Deterioro Cognitivo Leve Avances y Tratamientos Dr Edilberto

Deterioro Cognitivo Leve: Avances y Tratamientos Dr. Edilberto Peña de León Neuropsiquiatra Maestro en Ciencias Médicas Director de Investigación Instituto de Neurociencias Investigación y Desarrollo Emocional

Introducción • Las demencias se caracterizan por déficits cognitivos que incluyen alteración de la memoria, pérdida de la habilidad de razonamiento y déficits en el lenguaje y pensamiento. • Conforme avanza la demencia, hay cambios en la personalidad y trastornos de la conducta neuropsicológica como delirios y alucinaciones

Introducción • La mayoría son progresivas con síntomas insidiosos que a la larga interfieren con la capacidad de la persona para funcionar laboralmente, en situaciones sociales y en actividades cotidianas. • Esto produce una “sobrecarga” adicional en quienes cuidan a estos pacientes.

Epidemiología Demencias (Deterioro Neurocognitivo Mayor) • • Se calcula que 46. 8 millones de personas viven con demencia en el mundo. Esta cifra se irá al doble cada 20 años: – 2030 74. 7 millones – 2050 131. 5 millones • 9. 9 millones de nuevos casos de demencias se presentan cada año en el mundo. http: //www. worldalzreport 2015. org/downloads/world-alzheimer-report -2015. pdf

Prevalencia de Demencias

Enfermedad Alzheimer Problema Social y Económico en Crecimiento • Gran carga económica en incremento – (2015) Costo global en demencias $818 Billones de dolares – 1. 09% del PIB mundial y se espera que aumente. • EA no sólo impacta a los pacientes, sino tambien a los cuidadores y familiares • Los familiares tienen más problemas médicos, uso de servicios de salud y costos en salud que los familiares no personas no afectadas por la EA. Alzheimer’s Association. 2016 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimer’s & Dementia 2016.

Enfermedad Alzheimer Cambios cerebrales años antes de los primeros síntomas • Los cambios fisiopatológicos comienzan 10 -20 años antes que los síntomas clínicos: – – • Procesamiento anormal de las placas de proteína beta amiloide y los depósitos de proteína tau Cambios tempranos en el cerebro con EA ocurrend e forma silenciosa en personas cognitivamente nornalles Ovillo Neurofibrilar Con el tiempo estas anormalidades se convierten en neutóxicas: – • • Placa neurítica Muerte neuronal, pérdida de sinapsis y disminución del volumen cerebral Primeros síntomas son en memoria o cognición Conforme baja la cognición se afectan las actividades de la vida cotidiana (ADLs): – – Atrofia Inicialmente las mas complejas En fases severas se alteran las funciones más básicas Healthy vs. AD Brain Jack CR Jr, et al. Lancet Neurol 2010; 9: 119 -28

Introducción • A diferencia de las demencias el deterioro cognitivo leve se define como: La presencia de decremento intelectivo clínicamente aparente, aunque sin repercusión funcional importante.

Criterios DCL amnésico • Quejas sobre la memoria, corroborado por acompañante. • Afección de la memoria más allá de edad y educación. • Función cognoscitiva general conservada. • Actividades diarias intactas. • NO DEMENCIA.

Deterioro cognoscitivo leve (DCL) • Usualmente afectación mnésica. • Otras habilidades cognoscitivas intactas. • No alteraciones en funcionalidad. • Mayor progresión a EA que el envejecimiento normal. • Estadío transicional pre-EA. • Puede ser consecuencia de EVC.

DCL-DSM 5

Documento de Consenso en deterioro cognitivo leve Foro de Expertos (Europeo) A. Debe haber una queja de pérdida de memoria o de otra función cognitiva expuesta por el paciente o un informante B. La puntuación es normal en tests cognitivos globales pero alterada en algún test parcial (memoria u otra función) C. Existe deterioro en alguna actividad compleja pero no de la intensidad suficiente como para el diagnóstico de demencia

Recomendaciones de la Sociedad Española de Neurología 1. Alteración cognitiva: queja cognitiva sin evidencia de demencia ni de delirium, refrendada por un informador y no constatada mediante test psicométricos 2. Deterioro cognitivo ligero: si a lo anterior se añade deterioro objetivado mediante test en algún área: memoria, atención-concentración, lenguaje, visuoespacial y funciones ejecutivas 3. En cualquiera de las anteriores debe especificarse la posible causa (neurológica, sistémica, medicamentosa, psiquiátrica, etc o “asociada a la edad”)

Olvidos benignos de la vejez Deterioro de memoria asociado a la edad (AMAE) Deterioro cognitivo asociado a la edad Deterioro cognitivo dudoso Deterioro cognitivo ligero 1. Etiología desconocida 2. Evolución incierta 3. Criterio evolutivo 4. ¿¿¿ Tratamiento ? ? ?

Introducción • Pettersen 1999 – MCI (Arch Neurol 1999; 56: 303 -308) • Denominaciones previas: (con similitudes pero no equivalentes) – Olvidos “benignos” del anciano – AMAE (alteración mnésica asociada a la edad) – DECAE (deterioro cognitivo asociado a la edad) – DETERIORO COGNITIVO NO-DEMENCIA (Canadá)

Introducción • Síndrome Cognitivo-Funcional • Deterioro cognitivo SIN deterioro funcional (o mínimo) • Evolución (inestable): • 50 -80%: Demencia (DCL Progresivo) • 20 -30%: Estable (DCL Estable) • 10 -15%: Regresión a la normalidad (DCL Reversible) 10 -15% Normal DCL 20 -30% Demen 50 -80%

Curso de la Enfermedad Alzheimer Reproduced with permission from the Alzheimer’s Association Sperling RA et al. Alzheimers Dement 2011; 7: 280 -92 Du. Bois B et al. Lancet Neurol 2010; 9: 1118 -27

Biomarcadores

Introducción • DCL de Pettersen: Amnésico • DCL Otros autores: Otros dominios – Múltiples o Únicos; Amnésicos o No: • Repercusiones etiológicas y evolutivas

• CONCLUSIONES DCL mostró una alta probabilidad de ser diagnosticado como EA después de 30 meses de seguimiento. DCL a demencia es de 10 -15%. En contraste con el 2% de ancianos sin DCL.

Conversión de DCL a Demencia

Depresión como factor de riesgo • 840 pacientes seguidos a 3. 5 años. • 50 – 102 años. • GDS. • 17% (143) se deprimieron. • DCL 13. 3% vs. 4. 9%. • HR 2. 2 para DCL. • Depresión + DCL incrementan HR 5. 1. Arch Neurol 2006; 63: 435– 440

Factores potenciales de riesgo • Fuerte correlación • Otros posibles factores – Edad avanzada (>60 años) – Sexo femenino – Antecedentes familiares de – Factores genéticos demencia – Síndrome de Down – Traumatismo cefálico – Bajo nivel de educación – Edad avanzada de la madre (al embarazarse) – Factores ambientales Plosker G, Keating G. Dis Manage Health Outcomes 2004; 12(1): 55 -72

Factores de riesgo No Modificables 1. - Edad 2. - Genéticos: – Presenilinas – Proteína precursora de amiloide – SORL 1 – Genotipo APOE E 4 3. - Síndrome de Down 4. - Género

Factores de Riesgo Modificables 1. Hipertensión 2. Dislipidemia 3. Alcohol 4. Tabaco 5. Dieta 6. Educación 7. Actividad física e intelectual 8. Traumatismos cráneo encefálico 9. Tóxico-ambientales

Fisiopatología Factores de riesgo vasculares Hipertensión, hipercolesterolemia, Patología vascular diabetes mellitus, aterosclerosis, hiperhomocistemia, Apo. E 4 Hipoperfusión Isquemica Lesiones en Materia blanca Enfermedad de Alzheimer Deterioro Cognitivo Demencia Otros factores Edad Educación Factores Genéticos Tamaño Premorbido del Cerebro

Acercamiento del ciclo de vida en la enfermedad de Alzheimer/demencia (o ¡insuficiencia de órganos después de toda una vida de injurias!) Dieta insana Maluso Factores de riesgo del alcohol Tabaquismo Obesidad Diabetes Hipertensión Injurias vasculares Hipercolesterolemia Apo. E Daño neuronal Vida adulta Otros genes Edad media 0 20 Educación Transición 60 Actividad física Vejez Demencia Reserva cerebral 75 Actividad mental y social Factores protectores

Fisiopatología

Evolución de la demencia Preclínica DCL Leve Moderada Severa Funcionalidad Gravedad del deterioro Alteraciones somáticas Cognición Estado de ánimo Conducta

Fisiopatología y Tratamiento EA Acúmulo amiloide Tx antiamiloideo Tratamientos Modificadores de la Muerte neuronal Neuroprotección Deficiencia NT´s IACE´s / Memantina Síndrome demencial Enfermedad Tx sintomático

Drugs Aging. 2003; 20(10): 777 -89.

Ácido Glutámico

Tratamiento a largo plazo con memantina Estudio de 3 años, calificación CIBIC-Plus vs. declinación proyectada del placebo n=561 *** Memantina (20 mg/día) n=437 *** n=226 *** n=108 -24 0 28 Semana de estudio 80 Placebo (proyectado) ***p<0. 0001 134 Tariot et al. Poster presented at ACNP 2006

Tratamiento de síntomas conductuales y psicológicos en demencia: metanálisis de estudios clínicos controlados • Antipsicóticos atípicos (6 estudios): efecto modesto con significancia estadística y pocos efectos adversos a dosis bajas. • Antipsicóticos típicos (2 estudios): efectos mínimos con grandes efectos adversos. • Estabilizadores del ánimo / antidepresivos (5 estudios): sin eficacia en síntomas neuropsiquiátricos excepto depresión. • Antiepiléticos (5 estudios): no eficacia del valproato, resultados controversiales con CBZ. • IACE´s (6 estudios): mínimos efectos; dos estudios significativos. • Memantina (2 estudios): resultados controversiales. Sink KM. JAMA 2005; 293: 596 -608.

Manejo DCL • IACE´s. • Ergotamínicos. • Vitamina E, vitamina • Piracetam. C, folatos. • Ginkgo biloba. • AINE´s. • Estrógenos. • Memantina.

Terapia con anticuerpos monoclonales vs proteína beta amiloide ¿“VACUNA”?

Hipótesis de la cascada amiloidea en la Enfermedad Alzheimer Beta amiloide juega un rol temprano y crítico en el desarrollo de la EA APP BACE Inhibitors BACE 1 A oligomers Plaques mostly A peptide A 42 monomers Production of A A antibodies -secretase Clearance mechanisms Inflammation Tau pathology Synaptic Dysfunction Loss of Neurons

Protocol I 8 D-MC-AZET A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED AND DELAYED-START STUDY OF LY 3314814 IN MILD ALZHEIMER’S DISEASE DEMENTIA DAYBREAK-ALZ 41

DAYBREAK – Racional Estudio • Neurodegenertación cortical comienza décadas antes que los síntomas clínicos. • Conforme avanza la degeneración, los deterioros cognitivos y funcionales se empeoran. • Para cambiar el curso del proceso degenerativo, la etapa de demencia temprana o leve se considera la fase crítica de intervención. • Cambiar la patología de la EA en esta etapa tan temprana puede prevenir, enlentecer y retardar el curso clínica de la enfermedad. 42

DAYBREAK – Racional Estudio • DAYBREAK-ALZ va a incluir pacientes con demencia leve, probando dos diferentes dosis del medicamento en estudio y verificar la modificación consistente en la progresión de la enfermedad. • Esto lo convierte en un estudio fase IIIb.

DAYBREAK • PORQUE? : probar eficacia y seguridad – Medida primaria de eficacia: ADAS-Cog 13 • QUIENES? : 1, 899 individuos con EA leve – Multicéntrico - 18 países • DISEÑO? : medicamento en estudio vs. placebo (2: 1) – Comparación de dosis baja y alta vs placebo en la primera mitad del estudio (78 semanas) – TODOS los pacientes del estudio van a recibir el medicamento en investigación en la segunda mitad del estudio (78 semanas) • DURACIÓN TOTAL? : 3 años

DAYBREAK – Sujetos candidatos? • Hombres y mujeres entre 55 – 85 años • Criterios de EA probable de acuerdo a criterios NIA-AA • Escalas – MMSE 20– 26 – CDR global score de 0. 5 or 1, memory box score ≥ 0. 5 • Presencia de patología amiloidea (se determina en la fase de selección) – Medición de proteína beta amiloide en LCR • Compañero de estudio confiable

DAYBREAK Criterios de exclusión • • • Presencia de otras condiciones neurológicas, como epilepsia o Enfermedad de Parkinson. En el último año: un infarto del miocardio, falla cardíaca congestiva moderada a severa, angina inestable y hospitalización por arritmias. Historia de cáncer maligno en los últimos 5 años: – Excepciones: Carcinoma basal o escamoso no metastásico, cáncaer cervicoúterino in situ o cáncer prostático no progresivo. • Padecimiento clínico actual serio o inestable que afecte la seguridad del paciente o su habilidad para completar el estudio. • • Anormalidad clínicas significativas en pruebas de laboratorio. Resonancia magnética de selección que muestre hemorragias mayores a >1 cm 3 ó > 5 microhemorragias.

DAYBREAK Procedimientos estudio – Medidas de eficacia y desenlace primarias (paciente y acompañante): • MMSE, ADAS-Cog 13, RBANS, Qo. L-AD, CDR, FAQ, ADCS-ADL, NPI, EQ-5 D, RUD-Lite – Examen físico, signos vitales, peso y talla. – Pruebas de laboratorio de rutina. – Exámenes oftalmológicos y dermatológicos. – ECG y resonancia magnética de cráneo. – Determinación de amiloide por medio de punción lumbar. – Formularios de apego a medicamentos y efectos adversos.

DAYBREAK Más información Visite por favor los siguientes links para obtener información adicional: www. clinicaltrials. gov/ct 2/show/NCT 02783573 www. lillytrialguide. com O nuestro sitio web de reclutamiento y selección www. daybreak-alzstudy. com GRACIAS POR SU INTERÉS Y ATENCIÓN! 48

Información adicional 5556167198 www. incidesaludmental. mx epena@incide-mexico. com lmier@incide-mexico. org @INCIDEMexico Facebook INCIDE Salud Mental