Dficits immunitaires primitifs Pauline SOULASSPRAUEL CNRS UPR 9021

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Déficits immunitaires primitifs Pauline SOULAS-SPRAUEL CNRS UPR 9021 (Hôpital Civil / IBMC) « Tolérance

Déficits immunitaires primitifs Pauline SOULAS-SPRAUEL CNRS UPR 9021 (Hôpital Civil / IBMC) « Tolérance B lymphocytaire et autoimmunité » Service d’Immunologie clinique Hôpitaux Universitaires de Strasbourg soulaspa@unistra. fr

Plan du cours I. Définition V. Autres anomalies de l’immunité innée IV. Anomalies des

Plan du cours I. Définition V. Autres anomalies de l’immunité innée IV. Anomalies des cellules phagocytaires II. Anomalies des lymphocytes (LT, LB et NK) III. Anomalies du complément VI. Conclusion

Plan du cours I. Définition II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS :

Plan du cours I. Définition II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/- NK B. Autres DIP avec anomalies spécifiques des LT C. DIP avec anomalies spécifiques des LB III. DIP avec anomalies du complément IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires V. Autres DIP avec déficits de l’immunité innée VI. Conclusion

I. Définition • Anomalies dans le développement, la maturation et la fonction des différents

I. Définition • Anomalies dans le développement, la maturation et la fonction des différents éléments du système immunitaire • diagnostiqués après plusieurs épisodes d'infections (quand elles ne sont pas graves) • le type d'infection est variable selon le type de déficit • parfois association avec cancers ou maladies autoimmunes

I. Définition : fréquence Fréquence des DIP : quelques exemples : • SCIDs (Severe

I. Définition : fréquence Fréquence des DIP : quelques exemples : • SCIDs (Severe combined Immunodeficiencies) - DICS (Déficits immunitaires combinés sévères) : 1/75000 à 1/100000 naissances • Agammaglobulinémies : 1/50000 • Déficits immunitaires communs variables (DICV) : 1/10000 à 1/50000 • Déficit sélectif en Ig. A : 1/500

I. Définition

I. Définition

I. Définition Plusieurs classifications possibles : Classification des DIP selon les mécanismes impliqués :

I. Définition Plusieurs classifications possibles : Classification des DIP selon les mécanismes impliqués : • Développement lymphocytaire • Présentation antigénique • Réparation des cassures de l'ADN • Destruction des pathogènes intracellulaires • Destruction des pathogènes par la voie oxydative • Commutation de classe des Ig • Voie cytotoxique • Migration cellulaire • Apoptose • Voie des TLRs • Complément… Rem : certaines affections incluent

I. Définition Degré de sévérité du déficit • Si anomalie génétique sur une voie

I. Définition Degré de sévérité du déficit • Si anomalie génétique sur une voie de signalisation unique : à priori pathologie sévère • Si anomalie génétique sur une voie redondante : phénotype moins sévère • sévérité va également dépendre du type de mutation : atteinte d'un domaine important de la protéine ou non ?

I. Définition Le type d'infection peut orienter sur le type de DIP Système/cellules atteints

I. Définition Le type d'infection peut orienter sur le type de DIP Système/cellules atteints Germes LB, anticorps bactéries pyogènes (otites, sinusites) encapsulées (S. aureus, S. pneumoniae, H. Influenzae) Cellules phagocytaires Id Complément Id + N. meningitidis. . . LT CD 4+ infections opportunistes (cf VIH) LT CD 8+ virus NK herpes virus

II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies des LT +/- LB

II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/- NK Les Déficits Immunitaires Combinés Sévères Absence ou réduction très sévère du nombre de LT, accompagnée ou non d’une réduction en LB, ou NK, ou les 2. Bébés « bulle »

II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies des LT +/- LB

II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/- NK 1. DICS T- B+ NK+ : anomalies spécifiques des LT 1 T-B+NK+ 1 T-B+NK- T-B-NK+ T-B-NKde Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 gène IL 7 Rα : développement T gène CD 3 : défaut de transduction de signal nécessaire au développement T

II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies communes aux LT et

II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3 lignées 2. DICS T- B+ NK- : anomalies communes aux LT et NK T-B+NK+ 2 T-B+NK- 2 T-B-NK+ T-B-NKde Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 gène γc : chaîne commune à pls récepteurs de cytokines nécessaires au développement T et NK gène JAK 3 : signalisation récepteurs de cytokines gène CD 45 : protéine Tyr Phosphatase membranaire, inhibe JAK

Le déficit en chaîne gc des récepteurs de cytokines entraîne un déficit immunitaire très

Le déficit en chaîne gc des récepteurs de cytokines entraîne un déficit immunitaire très sévère (cas n° 2) CD 45 Régulation d’autres kinases T-B+NK- T-B-NK+ T-B-NKLeonard WJ, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 2

Déficience en gc : essais de traitement par thérapie génique Thérapie possible : greffe

Déficience en gc : essais de traitement par thérapie génique Thérapie possible : greffe de cellules souches hématopoïétiques d'un donneur compatible (parent, fratrie) Pb : manque de donneurs compatibles Alternative : thérapie génique J Clin Invest, 2007, 117, 2083 Nature Rev Immunol, 2002, 2, 165

Déficience en gc : essais de traitement par TG Nature Rev Immunol, 2002, 2,

Déficience en gc : essais de traitement par TG Nature Rev Immunol, 2002, 2, 165 CD 34+ haematopoietic progenitor cell

Déficience en gc : essais de traitement par TG Science, 2003, 302, 415 J

Déficience en gc : essais de traitement par TG Science, 2003, 302, 415 J Clin Invest, 2007, 117, 1456

Déficience en gc : essais de traitement par thérapie génique Résultats préliminaires très encourageants

Déficience en gc : essais de traitement par thérapie génique Résultats préliminaires très encourageants : 9/10 patients développent des fonctions T normales Pb : 3 patients ont développé après pls années une leucémie T Causé par l'intégration du rétrovirus dans un locus contenant l'oncogène LMO 2 L'expression de LMO 2 dans les cellules T matures conduit alors à une prolifération incontrolée des LT

II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies communes aux LT et

II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3 lignées 3. DICS T- B- NK+ : anomalies communes aux LT et LB 3 T-B+NK+ T-B+NK- 3 T-B-NK+ 3 T-B-NKde Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 gène Rag 1/Rag 2 et artemis : gènes de la recombinaison VDJ

L’exemple des mutations dans les gènes artemis ou Rag 1/Rag 2 Rappel sur la

L’exemple des mutations dans les gènes artemis ou Rag 1/Rag 2 Rappel sur la recombinaison VDJ De Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

Exemple du déficit en Artemis : SCID T-B-NK+ Artemis est une protéine impliquée dans

Exemple du déficit en Artemis : SCID T-B-NK+ Artemis est une protéine impliquée dans la recombinaison VDJ Artemis est une protéine également impliquée dans la réparation des cassures de l'ADN Exemple d'une famille présentant des mutations du gène artemis maladie génétique récessive associée à une radiosensibilité des cellules Nicolas N, J Exp Med, 1998, 188, 627

Déficit SCID en Artemis : un bon exemple de l'information apportée par les mutations

Déficit SCID en Artemis : un bon exemple de l'information apportée par les mutations Le Deist F, Immunol Rev, 2004, 200, 142

Exemple du déficit en Artemis : confirmation du phénotype SCID chez la souris Rooney

Exemple du déficit en Artemis : confirmation du phénotype SCID chez la souris Rooney S, Mol Cell, 2002, 10, 1379

Exemple du déficit en Artemis : confirmation du phénotype SCID chez la souris Rooney

Exemple du déficit en Artemis : confirmation du phénotype SCID chez la souris Rooney S, Mol Cell, 2002, 10, 1379

Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes Des mutations hypomorphes d'Artemis aboutissent à

Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes Des mutations hypomorphes d'Artemis aboutissent à une perte partielle de fonction de la protéine : troncation de la partie C-terminale de la protéine : phénotype = lymphopénie et non SCID

Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes Faible taux de VDJ autorise quelques

Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes Faible taux de VDJ autorise quelques lymphocytes à se développer : ces lymphocytes ont un répertoire polyclonal Chez ces patients est souvent associé un développement de leucémie B ; dû au défaut de réparation des cassures de l'ADN Moshous D, J Clin Invest, 2003, 111, 381

II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies communes aux LT et

II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3 lignées 4. DICS T- B- NK- : anomalies communes aux LT et LB et NK 4 T-B+NK+ T-B+NKde Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 T-B-NK+ gène ADA (adénosine déaminase) : synthèse d'ADN, survie cellulaire T-B-NK- 4

Essai de TG dans la maladie ALD : adrénoleucodystrophie liée à l’X : mutation

Essai de TG dans la maladie ALD : adrénoleucodystrophie liée à l’X : mutation du gène ada Science, 2009, 326, 805

Essai de TG dans la maladie ALD : TG efficace Pas d’effet secondaire leucémogène

Essai de TG dans la maladie ALD : TG efficace Pas d’effet secondaire leucémogène à 4 ans Nouvelle voie de thérapie qui pourrait remplacer la thérapie substitutive (PEG-ADA) NEJM, 2009, 360, 447

II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques

II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT 1. Autres anomalies de développement des LT : Syndrome de Di George : gène TBX 1 Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 = classés dans les DICS, pas toujours spécifiques aux LT (cf précédemment)

II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques

II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT 2. Anomalies d’activation des LT : + déficit CD 40 L (cf hyper Ig. M 3) Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques

II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT 3. Anomalies de fonction des LT : Maladie : XLP : syndrome lymphoprolifératif lié à l'X Mutation du gène SH 2 D 1 A = SAP LTeff

II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques

II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT 4. Anomalies de régulation des LT : Maladie : APECED : autoimmune polyendocrinopathy-ectodermaldystrophy-syndrome Mutation du gène AIRE

Souris AIRE KO Infiltrats lymphocytaires que les souris AIRE KO développent dans certains organes

Souris AIRE KO Infiltrats lymphocytaires que les souris AIRE KO développent dans certains organes Aire KO mice WT mice Science, 2002, 298, 1395

Rôle du gène AIRE Les auteurs ont purifié les ARN des cellules MECs de

Rôle du gène AIRE Les auteurs ont purifié les ARN des cellules MECs de souris AIRE KO et WT, ont préparé les ADNc, puis les ont hybridé à 12000 gènes murins présents sur une puce à ADN. L’absence de AIRE résulte en une diminution voire une abolition de l’expression d’un nombre important de gènes dans les cellules MECs AIRE contrôle l’autoimmunité par une régulation de l’expression ectopique d’antigènes périphériques dans les MECs de la médulla thymique.

II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques

II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT 4. Anomalies de régulation des LT : Maladie : IPEX : immunodysregulation, polyendocrinopathy and enteropathy, Xlinked syndrome Maladie endocrinienne et autoimmune Déficit en cellules T régulatrices Mutation du gène Fox. P 3 ALPS : autoimmune lymphoproliferative syndrome Mutation de plusieurs gènes de l’apoptose Prolifération des LT et LB : nombre ecessif de LT DN CD 4 -/CD 8 -

II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : Les déficits en LB vont se traduire par une diminution ou absence d’au moins une des classes d’Ig = hypo- ou agammaglobulinémie 1. Anomalies de maturation des LB dans la moelle : = DICS, non spécifiques des LB (cf précédemment) Hypo ou agammaglobulinémies Kurosaki T. , Curr Opin Immunol, 2002, 14, 341 + Artemis… Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures : Rappel sur la diversification du répertoire B AID de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures : Rappel sur les mécanismes de maturation des anticorps CSR : class switch recombination : commutation de classe des Ig SHM : somatic hypermutation ; mutation hypersomatique de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures : a. Syndromes d’Hyper-Ig. M (h. Ig. M) Hyper-Ig. M 1 : Déficit CD 40 L exprimé sur les LT Hyper-Ig. M 2 : Déficit AID (activation induced deaminase) ou UNG (uracyl N glycosylase) Enzymes exprimés dans les LB Défaut du processus de switch Hyper-Ig. M 3 : Déficit CD 40 exprimé sur les LB Hyper-Ig. M 4 Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures : a. Syndromes d’Hyper-Ig. M (h. Ig. M) Comprend : des anomalies de signaling par le CD 40 impliquant les LT des anomalies intrinsèques aux LB, dûes à des déficits de commutation isotypique des Ig Le pronostic de ces dernières est meilleur ; le traitement par des Ig est en général efficace

Déficit en AID défaut de switch et d'hypermutation somatique défaut de switch Notarangelo LD,

Déficit en AID défaut de switch et d'hypermutation somatique défaut de switch Notarangelo LD, J Allerg Clin Immunol, 2006, 117, 855 activité enzymatique anormale activité enzymatique normale

II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures : b. XL-EDA-ID : Déficit en NEMO Déficit en Ikkg (NEMO) : voir partie V. 1 Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 Notarangelo LD, J Allerg Clin Immunol, 2006, 117, 855

II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures : c. DICV : déficit immunitaire communs variables Les DICV sont caractérisés par un déficit en anticorps Ig. G et Ig. A Sont diagnostiqués plus tard dans la vie au décours d'infections répétées type otites, sinusites. . . Nombre LB souvent normal Défaut de différenciation en cellules plasmocytaires Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 Taux d'Ig. M svt normal

2. Anomalies de fonction des LB matures : c. DICV

2. Anomalies de fonction des LB matures : c. DICV

II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2. Anomalies de fonction des LB matures : d. Déficit sélectif en Ig. A Causes génétiques mal connues : locus de susceptibilité détecté dans le CMH, appelé IGAD 1 Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : CONCLUSION :

III. DIP avec anomalies du complément : Rappel sur le système du complément

III. DIP avec anomalies du complément : Rappel sur le système du complément

III. DIP avec anomalies du complément :

III. DIP avec anomalies du complément :

IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires : 1. Anomalies de production/différenciation des phagocytes

IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires : 1. Anomalies de production/différenciation des phagocytes : a. Neutropénies congénitales sévères : gène ELA 2 (elastase 2) : protéine de défense anti-bactérienne produite par les PNN + autres gènes b. Neutropénies cycliques : gène ELA 2 (elastase 2)

IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires : 2. Anomalies de migration des phagocytes

IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires : 2. Anomalies de migration des phagocytes : Déficit en GDP-fucose, synthèse de sialyl Lewis x (LAD 2) Déficit en sous unité CD 18 d’intégrine b 2 (LAD 1)

IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires : 3. Anomalies de fonction des phagocytes

IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires : 3. Anomalies de fonction des phagocytes : a. Maladies granulomateuses chroniques : gènes CYBA et CYBB : transporteurs d’elections (production ROS) + défauts de la voie de la NADPH oxydase

IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires : 3. Anomalies de fonction des phagocytes

IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires : 3. Anomalies de fonction des phagocytes : b. Déficits de la voie de l’IFN-g : Boucle d’amplification de la production d’IL-12/IL-23 Tyk 2 MSMD : mendelian susceptibility to mycobacterial diseases

V. DIP avec autres déficits de l’immunité innée : IL-1 R 1. Déficits dans

V. DIP avec autres déficits de l’immunité innée : IL-1 R 1. Déficits dans la voie de NF-k. B : NEMO = Ikk-g Ik. Ba 2. Déficits dans la voie TLR/IL-1 R : IRAK-4 My. D 88 UNC 93 B 3. Déficits dans la voie TLR 3/ UNC 93 B : TLR 3 UNC 93 B

VI. Conclusion : DIP : atteinte de toute molécule du système immunitaire DIP illustrent

VI. Conclusion : DIP : atteinte de toute molécule du système immunitaire DIP illustrent rôle vital de l’immunité innée et adaptative dans la défense contre les infections Autres DIP : exemples : • voie cytotoxique LT CD 8+ Ménasché G, Immunol Rev, 2005, 203, 165 • Maladies autoinflammatoires : TNF-R etc…