Der Diabetiker mit Niereninsuffizienz Marcus Semann Innere Med

Der Diabetiker mit Niereninsuffizienz Marcus Säemann Innere Med III/Klin. Abt. f. Nephrologie & Dialyse Med. Uni Wien

Österreichische Bevölkerung 1991 und 2030 1991 80. 000 40. 000 20. 000 60. 000 80. 000 40. 000

Die Pathophysiologie von Diabetes umfasst drei mögliche Defekte Insulinmangel Pankreas Hyperglykämie Muskel und Fettgewebe Leber Übermäßige Glukoseproduktion Insulinresistenz (verminderte Glukoseaufnahme)

Management der Nephropathie bei Diabetes Ø Verlauf und Epidemiologie Ø Progression – Kann man sie verzögern? Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz Überlegungen zur Nierenersatztherapie

Diabetische Nephropathie - aus Sicht des Pathologen

Verlauf der Albuminurie und GFR beim suszeptiblen Patienten Insulinresistenz und endotheliale Dysfunktion Adipositas Albuminurie-assoziierte Hypertonie Erkrankung Diabetes Reduzierte Nephronzahl ? Proteinurie-assoziierte Erkrankung Hohes CV Risiko GFR Hyperglykämie Hypertonie Funktionelle Störungen Potentiell reversibel Progressive Störungen Morphologische Veränderungen Zeit

Stadieneinteilung der diabetischen Nephropathie ÖDG-Leitlinien, Wien Klin Wochenschrift 2009

Pathogenese der diabetischen Nephropathie Wang S, NDT 2008 Meier M, NDT 2007

Definition der Eiweißausscheidung Wie sollen wir messen? Aus dem Spontanharn gilt (am besten 1. Morgenharn): Albumin/Kreatinin Ratio in „mg/g“ entspricht Albuminurie in „mg/24 h“ (für Mikroalbuminurie) Eiweiß-Kreatinin Ratio in „g/g“ entspricht Proteinurie in „g/24 h“ (bestimmen, wenn bereits Makroproteinurie vorliegend) ADVANCE, Patel A, NEJM 2008

„Vaskulär – hypertensive“ Nephropathie NHANES 1988 -1994 1197 Typ-2 Diabetiker, Alter > 40 Jahre 171 (13%) e. GFR < 60 ml/min 64% Kramer HJ, JAMA 2003

„Vaskulär – hypertensive“ Nephropathie 3297 Typ-2 Diabetiker 15, 3% e. GFR < 60 ml/min Yokoyama H, NDT 2009

Diabetische Nephropathie Progressionsverlangsamung - Hauptprinzipien 1. Blutzucker-Optimierung (Hb. A 1 c < 7 %) 2. Blutdruck-Optimierung RR-Ziel < 130 / 80 mm. Hg RR-Ziel < 125/75 mm. Hg bei Proteinurie > 1 g/24 h 3. Bevorzugte Anwendung von ACE-Hemmern/AT 2 Blockern zur RR-Einstellung bzw. Regression der Proteinurie ÖDG-Leitlinien, Wien Klin Wochenschrift 2009

Risikoreduktion durch Senkung des Hb. A 1 c von 0, 9% über 10 Jahre in der UKPDS Risikoreduktion 12% 25% 16% 24% 21% 33% Komplikationen sämtliche Diabeteskomplikationen mikrovaskuläre Komplikationen Myokardinfarkt Kataraktoperation Retinopathie (12 Jahre) Albuminurie (12 Jahre) Signifikanz p = 0. 029 p = 0. 0099 p = 0. 052 p = 0. 046 p = 0. 015 p = 0. 000054 ukpds

Reversal of Diabetic Nephropathy after Pancreas Transplantation NEJM 1998

Sinnhaftigkeit einer guten glykämischen Kontrolle! 11140 Patienten mit DM-2 Diabetesdauer 8 Jahre Alter 66 Jahre Hb. A 1 c 7, 5% 32% „positive“ kardiovaskuläre Anamnese Intensivierte Therapie (Hb. A 1 c < 6, 5%) vs. Standardtherapie Primärer kombinierter Endpunkt: Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod mikrovaskuläre Endpunkte ADVANCE, Patel A, NEJM 2008

Megatrials in type 2 diabetes: From excitement to frustration?

Blutdruck bei diabetischer Nephropathie IDNT-Studie 1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathie follow-up 2, 6 Jahre Systolischer Blutdruck als Prädiktor für den renalen „Outcome“ ! IDNT, Pohl MA, JASN 2005

Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron System ADVANCE Patel A, Lancet 2007 De Galan, JASN 2009 2482 Patienten CKD stage 1 or 2 2033 Patienten CKD stage >/=3 BENEFIT in allen CKD-Stadien ! ADVANCE, Lambers Heerspink HJ, Eur Heart J 2010

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAAS) System

Angiotensin II ACE-H, ARB

Blutdrucksenkung oder RAAS-Blockade? - Was ist wichtiger? IDNT-Studie 1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathie (Makroproteinurie) follow-up 2, 6 Jahre IDNT, Pohl MA, JASN 2005

Diabetischen Nephropathie bei DM-Typ 2 Proteinurie-Reduktion und renale Prognose RENAAL, Eijkelkamp, JASN 2007

Blutdrucksenkung vs. RAAS-Blockade RENAAL Studie Unbehandelt Placebo RAS Blockade (nur Blutdrucksenkung) GFR Abfall (ml/min/Jahr) 12 5, 2 4, 4 6% 56% 10: 1 zusätzlich: - antiproteinurischer Effekt - Erleichterung der RR-Einstellung

RAAS-Blockade - auch bei erhöhtem Serumkreatinin! RENAAL, Remuzzi G, JASN 2004

Wie weit soll der Blutdruck bei Patienten mit diabetischer Nephropathie gesenkt werden? IDNT-Studie 1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathie follow-up 2, 6 Jahre Pohl MA, JASN 2005 RR < 120/85 mm. Hg erhöht die kardiovaskuläre Ereignisrate! Berl T, JASN 2005

„Sehr strenge“ Blutdruckkontrolle beim Typ-2 Diabetiker – wirklich sinnvoll? 4733 Typ-2 Diabetiker, Ausgangs-RR 140/77 mm. Hg RR-Ziel < 120 mm. Hg vs. RR-Ziel < 140 mm. Hg ACCORD, Cushman WC, NEJM 2010

Spektrum von Interventionsstudien mit RAAS Hemmern zur Albuminurie Normal Mikroalbuminurie ROADMAP BENEDICT J-MIND DIRECT-1 und – 2 Mauer et al. (NEJM) EUCLID VARIETY IRMA-2 ADVANCE LIFE Proteinurie Collaborative Study RENAAL IDNT MICRO-HOPE

Management der Nephropathie bei Diabetes Ø Verlauf und Epidemiologie Ø Progression – Kann man sie verzögern? Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz Überlegungen zur Nierenersatztherapie

Orale antidiabetische Therapie für Typ-2 Diabetes DPP-4 Hemmer (GLP-1 ) Appetit , Magenentleerung , Insulin Gliptine

Major Targeted Sites of Oral Drug Classes Pancreas Beta-cell dysfunction Sulfonylureas Liver Hepatic glucose overproduction Biguanides Meglitinides DPP-4 inhibitors GLP-1 ↓Glucose level Muscle and fat Insulin resistance Gut TZDs Biguanides DPP-4 inhibitors Glucose absorption Alphaglucosidase inhibitors Biguanides

No Single Class of Oral Antihyperglycemic Monotherapy Targets All Key Pathophysiologies Major Pathophysiologies Alpha. Glucosidase Inhibitors 1, 2 Insulin deficiency Meglitinides 3 SUs 4, 5 TZDs 6, 7 Metformin 8 Insulin resistance Excess hepatic glucose output Intestinal glucose absorption DPP-4 Inhibitors

Diabetes treatment: the practical issues • Reduced Hb. A 1 C & near-normoglycemia WITHOUT hypoglycemia • Reduced glucose variability • Medications that showed sustained effect and preservation of b-cell function • Use meds that have the least side-effects • Use DM meds that shows benefit beyond glycemic control (heart, vascular inflammation, microalbuminuria)

Antidiabetische Therapie bei Patienten mit CKD Insulin Liraglut ide Dosis-Reduktion Exenati de Sitaglip tin Glitazo ne Miglitol Acarbo se Repagli nide Glimepi ride Gliclaci de Dosis-Reduktion Schernthaner G, NDT 2010 (ergänzt)

Rosiglitazone Is Associated with Mortality in CHD Patients Ramirez SPB et al. , J Am Soc Nephrol 20: 1094, 2009

Abbau von Insulin gesund Insulin sc. , iv. LEBER 40 – 50 % first pass reduziert NIERE 30 – 40 % 40 – 50 % Muskel und Fettgewebe, andere Gewebe 10 – 30 % =

Hypoglykämieursachen bei Diabetes (Ursache hypoglykämisches Koma) Prozent % 100 50 85 66 35 33 0 älter als 60 Jahre Niereninsuffizienz Diätfehler Infektionen 8 Lebercirrhose 16 maligne Neoplasie Ben-Ami et al. , Arch Int Med 1999; 159: 281

Häufigkeit therapieinduzierter Hypoglykämien (Ursache hypoglykämisches Koma) Prozent % 100 50 55 24 14 0 Insulin plus Sulfonylharnstoff 14 6 Insulin plus Metformin Sulfonylharnstoffe plus Metformin Ben-Ami et al. , Arch Int Med 1999; 159: 281

Management des Diabetes bei Patienten an der Dialyse Ø Veränderter endogener Metabolismus von Insulin bei Niereninsuffizienz Ø Veränderter Metabolismus der antidiabetischen Therapie Ø „falsch hohe“ BZ-Messung (manche Meßgeräte) unter Icodextrin (Extraneal ®) Ø Hb. A 1 c „falsch“ insbesondere bei Werten > 7, 5% Ø Korrelation zwischen Hb. A 1 c und Mortalität bei ESRD? Williams (Kidney Int 2006) Shurraw (AJKD 2010) Hayashino (Diabetologia 2007) Kalantar-Zadeh (Diabetes Care 2007) Drechsler (Circulation 2009) Williams (CJASN 2010) 23. 504 Patienten 1484 Patienten 1569 Patienten 82. 933 Patienten 1255 Patienten 24. 875 Patienten Hb. A 1 c Keine Korrelation > 7, 3% Mortalität > 10% Mortalität > 8% Mortalität > 10% Mortalität Hb. A 1 c-Ziel 7, 5% (Schernthaner G, NDT 2010) STRIKTE Vermeidung von Hypoglykämien

Management der Nephropathie bei Diabetes Ø Verlauf und Epidemiologie Ø Progression – Kann man sie verzögern? Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz Überlegungen zur Nierenersatztherapie

Adjusted five-year survival, by modality & primary diagnosis Figure 6. 8 (Volume 2) Incident dialysis patients & patients receiving a first transplant in the calendar year. All probabilities adjusted for age, gender, & race; overall probabilities also adjusted for primary diagnosis. All ESRD patients, 2005, used as reference cohort. Modality determined on first ESRD service date; excludes patients transplanted or dying during the first 90 days. Five-year survival probabilities noted in parentheses. Dialysis patients followed from day 90 after initiation; transplant patients followed from the transplant date. USRDS 2009 ADR

PD oder HD? 620. 020 HD-Patienten, 64. 406 PD-Patienten kein DM, < 65 J keine Komorbidität kein DM, < 65 J 1 Komorbidität kein DM, > 65 J 1 Komorbidität DM, < 65 J keine Komorbidität DM, < 65 J 1 Komorbidität DM, > 65 J 1 Komorbidität USRDS, Mehrotra R, Arch intern Med 2010

Pancreas-Tx is a live-saving procedure !!! Ojo A et al. , Transplantation. 71(1): 82, 2001

Pancreas-Tx is a live-saving procedure Morath C et al. , Clin J Am Soc Nephrol 5: 549, 2010

NTx bei DM 2 ?

NTX und Patienten Überleben. . . Hjelmesaeth J. et al. , Kidney Int 2006; 69: 588

Zusammenfassung Diabetes mellitus Typ-2 und arterielle Hypertonie sind die häufigsten Ursachen einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz Blutzuckereinstellung Hb. A 1 c-Ziel 6, 5 -7, 0% zur Prävention der Nephropathie Hb. A 1 c-Ziel 7, 5 % bei Langzeitdiabetes und kardiovaskulären Spätfolgen sowie bei Dialysepatienten cave Hypoglykämie-Vermeidung! Blutdruckkontrolle RR-Ziel < 130/80 mm. Hg RR-Riel < 125/75 mm. Hg bei Proteinurie > 1 g/Tag cave RR < 120/70 mm. Hg! Therapeutische Hemmung des Renin-Angiotension-Aldosteron Systems Dosisanpassung der antidiabetischen Therapie bei Niereninsuffizienz Transplantation !!!