Diabetes idskori letszakaszokban Dr Jermendy Gyrgy BajcsyZsilinszky Krhz

Diabetes időskori életszakaszokban Dr. Jermendy György Bajcsy-Zsilinszky Kórház, Budapest Geriátriai képzés

Number of people with diabetes in the adult population King H. et al. : Diabetes Care 21: 1414 -31; 1998.

Australia Diabetes, Obesity and Lifestyle Study Overall: 3. 4 % in 1981 7. 2 % in 2002 Dunstan DW. et al. : Diabetes Care 25: 829 -834; 2002.

Causes of mortality in diabetic patients Myocardial infarction 34. 7 Stroke 22 Tumors 10 Infections 6. 7 Diabetic coma 3. 1 Renal insufficiency 2. 9 Gangrene 2. 7 Accident / suicide 2. 1 Tuberculosis 0. 9 Others 11. 4 Not specified 3. 4 0 10 20 30 40 % deaths in diabetics Panzram G, Diabetologia 1987; 30: 120 -31

Cardiovascular mortality (0 -64 years) (1970 -1997) Vargane HP, et al. Hung Med J 141: 601 -7; 2000.

Estimated cumulative cost (average per patient) of managing complications of type 2 diabetes Caro JJ. et al. : Diabetes Care 25: 476 -481; 2002.

Prevalence of diabetes (AUSDIAB) Total prevalence: 7. 4% Newly diagnosed: 3. 7% Known diabetes: 3. 7% Dunstan DW. et al. : Diabetes Care 25: 829 -834; 2002.

Diabetes-szűrés, ajánlott tünetmentes, ismeretlen nem-diabeteses egyénekben az alábbi esetekben (WHO 1999) § 45 év felett § Túlsúlyosak (BMI > 27 kg/m 2) § Elsőfokú rokon diabeteses § Nagyfokú kockázattal rendelkező etnikumok § > 4000 g gyermeket szülők § Korábban gesztációs diabetes § Hypertonia (RR: > 140/90 Hgmm) § Dyslipidaemia (HDL-CH < 0, 9 mmol/l; TGI > 2, 75 mmol/l) § Korábban IGT vagy IFG

UKPDS: Hb. A 1 c változása 15 éven át 9 Keresztmetszeti; átlag Átlag Hb. A 1 c (%) Konvencionális 8 Intenzív 7 6. 2%=a normál tartomány felső határa 6 0 0 3 6 9 Évek a randomizációtól 12 15 UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 837– 853.

UKPDS 16 Declining Beta-Cell Function Was Associated with Increasing Hyperglycemia 10 9 75 Hb. A 1 c (%) Beta-cell function (%) 100 50 25 2 3 4 5 Diet/conventional therapy (n=297) Metformin (n=251) Insulin or sulfonylurea (n=695) 5 0 1 7 6 Diet/conventional therapy (n=110) Metformin (n=159) Sulfonylurea (n=511) 0 8 6 0 1 2 3 4 5 6 Years Beta-cell function assessed by HOMA Hb. A 1 c results shown from obese patients UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study; Hb. A 1 c=glycosylated hemoglobin Adapted from UKPDS Group Diabetes 1995; 44: 1249– 1258.

Diabetes mellitus aetiológiai diagnózisa (WHO 1999) § 1 -es típusú diabetes § 2 -es típusú diabetes § Egyéb speciális típusok § Gesztációs diabetes

2 -es típusú diabetes mellitus (WHO 1999) § Insulinsecretiós-zavar § Insulinrezisztencia

2 TDM és előállapotai Metabolikus szindróma Prediabetes (intermediate hyperglycaemia) (IFG, IGT, IFG/IGT) Manifeszt 2 -es típusú diabetes

Károsodott glukózreguláció kategória (WHO 1999) IFG (Impaired Fasting Glucose) – emelkedett éhomi vércukor 6, 1 – 6, 9 mmol/l IGT (Impaired Glucose Tolerance) – csökkent glukóztolerancia 120 perces pp. vércukor 7, 8 -11, 0 mmol/l

A metabolicus syndroma és a 2 -es típusú diabetes összefüggése A kronológiai sorrend elején: metabolicus syndroma végén: manifeszt 2 -es típusú diabetes

Diabetes mellitus diagnózisa (WHO 1999) § tünetek és random vércukor > 11, 1 mmol/l vagy § éhomi vércukor > 7, 0 mmol/l vagy § 120 perces pp. vércukor > 11, 1 mmol/l

IFG új kritériuma: 5. 6 – 6. 9 mmol/l The expert committee on the diganosis and classification of diabetes mellitus: Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 26: 3160 -3167, 2003 (Nov). Igen idős kor: célértékekben nagyobb tolerancia, hypoglycemia következményei még súlyosabbak

Az inzulinrezisztencia a 2 -es típusú diabetes alapvető oka Genetikai faktorok • Családi anamnézis A 2 -es típusú diabéteszes betegek többsége inzulinrezisztens Környezeti faktorok • Helytelen táplálkozás • Elhízás • Testmozgás hiánya 1. Haffner SM et al. Diabetes Care 1999; 22: 562– 568. 2. Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20: 216– 231.

Insulin resistance and low insulin secretion are underlying causes of type 2 diabetes Low insulin secretion 15. 9% Neither 1. 5% Both 54% Insulin resistant 28. 7% n=195 Adapted from Haffner SM et al. Circulation 2000; 101: 975– 980

2 -es típusú diabetesben szenvedők kezelésének alapelve 1. diéta 2. fizikai aktivitás 3. antidiabetikus kezelés – oralis antidiabetikumok – insulin

Diabetes treatment types by country - CODE-2 Study Jönsson B: Diabetologia 45: S 5 -S 12, 2002.

2 -es típusú cukorbetegségben szenvedők oralis antidiabetikus kezelésének hagyományos lehetőségei hazánkban • Sulphonylurea-készítmények • Biguanid-készítmények • Alfa-glukozidáz-gátló szer

A SU hatásmechanizmusa K+ Ca 2+

Sulphonylurea-terápia lehetőségei Glibenclamid Gliclazid Glipizid Gliquidon Glimepirid – alapgyógyszer volt, szerepét betöltötte – előnyös haemorheológiai tulajdonság – rövid felezési idő – nem a vesén át ürül – előnyös cardiovascularis hatás Mellékhatás: hypoglykaemia

A szulfanilureák eddig számon tartott eltérő tulajdonságai • hatástartam (felezési idő) • elimináció • lebomlási termékek metabolikus aktivitása (glibenclamid, glimepirid - elsősorban beszűkült veseműködés esetében van jelentősége) • a vegyület biológiai hasznosulása (mikronizáció, MRmodified release formula) • egyedi hemovaszkuláris hatások

Biguanid vegyületek (metformin) Nem hypoglykaemizáló antihyperglykamiás szerek Hatásmechanizmus: • gluconeogenesis gátlása (hepatikus támadáspont) • insulinhatás növelése a receptorokon • glukózfelszívódás lassítása

Biguanid vegyületek Buformin tbl. 50 mg (max. 300 mg) Metformin tbl. 500 mg, 850 mg, 1000 mg (max. 3000 mg) Metformin XR tbl. 500 mg Mellékhatás: • tejsavacidosis • gastrointestinalis panaszok

Alfa-glukozidáz-gátló szerek Nem hypoglykaemizáló antihyperglykaemiás szer Hatásmechanizmus: • Szénhidrát enzimatikus lebontásának gátlása a vékonybélben

Alfa-glukozidáz-gátló szerek Acarbose tbl. 50 mg, tbl. 100 mg max. 3 x 100 mg Mellékhatás: gastrointestinalis panaszok

Újabb oralis kezelési lehetőségek 1. „glinidek” (repaglinid - Novo. Norm, nateglinid - Starlix) „prandialis glukóz regulátor” Mellékhatás: hypoglykaemia

A „glinidek” • Korai, gyors, rövid tartamú inzulinszekréciót váltanak ki, visszaállítják a fiziológiás első csúcsot • Hatásuk a vércukor emelkedésekor (étkezéskor) fejlődik ki • Flexibilis életmódot biztosítanak (one meal one dose, no meal no dose)

Újabb oralis kezelési lehetőségek 2. tiazolidindion-vegyületek („glitazonok”) (troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon) „insulin-sensitiser hatás” Mellékhatás: testsúly nő, vízvisszatartás, perifériás oedema, szívelégtelenség, csonttörés, macula-oedema rosiglitazon: ischaemiás szívbetegség kockázata

Tiazolidin-dionok: Szerkezeti különbségek az egyes PPARγ-agonisták között O CH 3 NH N N O S Smith. Kline Beecham O Rosiglitazon O CH 3 H 3 C NH O CH 3 HO O Sankyo/Parke-Davis Troglitazon CH 3 O Et NH N O Pioglitazon Saltiel AR. Diabetes 1996; 45: 1661 -1669. S O Takeda/Lilly

A rosiglitazon hatása a Hb. A 1 c értékre (korábban csak diétás betegek)

Rosiglitazone: potential to impact on CVD risk RSG Hyperglycemia hyperglycemia Hypertension RSG BP RSG HDL and Dyslipidemia sd. LDL Hypofibrinolysis RSG PAI-1 INSULIN RSG RESISTANCE IR Microalbuminuria RSG microalbuminuria Endothelial RSG vascular dysfunction reactivity Inflammation RSG CRP Atherosclerosis, cardiovasculardisease? Festa A, et al. Circulation 2000; 102: 42– 47; Reaven GM, et al. Annu Rev Med 1993; 44: 121– 131.

TZD-k előnye • inzulinrezisztenciát csökkent (insulin sensitiser hatás) • nem hypoglykaemizál

TZD mellékhatások • vízretenció (alszár-oedema, tüdő-oedema, szívelégtelenség) • testsúlygyarapodás • anaemia • macula-oedema • csonttörés • ischaemiás szívbetegség (ISZB) kockázatának növekedése (rosiglitazon)

TZD –k (rosi – pio): különbségek, azonosságok • Különbségek - lipidprofilra kifejtett hatás - ischaemiás szívbetegség (ISZB) kockázata • Azonosságok - hatásmechanizmus lényege (PPAR) - mellékhatások (kivétel: ISZB)

Inkretinek Az emésztőtraktus speciális sejtjeiben termelődő, peptid természetű hormonok, amelyek a táplálék szénhidráttartalma hatására elválasztódva, közvetett úton és összetett hatásmechanizmussal csökkentik a vércukor (elsősorban a pp. vércukor) szintjét.

Inkretinek GLP-1: glucogonszerű peptid-1 GIP: glukózdependens inzulinotrop peptid

Inkretinhatás áll az oralis vs. iv. glukóz hatására bekövetkező eltérő inzulinszekréció hátterében oralis glukóz iv. glukóz 2. 0 Serum C-peptid (nmol/l) Plazma vércukor (mmol/l) 11 5. 5 * 1. 5 * * 1. 0 Inkretinhatás * * 0. 5 0. 0 0 01 02 60 120 Idő (perc) 180 0 1 02 60 120 Idő (perc) P . 05; 01 -02 = glukóz infusio időtartama Átlag ± SE; n = 6; **P al: : Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. Nauck MA, et al J Clin Endocrinol Metab 63: 492 -498. 1986. Copyright 1986, The Endocrine Society. 180

Inkretinszint per os glukóz hatására 2 -es típusú diabéteszben Per os glukóz (50 g/400 ml) 20 15 10 5 0 – 10 – 5 60 120 20 0 – 10 – 5 * * * 15 10 5 0 – 10 – 5 IR insulin (m. U/L) 40 * * Iv. glukóz 60 120 180 80 60 * 20 180 Normális incretin hatás 80 IR insulin (m. U/L) 2 -es típusú diabetes (n=14) Venous plasma glucose (mmol/L) Egészséges kontroll (n=8) * 60 Csökkent incretin hatás 40 * 20 * * 0 60 120 Idő (perc) *p 0. 05 vs. respective value after oral load IR=immunoreactive Adapted from Nauck M et al Diabetologia 1986; 29: 46– 52. 180 – 10 – 5 60 120 Idő (perc) Oral/Intravenous Glucose Infusion Study 180

Az inkretinek hatása a glukózháztartásra Étkezés Glukózdepenens é Insulin beta sejtek (GLP-1 és GIP) Tápcsatorna Inkretin felszabadulás Insulin serkenti a perifériás cukorfelhasználást Pancreas Beta sejt Alpha sejt Vércukor kontroll Aktív GLP-1 és GIP äGlucagon Csökken a máj glukóz kibocsátás Alpha sejtek (GLP-1) Glukózdependens Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004; 145: 2653– 2659; Zander M et al Lancet 2002; 359: 824– 830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003; 3: 365– 372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10 th ed. Philadelphia, Saunders, 2003: 1427– 1483.

A GLP-1 -t a DPP-4 enzim gyorsan lebontja DPP-4 7 9 37 T½=1– 2 perc (IV) MCR=5– 10 l/perc MCR=metabolic clearance rate. Vilsbøll T et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 220– 224.

DPP-4 gátlás folyamata Étkezés GLP-1 felszabadulás a bélben GLP-1 (7 -36) aktiválás DPP-4 inhibitor DPP-4=dipeptidyl peptidase 4 Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003; 12(1): 87– 100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003; 3: 365– 372. GLP-1 (9 -36) inaktív

Inkretinek terápiás alkalmazása I. • GLP-1: plazma félidő 1 -2 perc; clearence 5 -10 l/perc (azonnal elbontja a dipeptidyl-peptidase-4 enzim) • Csak folyamatos infúzióban hatásos • Pumpa-kezelés (6 héten át): FPG 5 mmol/l átlagos napi vércukorszint: 5 mmol/l Hb. A 1 c : 1, 2% testsúly : 2 kg-mal visszaállt a korai inzulinválasz • De: ez a kezelés csak szelektált, kis beteganyagon végezhető, tömeges kezelésre nem alkalmas;

Inkretinek terápiás alkalmazása II. Lehetőségek a gyógyszeres terápiához: 1. GLP-1 agonista alkalmazása (exenatid) 2. Stabil analóg kifejlesztése (DPP-4 rezisztens) (liraglutid) 3. DPP-4 szelektív gátlása (sitagliptin, vildagliptin)

Szemléletváltozás, hangsúlyeltolódás a 2 -es típusú cukorbetegek oralis antidiabetikus kezelésében • Célérték-orientált kezelési mód (Hb. A 1 c <7, 0 %) • Inzulinrezisztenciára ható készítmények előtérbe kerülése • Kombinált kezelési formák preferálása • Korai inzulinkezelés • Béta-sejt megóvása

Glykaemiás célértékek 2 -es típusú diabetesben Kisfokú kockázat Macroangiopathiás kockázat Microangiopathiás kockázat Éhomi plazma glukóz (mmol/l) 6, 0 7, 0 Postprandiális plazma glukóz (mmol/l) 7, 5 9, 0 Hb. A 1 c % 6, 5 7, 5 Diabetic Medicine 16: 716 -730, 1999.

Hb. A 1 c-értékek a hazai 2 -es típusú cukorbetegek körében (Hidvégi T. et al: Diab Hung 7: 253 -259, 1999. ) n= 10 145 életkor < 75 év diabetes-tartam >3 év Hb. A 1 c >7. 5 % 46. 2 %

Diabetes Care 29: 1963 -1972, 2006. Diabetologia 49: 1711 -1721, 2006. Erratum: 49: 2816 -2818, 2006.

A 2 -es típusú diabétesz kezelési algoritmusa Diagnózis ADA és EASD közös állásfoglalása (2006) 1 Életmódváltozás + metformin* Nem Egészítse ki a kezelést bázisinzulinnal - leghatékonyabb Nem Igen Hb. A 1 c ł 7% Intenzifikálja az inzulin kezelést a Hb. A 1 c ł 7% Egészítse ki a kezelést szulfanilureával - legkevésbé költséges Nem Hb. A 1 c ł 7% Egészítse ki a kezelést glitazonnal b Nem 1 Diabetológia (2006) 49: 1718. o. * A metformin kezelés során a maximálisan effektív és tolerálható dózist 1 -2 hónap alatt kell elérni. a. Ellenőrizze a Hb. A 1 c-t 3 havonta, amíg az <7% és azt követően legalább minden 6 hónapban. b. Bár három orális antidiabetikum kombinációja alkalmazható, az inzulin terápia elkezdése és intenzifikálása hatékonysága és költsége miatt előnyben részesül. ADA: American Diabetes Association; EASD: European Association for the Study of Diabetes Hangsúlyozza az életmódváltozás fontosságát minden vizit során! Igen a Hb. A 1 c ł 7% Igen a Egészítse ki a kezelést glitazonnal - nem hypoglikaemizál Igen a Nem Igen Hb. A 1 c ł 7% Egészítse ki a kezelést bázisinzulinnal Egészítse ki a kezelést szulfanilureával b Nem Igen Hb. A 1 c ł 7% a Egészítse ki a terápiát bázisinzulinnal vagy intenzifikálja az inzulin kezelést intenzív inzulin + metformin +/- glitazon (TZD + inzulin kombináció nincs jóváhagyva az EU-ban) a

The Number of Medications Taken Usually Increases With Duration of Disease Diabetes diagnosed Beta-cell function (%) 100 Monotherapy failure Requiring insulin 80 Monotherapy Dual-drug regimens 60 40 Multidrug combination +/– insulin Insulinbased regimens 20 IGT 0 0 10 15– 25 Approximate time (years) IGT=impaired glucose tolerance. UKPDS 16. Diabetes. 1995; 44: 1249– 1258. Turner RC et al. JAMA. 1999; 281: 2005– 2012; Warren RE. Diabetes Res Clin Pract. 2004; 65: S 3–S 8; Lebovitz HE. Med Clin N Am. 2004; 88: 847– 863.

Beta-Cell Function Declines Regardless of Intervention in Type 2 Diabetes Progressive loss of beta-cell function occurs prior to diagnosis Beta-cell function (%)* 100 ification d o m e s a Dise 80 60 40 Sulfonylurea Diet Metformin 20 0 – 5 – 4 – 3 – 2 – 1 0 1 2 Years since diagnosis *Beta-cell function measured by homeostasis model assessment (HOMA). Adapted from UKPDS 16 Group. Diabetes. 1995; 44: 1249– 1258. 3 4 5 6

Enyhe betegség-e a 2 -es típusú diabetes mellitus? Pract Diab Int 18: 306, 2001.