265, poster 773. 2. LUXURA™ prospektüs bilgisi 3. Hanel H. et al. J Diabetes Sci Technol 2008; (3): 478 -481 91

Hasta Vakaları Vaka 1 (OAD’den insüline geçiş)

Medikal geçmiş 50 yaşında, Erkek 9 yıldır tip 2 diyabet hastası Glimeprid 4 mg 1 x 1 + Metformin 2 x 1000 mg Ayrıca Aspirin 100 mg alıyor. APG (açlık plazma glukozu) 130 -140 mg/d. L seyrederken iki-üç aydır 180 -220 mg/dl’nin üzerinde seyrediyor. Hastaya insülin tedavisi daha önce önerilmiş, kabul etmemiş.

Test sonuçları 82 kg, VKİ (vücut kitle endeksi): 29 kg/m 2 TA: 120/80 mm. Hg AKŞ: 196 mg/dl, TKŞ: 223 mg/dl, Hb. A 1 c: %8. 6 Total kolesterol: 175 mg/d. L LDL-K: 94 mg/d. L HDL: 44 mg/d. L Trigliserit: 135 mg/d. L Kreatinin: 0. 9 mg/dl

Amaryl 4 mg 2 x 1’e çıkıldı, Glukofen 1000 2 x 1 Sabah Aç 1. Gün 211 2. Gün 182 3. Gün 206 Tok Öğle Aç Tok 153 201 149 Akşam Gece 1 Aç Tok 23 03 152 142 170 164 159

Önerilen tedavi Repaglinid 1 mg 3 x 1 + Metformin 1 g 2 x 1 + NPH 12 IU ile başlandı.

Sonuç NPH insülin 12 IU (ortalama ünite) , Repaglinid 1 mg 3 x 1 Metformin 1000 2 x 1 başlandı Sabah KŞ izlenerek NPH dozu tedricen 20 üniteye çıkıldı. Sabah kan şekerleri sırasıyla; ◦ ◦ ◦ ◦ 196 191 162 168 161 143 125

Dozlama nasıl yapıldı? Tek doz insülin tedavisinde önerilen başlangıç dozu günde 10 ünite ya da 0, 1 -0, 2 ünite/kg’dır. 1, 2 Akşam yemeği / yatma öncesi dozu kahvaltı öncesi/sabah değerlerine göre belirleyin. Hipoglisemi (< 70 mg/dl) ve ilişlkili semptomlar gözleniyorsa dozu artırmayın. 1. Hirsch, et al. A Real-World Approach to Insulin Therapy in Primary Care Practice Clinical Diabetes April 2005 vol. 23 no. 2 78 -86 2. Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2009 98

Hasta Vakaları Vaka 2 (Bazal insülinden karışım insüline geçiş)

Medikal geçmiş 42 yaşında, Erkek Boy: 1, 76 m, Kilo: 88 kg, VKİ: 28, 4 kg/m 2 5 yıl önce doktoru bazal insülin tedavisine başladı 2 yıldan beri artan dozlarda bazal insülin ve metformin kullanıyor. Günlük bazal insülin kullanımı 50 IU Statin, aspirin ve antihipertansif ilaçlar alıyor. APG: 150 mg/dl, TPG: 234 mg/dl, Hb. A 1 c: %8, 2

Evde kan şekeri ölçümleri Sabah 1. Gün 2. Gün 3. Gün Aç Tok 150 234 Öğle Aç Tok 140 341 Akşam Gece Aç Tok 155 368 145

Önerilen tedavi MİX 70/30 + Metformin

M 70/30 uygun görüldü Bazal insülinden hazır karışım insan insüline geçişte hastanın kullandığı günlük total doz ikiye bölündü. Mevcut kullanım 50 IU, yeni kullanım 25 IU sabah, 25 IU akşam.

Bazal insülinden hazır karışım insüline geçiş § Günlük toplam dozu yarıya bölün. § Kahvaltı öncesi ve akşam yemeği öncesi hazır karışım insülin verin 1. Hirsch, et al. A Real-World Approach to Insulin Therapy in Primary Care Practice Clinical Diabetes April 2005 vol. 23 no. 2 78 -86 2. Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, 10 4

Hasta Vakaları Vaka 3 (OAD’den karışım insüline geçiş)

Medikal geçmiş 56 yaşında, Erkek 72 kg, BKİ: 24 kg/m 2 12 yıldır tip 2 diyabet hastası Kilo kaybı olduğunu ifade ediyor. Glimeprid 3 mg 2 x 1 + Metformin 3 x 850 mg kullanıyor. APG: 274 mg/dl, Hb. A 1 c: %11. 6

Evde Kan Şekeri Ölçümleri Sabah Aç 1. Gün 2. Gün 3. Gün 254 Tok Öğle Aç Tok Akşam Gece Aç Tok 375 242 341 238 368 289

Önerilen tedavi MİX 70/30 + Metformin

İnsülin Dozunun Hesaplanması İnsülin dozu Fenotip (IU/kg/gün) Normal kilolu Fizik aktivitesi yoğun 0. 3 Fizik aktivitesi orta derecede 0. 4 Fizik aktivitesi hafif 0. 4 Obez Fizik aktivitesi yoğun 0. 4 Fizik aktivitesi orta derecede 0. 5 Fizik aktivitesi hafif 0. 6 Böbrek yetersizliği -0. 2 Hipoglisemi riskini artıran hastalık -0. 2 Fazla yemek yiyenler +0. 1 Yeni başlayan tip 1 diyabet (<30 yaş) 0. 3 – 0. 4

MİX 70/30 uygun görüldü Tip 2 DM de başlangıç insülin ihtiyacı 0. 3 -0. 5 IU kg/G ◦ 72 kg hasta 0. 3 Ü/kg 22 IU 0. 4 Ü/ kg 28 IU 0. 5 Ü/ kg 36 IU Sabah: 16 ünite, akşam: 12 ünite insülin başlanabilir.

Kan şekeri kontrolü sağlandıktan sonra 3 günlük aç-tok ölçüm istendi Tedavi: M 70/30 Sabah: 24 ü Akşam: 14 ü ve Metformin 1000 2 x 21 Sabah Aç Tok Öğle Aç Tok Akşam Gece Aç Tok 1. Gün 129 122 78 134 130 147 2. Gün 134 112 90 143 175 136 3. Gün 126 152 70 185 145

İnsülin doz düzenlemesi En az 3 günlük profil izlenmelidir. O öğünde bulunan glisemi değerini saptayan en önemli faktör, bir önceki insülin dozudur. Önce, varsa, hipoglisemi düzeltilir. Tüm gün hiperglisemi varsa, önce en yüksek değer düşürülür.

Bifazik insülin tedavisinden başlangıç dozu ve titrasyonu 1. Hirsch, et al. A Real-World Approach to Insulin Therapy in Primary Care Practice Clinical Diabetes April 2005 vol. 23 no. 2 78 -86 2. Turkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Calışma Grubu DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, 11 3

Yoğun insülin tedavisi Mix insülin yetmediğinde Oral diabetikler yetmediğinde Tip diabetin yegane tedavisidir Tip 2 diyabette ilk baştan itibaren uygulanabilir Gebelik diabetinde uygulanabılır Hastanede yatan hastada uygulanabilir 11 4

Mix insülin yetmediği durumlarda aynı doz 3 e bölünüp 2 i tekrar üçe bölünerek yemek öncesi dozlar 1/3 ü de gece Dozu olarak verilebilir 11 5

Ve ya kiloya göre hesaplanıp(kilo başı 0, 4 -0. 5) 2/3 yemek öncesi 1/3 ü gece verilir. Daha sonra 3 er gün arayla doz titrasyonu yapılır. 11 6

Hasta 3 gün her yemekten önce ve 2 saat sonra ölçmeli ayrıca gece 4 de de ölçmeli Sabah aç Sabah tok Öğlen aç Öğlen tok Akşam aç Akşam tok Gece 23; 00 Gece 04: 00 1 gün 2. gün 3. gün 11 7

İnsülin uygulaması

İnsülin nasıl saklanır? Buzdolabı kapağında saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır. Direk güneş ışığı ve yüksek ısıdan korunmalıdır. 11 9

1. Seyahat esnasında bagajda bırakılmamalı, küçük termoslar içinde taşınmalıdır. 2. Flakon insülinler kullanılmaya başlandıktan sonra da buzdolabında saklanmalıdır. 3. Kullanılmaya başlanan kartuş insülinler bitinceye kadar enjeksiyon kalemi içinde saklanabilir. Buzdolabına konması gerekmez. 12 0

İnsülin kartuşları nasıl saklanmalıdır? Buzdolabında 2 o-8 o. C arasında saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır. Kartuş aşırı sıcak ve direkt güneş ışığı altında bırakılmamalıdır. 12 1

• Açılmış olan kartuşlar 30 C'nin altındaki sıcaklıkta saklanarak 28 gün boyunca kullanılabilir. • Kullanılmakta olan kartuşlar buzdolabına konulmamalıdır • Kullanılmayan kartuşlar buzdolabı kapağında saklanmalıdır. 12 2

BAZI ÖNEMLİ NOKTALAR ŞEKER DEĞERLERİ HERZAMAN BİR ÖNCEKİ İNSÜLİN DOZUNDAN ETKİLENİR. . . İLK ÖLÇÜMDE YÜKSEK YADA DÜŞÜK DİYE DOZU DEĞİŞTİME 3 GÜN İZLE ÖYLE KARAR VER SABAH ŞEKERİ DÜŞÜKSE NE YAPALIM ? EGZERSİZ YAPILAMAYACAK DEĞERLER NELERDİR EGZERSİZ SONRASI ÖLÇÜM SİZİ YANILTABİLİRMİ? EN DOĞRU EGZERSİZ ZAMANI NEDİR? 12 3

• HERSABAH YÜRÜYEN BİRİ İNSÜLİNİ SABAHLARI NEREYE YAPMALI DOĞRU İNSÜLİN UYGULAMASI NEREYE YAPILIR? • LİPOM NEDEN OLUŞUR SAKINCASI NEDİR? • HANGİ SIKLIKLA HANGİ TETKİKLERİ VE MUAYENELERİ YAPALIM? • HİPOGLİSEMİ OLMAMASI İÇN İNSÜLİNTEDAVİSİNDE NASIL UYARILAR YAPILMALI? • 6 ÖĞÜN NEDEN ÖNEMLİ? • HBA 1 C ÇOK ÖNEMLİDİR AMA HERŞEY DEĞİLDİR. . . 12 4

TEŞEKKÜRLER 125