Der ARV 7 Nachweis in CTCs von CRPCPatienten

Der AR-V 7 Nachweis in CTCs von CRPCPatienten ist kein absolutes Ausschlusskriterium für ein Ansprechen auf Abiraterone und Enzalutamid Julie Steinestel Düsseldorf, 25. 11. 2016

Aktuell zugelassene Therapien für das m. CRPC Cabazitaxel Docetaxel Abiraterone Docetaxel Primäre ADT CRPC Enzalutamid Radium-223

AR-V 7 Splice Variante Steinestel et. al EU 2016 • Fehlende LBD aufgrund von alternativen Splicevorgängen. ØUnzugänglich für alle Hormontherapien, welche direkt (Antiandrogene) oder indirekt (Androgensyntheseinhibitoren) über die LBD wirken. • Konstitutiv aktiv. Kann unabhängig von einer Ligandenbindung sowohl mit dem vollständigen AR (AR-FL) als auch mit sich selbst dimerisieren und in den Zellkern wandern.

• 29% der Patienten trugen die verkürzte Form des Androgenrezeptor • 55% der mit Abi und 50% der mit Enza vortherapierten Patienten hatten AR-V 7, bei nur 13% ohne 2 nd line ADT Vortherapie • Keiner der AR-V 7 exprimierenden Patienten zeigte ein Ansprechen (> 50% PSAWert Abfall) auf die nachfolgend verabreichte Therapie mit Enzalutamid oder Abiraterone

• 47 Patienten mit met. PCA im Progress • 37 zeigten detektierbare CTC • 19/37 hatten AR Modifikationen: - 17 hatten AR-V 7 - 1 hatte AR-V 7 + H 875 Y Punktmutation - 1 hatte nur T 878 A Punktmutation

• 43 Patienten vor Taxan-Therapie Blut abgenommen, 37 hatten nachweisbare CTCs (86%) - n=30 vor Docetaxel - n=7 vor Cabazitaxel • medianes FU: 7. 7 Monate (0. 7 -19. 0 Monate) • 17/37 (46%): AR-V 7(+) • 20/37 (54%): AR-V 7(-)

AR-V 7(+): 7/17 (41%) AR-V 7(-): 13/20 (65%) p=0. 19

Julie neu • Retrospektive Analyse aus 2 Zentren (Münster, Ulm) • Identifikation von 21 CRPC Patienten, die trotz Nachweis von AR-V 7 in ihren CTCs Abi/Enza erhielten • 6 Patienten zeigten einen PSA-Abfall, 4 sogar >50% • Keine Unterschiede zwischen AR-V 7(+) Respondern (n=6) und non-Respondern (n=15) mit Ausnahme der Anzahl der Vortherapien:

Vortherapien: Neue Therapie: PSA-Ansprechen (in %):

EU 2016, in press

FAZIT: AR-V 7 hat sicherlich einen Anteil an der Resistenzentwicklung gegen Hormontherapien. Wie groß der Anteil ist und wie gut AR-V 7 als Biomarker fungiert muss erst noch evaluiert werden. Prospektiv randomisierte Studien Evaluation der „besten“ Detektionsmethode (CTCs, m. RNA, freie RNA/DNA, Proteine etc. ) Differenzierung zwischen AR-V 7 positiven Respondern und Non. Respondern Bis dahin sollte AR-V 7 positiven Patienten eine Therapie mit Abi/Enza nicht systematisch verwehrt werden.

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Julie Steinestel Andres J. Schrader Christof Bernemann Martin Boegemann Urologische Klinik, UKM Konrad Steinestel Institut für Pathologie, UKM Thomas Schnoeller Manuel Luedeke Urologische Universitätsklinik, Ulm Jochen K. Lennerz Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School, Boston

ARv 7 in Sequenz

• 191 Blutuntersuchung von CRPC Patienten auf CTCs und AR-V 7 vor Einleitung einer: 2 nd gen. ADT (n=128) bzw. vor einem Taxan (n=63) • Anwendung des Epic Sciences non-Ep. CAM Test (PBMC Isolation, Objektträge, Färbung der Zellen, Proteinebene !, u. a. auf PSA, CD 45, AR-NTD und AR-V 7 -nukleär) • Nachweis von weder AR-NTD noch c. Exon 3: 44% (n=85) • Nachweis von CTCs (AR-NTD): 38% (n=72) • Nachweis von AR-V 7 (AR-NTD+c. Exon 3): 16% (n=30) • Nachweis von c. Exon 3 ohne AR-NTD: 2% (n=4)

Tx-Outcome AV-V 7(+) vs. (-) Abi/Enza r. PFS: 2. 3 vs. 14. 5 Mo Time on Tx: 2. 1 vs. 6. 8 Mo Scher Median OS: 4. 8 vs. not reached Taxane r. PFS: 5. 3 vs. 6. 6 Mo Time on Tx: 3. 3 vs. 3. 7 Mo Median OS: 8. 9 vs. not reached

Scher 1. 2. 3. AR-V 7(+) Patienten sterben immer früher AR-V 7(+) Patienten sterben etwas später unter Taxanen Die Taxan-Gruppe war weiter fortgeschritten in ihrer Erkrankung

Können AR-V 7 positive Patienten dennoch von einer Therapie mit Abiraterone o. Enzalutamid profitieren ?