Diabetes Mellitus Tan Snflama ve Komplikasyonlar Prof Dr

Diabetes Mellitus, Tanı, Sınıflama ve Komplikasyonlar Prof. Dr. Murat Faik ERDOĞAN AÜTF ; Enndokrinoloji ve Met. Hst. B. D.

Diabetes Mellitus q Hiperglisemi ile seyreden metabolik hastalıktır(Karbonhidrat-protein-lipid) q En sık görülen endokrin hastalıklarındandır q Farklı etyolojik nedenlerle oluşmaktadır. q Kronik seyirli ve progressif özelliktedir. q Akut ve kronik komplikasyonlar oluşabilmektedir.

Diyabet Epidemisi q. Her yıl 7 milyon insanda diyabet gelişmekte q. Dünya’da her 10 saniyede, 2 kişi Diabetes Mellitus tanısı almaktadır q Genel erişkin popülasyonun %2. 8 -10’u tanı almamış tip 2 Diabetes Mellitus’tur

Türkiye’de Diabetes Mellitus (2000 yılı 20+ yaş erişkin nüfus sayımına göre) (İ. Ü. Tıp Fakültesi, Sağlık Bakanlığı, DSÖ) TURDEP 1 Diyabet BGT Oran(2000) %7. 2 %6, 7 (2010) % 13. 7 % 28, 7 (Satman İ, TURDEP Group: D Care 2002)

1997’den 2010’a Türkiye’de neler oluyor? 1997 Ortalama Ağırlık (Kg) 7 80 Kg 6 70 Kg 72 73 Diyabet Prevalansı (%) 2010 80 15 13. 7 10 66 60 5 0 0 Kadınlar 7. 2 Erkekler Kadınlarda kilo 6 kg, bel çevresi 6 cm, kalça çevresi 7 cm; erkeklerde ise kilo 8 kg, bel çevresi 7 cm, kalça çevresi 2 cm artmıştır. Satman İ. ve ark. TURDEP Çalışma sonuçları. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kongresi 2010.

Glisemi bozuklukları Evre Normoglisemi Hiperglisemi Normal glukoz BGT regülasyonu veya BAG Tip Diabetes Mellitus İnsülin gerektirmeyen Kontrol için insülin gereken Yaşam için insülin gereken Tip 1 Tip 2 (> %90) Diğer Gestasyonel DM IGT: Imparied glucose tolerance(BGT) * Prediyabet IFG: Imparied fasting glucose (BAG) (2005)

Diabetes mellitusun sınıflandırması (ADA-1997) 1. Tip 1 Diyabet (Tip 1 DM) - İmmün aracılı - idyopatik 2. Tip 2 Diyabet (Tip 2 DM)(%90) -İnsülin rezistansı rölatif insülin eksikliği -İnsülin sekresyon bozukluğu 3. Diğer Spesifik Tipler -Beta hücre fonksi. genetik hata (MODY 1 -5 ) -İnsülin etkisinde genetik hata -Ekzokrin pankreas hastalıkları -Endokrinopatiler -İlaçlar-kimyasal maddeler -İnfeksiyonlar -Nadir görülen immün aracılı diabet -Diğer genetik sendromlar 4. Gestasyonel DM(GDM)

DM Yeni Sınıflandırması (ADA-1997) Diğer Spesifik Tipler(1) Beta Hücre Genetik Hatası Maddeler -Krom 20, HNF-4 (MODY 1) -Krom 7 , glukokinaz(MODY 2) -Krom 12, HNF 1 (MODY 3) -Krom 13, IPF 1(MODY 4) -Krom 17, HNF- (MODY 5) -Mitokondrial DNA -Mutant insülinler agonistler -Hiperproinsülinemi -Diğerleri İlaç Veya Kimyasal -Vakor -Pentadine -Nikotinik acid -Glukokortikoidler -Tiroid hormonları -Diazoksid -Beta adrenerjik -Dilantin -Alfa-interferon - Diğerleri

DM Yeni Sınıflandırması (ADA-1997) Diğer Spesifik Tipler (2) İnsülin Etkisinde Genetik Hata -Tip A insülin rezistansı -Leprechaumism -Rabson-Mendehall Sendromu -”Stiff-man sendromu -Diğerleri İnfeksiyonlar -Konjenital Rubella -Sitomegalavirüs -Diğerleri Nadir Görülen İmmün Aracılı DM -Lipoatrofik DM -Antiinsülin reseptör antikoru -Diğerleri

DM Yeni Sınıflandırması (ADA-1997) Diğer Spesifik Tipler (3) Ekzokrin Pankreas Hastalığı -Pankreatit -Travma /pankreatoktomi -Neoplazi -Kistik Fibrozis -Hemokromatozis -Fibrokalküloz pankreopati -Diğerleri

DM Yeni Sınıflandırması (ADA-1997) Diğer Spesifik Tipler (4) Endokrinopatiler -Akromegali -Cushing Sendromu -Glucagonoma -Feokromositoma -Hipertroidizm -Somatostatinoma -Aldesteronoma -Diğerleri Diğer Genetik Sendromlar -Down sendromu -Klinefelter sendromu -Wolfram sendromu -Friedrich ataksisi -Huntington koresi -Laurence Moon-Biede -Myotonik distrofi -Porfiria -Prader Will sendromu -Diğerleri

Diabetes Mellitus’un Patogenezi Ø Genetik Ø Otoimmünite Ø Çevresel faktörler

Tip 1 DM’da beta hücresinin doğal öyküsü Beta hücresine karşı immun Rx ve yıkım Beta hücre kitlesi (%) GENETİK EĞİLİM İMMÜNOLOJİK BOZUKLUKLAR Normal İnsülin salınımı 100 50 İnsülin salınımında progressif bozukluk Balayı dönemi Doğum 0 Aşikar DM Zaman (yıl)

Tip 1 diyabetde beta hücre otoantijenleri § § § § § İnsülin GAD 65 – GAD 67 ICA 512/IA 2 ICA 69 Gangliosid GM 2 -1 Carboxypeptidase H 37 kd antijen = non GAD 38 kd Antijen 51 kd antijen 52 kd antijen GAD = Glutamik acid decarboxylase ICA= Islet cell autoantigen , adacık hücre otoantijeni

Tip 1 DM’da humoral otoimmünite Ø Ø ICA-Islet cell- Anti Adacık hücre Ab IAA- İnsülin autoantibodies- Anti İnsülin Ab GAD 65 Ab(β hücresinde ve SSS de GABA sentezi) IA-2, IA-2 B (Tyrosine phosphatlara karşı) Tip 1 DM’da hücresel otoimmünite Ø Stotoksik Lenfositler, T (CD 8)-NK hücreler Ø Aktive Makrofajlarlardan salınan Sitokinler(IL-1, TNFα, IF) Beta hücre hasarı Adacık immünopatolojisi İnsulitis-isletitis _______________________

Tip 1 DM genetik özellikleri § § § Poligenik geçiş Kromozom 2 - 6 - 11 -15 HLA- Class II Antijen DR-DQ allelleri belirleyici DR 3 -DR 4/ DR 4 eğilim yaratan DR 2 alleli koruyucu Eğilim yaratan Koruyucu olan HLA-DR 3/DQB 1*0201 HLADR 2 HLA-DR 4/DQB 1*0304 HLA DQA 1 -0201 / DQB 1 HLA-DQA 1*501/DQB 1*0302 0602

Tip 2 DM patogenezi Ø İnsülin Rezistansı Ø Reseptör azalışı Ø Post Reseptör defekt (Amylin birikimi ? ) Ø Hiperinsülinemi Ø Hiperglukagonemi (Rölatif) Ø Alfa hücre artışı ile (alfa/beta >) Karaciğerde lipid sentezi Dokularda Lipitoksisite Beta hücre hasarı Glukozun oksidatif metabolizması (CO 2 – H 2 O-Lakat-Lipid) Ø Glikojen sentezinin blokajı (Nonoksidatif metabolizma) Ø Ø

Tip 2 DM patogenezi Genetik beta hücre fonksiyon bozukluğu Ve/veya İnsülin resiztansı Obezite Çevresel faktör Hafif hiperglisemi Beta hücre fonksiyon bozukluğu İnsülin rezistansı Tip 2 DM

Tip 2 DM’ de insülin rezistansı ve insülin sekresyonu ilişkisi İnsülin eksikliği Glukoza bağlı insülin sekresyonunda azalma Hepatik glukoz üretiminin artışı Beta hücre fonksiyon bozukluğu Hiperglisemi İnsüline doku yanıtının azalması İnsülin rezistansı Sellüler glukoz uptake azalışı Post Reseptör defekt

Tip 1 ve Tip 2 Diyabetin genel özellikleri (1) Özellik Başlangıç yaşı Tip 1 DM < 30 -35 yaş Tip 2 DM > 30 -35 yaş Obezite Ketoasidoza eğilim ve tedavide mutlak insülin gereksinimi Yok Var Var (% 90) Nadir Yok Endojen insülin sekresyonu Çok az-yok İkizlerde görülme % 50 Plazma glukoz seviyesine oranla az ve insülin rezistansı var. > % 90

Tip 1 ve tip 2 diyabetin genel özellikleri (2) Özellik Tip 1 DM Tip 2 DM Spesifik HLA-D antijenleri Var Yok Tanıda adacık hücre antikorları Var Yok Adacık patalojisi İnsülitis Beta hücre kaybı Çok az Amiloid deposu Kronik dejeneratif komplikasyon Retinopatinefropati-ASKH-periferik vasküler hastalık Seyri sırasında Var Başlangıçta Var Sulfonilürelere yanıt Yok Başlangıçta Var

Diabetes Mellitus Klinik Ø Ø Ø Poliüri-polidipsi-polifaji Anoreksi-kusma Bulanık görme-katarakt Duyu kaybı-şuur bulanıklığı Kilo kaybı-obezite Dehidratasyon -aseton kokusu Pruritis-ksantoma Lipodistrofi İmpotens -nörojenik mesane Postural hipotansiyon Baş dönmesi Anjinal ağrılar-taşikardi

Glikohemoglobin (Hb. A 1 C) q Hb ile glukoz arasındaki nonenzimatik –irreversibl ketoamin reaksiyonu q Eritrosit yaşamı=120 gün q Gösterge ; 2 -3 aylık glisemik kontrol q Normal aralık % 4 -6 Ø Yanlış yüksek değer Ø Pre Hb. A 1 C (akut hiperglisemi), Ø Karbamile Hb (üremi) Ø Hb. F (genetik-hematolojik) Ø Yanlış düşük değer Ø Hemoglobinopatiler ( Hb. C-D-S) Ø Eritrosit yaşam süresinin kısalması (Flebotomi-Hemolitik hastalık)

Diabetes Mellitus Tanı Kriterleri. ADA (American Diabetes Asociation) 1997 -1998 kriterleri ve 2002 konsensusu q Klasik semptomlar + Random Plazma Glukoz seviyesi >200 mg/dl q Açık Plazma Glukozu >126 mg/dl (en az 2 ölçüm) q OGTT de 2. saat plazma glukozunun >200 mg/dl oluşu q Hb. A 1 c %6. 5 Açlık plazma glukozu Normal Bozulmuş açlık glukozu 110 mg/dl ( 100 mg/dl) 100 -126 mg/dl (IFG-Impaired Fasting Glucose) Diabetes Mellitus >126 mg/dl

Standart OGTT’nin değerlendirilmesi (75 gr glukoz ) Zaman Plazma Glukozu(mg/dl) Normal BGT DM* 0. dk (Açlık) <110 <126 (BAG) 126 0. 5 -1 -1. 5 saat <200 >200 2. saat <140 140 -200 200* IGT-İmpaired Glucose Tolerance: Bozulmuş glukoz toleransı 2. Saat kriteri ve ara değerlerden birininde aşılması gerekir

OGTT’i etkileyen Koşullar Ø Emosyonel stres Ø İnfeksiyon Ø Akut kardiyovasküler hastalıklar Ø Santral sinir sistemi hastalıkları Ø Aktif endokrinopatiler Ø Ağır hepatik-renal bozukluklar Ø Düşük karbonhidratlı diyet Ø Hipopotasemi Ø Fiziksel aktivite Øİlaçlar Tiazidler Nikotinik asit Dilantin Salisilat Glukokortikoidler Tiroksin Kontraseptifler Beta blokerler Difenilhidantoin

Asemptomatik erişkinlerde diyabet ve prediyabet için tarama kriterleri Aşırı kilolu veya obez bireyler 1. derece akrabalarında DM olması Yüksek riskli ırklar Öyküsünde gestasyonel diyabet olması veya iri bebek doğurmuş olmak Hipertansiyon HDL <35 mg/dl ve/veya trigliserid düzeyinin >250 mg/dl olması Polikistik over sendromlu kadınlar Hb. A 1 C>%5. 7 olması veya önceden BGT ya da BAG tanısı olması İnsülin direnci ile giden diğer klinik tablolar (akantozis nigrikans ) KVH öyküsü Bu kriterleri taşıyan bireylerde test sonuçları normal ise 3 yıllık aralıklarla tekrarlanması gerekmektedir

Diabetes Mellitus ve glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarında tanı kriterleri İzole BGT BAG+BGT DM Riski Yüksek ≥ 126 mg/dl 100 -125 mg/dl <100 mg/dl 100 -125 mg/dl - OGTT 2. st PG (75 gr glukoz) ≥ 200 mg/dl <140 mg/dl 140 -199 mg/dl - Rastgele PG ≥ 200 mg/dl +diyabet semptomlar - - - Hb. A 1 C ≥ % 6. 5 - - %5. 7 -6. 4 APG Aşikar DM (≥ 8 st açlıkta) İzole BAG -

Gestasyonel Diyabet (GDM)Tanısı 24 -28 Haftada yapılan testler Plazma Glukozu Açlık 1. Saat 2. Saat 3. saat (Random) 50 gr Tarama testi (mg/dl) _ 140 _ _ (Açlıkta) 100 gr Tanı testi (mg/dl)* 105 190 165 145 1964 - 1979 *Tanı için en az iki kriterin tutması gerekir 95 180 155 140 1997

GDM Tanı Kriterleri APG 1. st PG 2. st PG 3. st PG İki Aşamalı test İlk aşama 50 gr glukozlu test - ≥ 140 - - İkinci aşama 100 gr glukozlu test ≥ 95 ≥ 180 ≥ 155 ≥ 140 ≥ 92 ≥ 180 ≥ 153 - Tek aşamalı test IADPSG/ADA kriterleri 75 gr glukozlu OGTT IADPSG: Uluslararası Diyabetik Gebelik Çalışma Grupları Birliği, ADA: Amerikan Diyabet Birliği Gebeliğin 24 -28. haftalarında yapılan 75 gr OGTT ile en az bir anormal sonuç (2012 kriteri) Position Statement, Diabetes Care, 2012: 35; 14 -15

DİABETES MELLİTUSUN KRONİK KOMPLİKASYONLARI

Diyabetin kronik komplikasyonları Makrovasküler komplikasyonlar F Hızlanmış ateroskleroz – – Koroner arter hastalığı Serebrovasküler olay Periferal vasküler olay Renovasküler hastalık Mikrovasküler komplikasyonlar F Retinopati F Nöropati F Nefropati Diyabetik ayak

Makrovasküler komplikasyonlar F F F Diyabetli hastalarda en önemli morbidite ve mortalite nedeni Diyabetlilerde ateroskleroz daha erken yaşlarda ortaya çıkar, multisegmenter tutulumlu ve daha yaygındır Tip 2 diyabetlilerde KAH riski non-diyabetiklere göre 2 -4 kat daha yüksek – Bu hastaların %60 -75’i makrovasküler olaylara bağlı kaybedilir

Makrovasküler komplikasyonlar Risk faktörleri F Diyabet KVH için bağımsız bir risk faktörü F Hipertansiyon F Dislipidemi F Sigara F Aile öyküsü (10 akrabalarda KVH olması) – Erkekte <55 yaş – Kadında <65 yaş F Obezite (özellikle santral obezite)

Makrovasküler komplikasyonlar Klinik tablo Koroner arter hastalığı – Angina pektoris – Miyokard infarktüsü: ‘sessiz’ MI daha sık – Kalp yetmezliği Periferik damar hastalığı – Aralıklı topallama, – Tıkanıklık-Gangren (ASO) Serebrovasküler hastalık – İnme Renovasküler hastalık – Renal fonksiyonlarda bozukluk – Hipertansiyon

Makrovasküler komplikasyonlar F F F Makrovasküler hastalık riskini azaltmak için tüm risk faktörleri agresif şekilde tedavi edilmelidir Erken iyi, glisemik kontrol Kan basıncı kontrolü Obezite Dislipidemi

Oftalmolojik Komplikasyonlar F Retinopati – Nonproliferatif – Proliferatif F F F Maküla ödemi Katarakt Glokom

Retinopati F F Erişkin diyabetli hastalarda en önemli körlük nedeni (kaznılmış körlüğün en sık nedenidir) Fundus dilate edilmiş pupillalarda indirekt oftalmoskopi ile değerlendirilir Diyabetik retinopatinin erken tanısı için tüm tip 1 diyabetliler 5 yıldan sonra, tüm tip 2 diyabetliler tanı anında ve takipte yıllık oftalmolojik inceleme ve takip için gönderilmelidir

Retinopati 1. 2. • • • 3. • Non-proliferatif retinopati Mikroanevrizmalar ve sert eksüdalar Proliferatif retinopati Retina dolaşımında daha az fonksiyone kapillerlerin yerini yeni oluşan, frajil kan damarları alır (neovaskülarizasyon) Hemoraji ve retina dekolmanı riski yüksek Maküla ödemi Proliferatif retinopatiye bağlı traksiyonel retina dekolmanı ve neovasküler glokom ile birlikte en önemli görme kaybı nedeni

Oftalmolojik Komplikasyonlar F Retinopati Tedavi – – İyi glisemik kontrol Kan basıncı kontrolü Dislipidemi tedavisi Makulopati veya proliferatif retinopati gelişmişse xenon ya da argon fotokoagülasyon tedavisi

Renal Komlikasyonlar F Diyabetik nefropati – Renal yetmezliğin önde gelen nedenleri arasındadır F F Nekrotizan papillit Radyografik ajanlar sonrası renal dekompanzasyon (kontrast nefropatisi)

Diyabetik Nefropati Evreler F Evre 1: Artmış GFR F Evre 2: Hiperfiltrasyon hipertrofi F Evre 3: Mikroalbuminüri F Evre 4: Aşikar nefropati; Makroproteinüri, nefrotik sendrom F Evre 5: Son dönem böbrek hastalığı F Mikroalbuminüri – 30 -300 mg/gün albumin atılımı – En az iki-üç ölçüm, 3 -6 ay ara ile – Tedavi: Diyet, KB kontrolü, glisemik kontrol, ACE, ATII F Progresif nefropati – Proteinüri, nefrotik sendrom, azotemi – Tedavi: Protein kısıtlaması, KB kontrolü, ACE-ATII – KBY nin en sık nedenidir

Nörolojik komplikasyonlar F F F Diyabetin sık görülen kronik komplikasyonu Periferal sensoryal polinöropati (en sık) Motor nöropati Otonom nöropati Ciddi morbidite ve mortalite nedenidir

Fokal veya multifokal nöropatiler Birden başlarlar, genellikle birkaç hafta ya da aylar içinde spontan gerileyebilir F F F Karpal tünel sendromu Ulnar Nöropati Radial Nöropati Peroneal nöropati Tarsal tünel sendromu Lateral femoral kütanöz nöropati Kranial nöropatiler (III, IV, VI ve VII. Kraniyal sinir) Radikülopati Pleksopati Diyabetik amiyotrofi Tedaviler: Konservatif, Cerrahi

Distal sensoryal polinöropati F F F En yaygın görülen nöropati, ilerleyici tablodur Derin duyu: proprosepsiyon kaybı-dengesizlik, düşmeler Özellikle geceleri artan ağrı ve paresteziler Dokunma, ağrı ve ısı duyuları etkilenir Ayaklarda ve ellerde ‘eldiven-çorap’ tarzı tutulum tipik (Eller ciddi vakalarda tutulur, hiperestezi, parestezi“duyu kaybına” ilerleyebilir F Ülser, infeksiyon, deformite ve nöro-osteoartropati (Charcot ayağı) gelişebilir – Amputasyon F Bazen asemptomatik-muayenede bulunur

Kronik Sensorimotor Nöropati (DPN) F F DN’nin klinik tanısında en önemli yol fizik muayenedir Diyabetli tüm hastalar yıllık olarak – – – – Dokunma duyusu İğne ile ağrı (pinprick) duyusu Isı duyusu Vibrasyon duyusu ( 128 Hz diapozon) 10 -g monoflaman basınç hissi DTR (Aşil rekleksi) bakılmalıdır Ayaklar ülserler, kallus, deformiteler açısından incelenmelidir

n Vibrasyon eşiği n n Diapozon Bio/nöroteziyometre

Tedavi F Nöropatinin diğer nedenleri ekarte edilmelidir – Alkol, B 12 eksikliği vs. F F F Glisemik kontrol; başlangıçta ağrıyı kötüleştirebilir ancak uzun sürede komplikasyonları azaltır Ülser ve amputasyonları engellemek (eğitim) Ağrının farmakolojik tedavisi – – Trisiklik antidepresanlar ( amiltriptilin) Yeni generasyon antidepressanlar (Duloksetin) Antikonvülsanlar(gabapentin) Opioid ve benzeri ilaçlar

Otonom nöropati n n Postural Hipotansiyon Gastrointestinal otonomik nöropati n n n n q o q q Özefageal dismotilite Gastroparezi Brittle diyabet Konstipasyon Diare Fekal inkontinans Kolesistit, safra çamuru Mesane disfonksiyonu Erektil disfonksiyon (EDF), retrograd ejekülasyoninfertilite Terleme Bozuklukları; yemek sonrası, ekstremite-kuru ayak Hipoglisemi habersizliği

Otonomik nöropati testleri n Ayakta kan basıncı ölçümü n n Normalde ayağa kalkınca SKB düşmez veya < 10 mm. Hg düşer Ayağa kalkınca 2 dk içerisinde n n n SKB ≥ 20 mm. Hg DKB ≥ 10 mm. Hg düşüyorsa patolojik Kalp hızı değişimleri n n n Valsalva manevrası Ayakta kalp hızı Derin solunuma kalp hızı cevabı

Diyabetik ayak F F F F Ayak ülserleri Diyabetik sensoryal ve otonom nöropati Diyabetik nöro-osteoartropati (Charcot ayağı) Gangren ve amputasyonlar Claudicatio intermittent (vasküler) Minör nöropatik lezyonlar Cilt lezyonları

Diyabetik ayak ülserleri F F Morbidite artışı, hayat kalitesinin bozulması, yüksek tedavi maliyetleri ve yüksek oranda alt ekstremite ampütasyonları Non-travmatik amputasyonlarda 1. neden

Cilt değişiklikleri F Diyabetik dermopati (cillte, özellikle de pretibial bölgede atrofik kahverengi cilt noktaları, shin spots)

Kemik ve eklem komplikasyonları F F F Cheirartropati Dupuytren Kontraktürü Kemik demineralizasyonu Bursit (özellikle omuz ve kalçada) Gut