Dengue Epidemiologa La diversidad antignica del virus del

Dengue

Epidemiología

La diversidad antigénica del virus del dengue es importante, ya que la falta a largo plazo de la inmunidad cruzada entre los cuatro tipos de virus permite múltiples infecciones secuenciales.

Carga Mundial De Dengue: • 50 millones de infecciones/año. • 100 países, con posibilidades de propagación Simmons CP et al. N Engl J Med 2012; 366: 1423 -1432.

Distribución mundial 2000 2012 Simmons CP et al. N Engl J Med 2012 366: 1423 -1432.

Países americanos con casos de dengue hemorrágico confirmados por laboratorios (áreas sombreadas en rojo) antes de 1981 y entre 1981 y 2003.

Razones para la expansión del dengue en las Américas Extensiva infestación, con una disminución del control del vector n Sistemas de abastecimiento de agua poco confiables n Aumento de recipientes no biodegradables y métodos deficientes de desecho de los residuos sólidos n Aumento de los viajes aéreos n Aumento de la densidad de población en áreas urbanas n

Virus del dengue Arbovirus: (F. Amarilla, Encefalitis de San Luis, Fiebre del Nilo Occidental y Encefalitis Japonesa) n Transmitido por mosquitos n ARN (ácido ribonucleico) de una sola hebra n 4 serotipos (DEN-1, 2, 3, 4) n

Aedes aegypti

Aedes albopictus Foto: Cortesia Oklahoma State University

Transmisión del virus del dengue por Aedes aegypti El mosquito se alimenta / adquiere el virus El mosquito se realimenta / transmite el virus Período de incubación extrínseca Período de incubación intrínseca Viremia 0 5 8 12 16 20 Viremia 24 Días Enfermedad Humano 1 Enfermedad Humano 2 28

Replicación y transmisión del virus del dengue (Parte 1) 1 2 3 4

Replicación y transmisión del virus del dengue (Parte 2) 5. Un segundo mosquito ingiere el virus junto con la sangre 6. El virus se replica en la zona embrionaria del tubo digestivo del mosquito y en otros órganos, e infecta las glándulas salivares 7. El virus se replica en las glándulas salivares 6 7 5

Aedes aegypti El dengue es transmitido por un mosquito hembra infectado n Se alimenta principalmente durante el día n Vive cerca de las viviendas humanas n Pone los huevos y produce larvas preferentemente en recipientes artificiales n

Patogénesis

INMUNOPATOGÉNESIS § Edad temprana. § Sexo femenino § Alto índice de masa corporal § Cepa del virus § Variantes genéticas del CMI de Clase I. § Infección secundaria, por serotipos diferentes (Dengue Grave).

Factores de riesgo propuestos para el dengue hemorrágico Cepa del virus n Anticuerpo anti-dengue preexistente n • infección previa • anticuerpos maternos en los menores de un año Genética del huésped n Edad n

Inmunopatogénesis de Dengue Severo en Infecciones secundarias Simmons CP et al. N Engl J Med 2012; 366: 1423 -1432.

Factores de riesgo para el DH (continuación) n Mayor riesgo en infecciones secundarias n Mayor riesgo en localidades con dos o más serotipos en circulación simultánea a altos niveles (transmisión hiperendémica)

Incremento de la probabilidad del DH Hiperendemicidad Mayor circulación de virus Mayor probabilidad de incidencia de cepas virulentas Mayor probabilidad de infecciones secundarias Mayor probabilidad de inmunoestimulación Mayor probabilidad de DH Gubler y Trent, 1994

Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 1) n Las personas que han experimentado una infección de dengue desarrollan anticuerpos en el suero que pueden neutralizar el virus del dengue del mismo serotipo (homólogo)

Los anticuerpos homólogos forman complejos no infecciosos 1 1 Virus Dengue 1 Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1 Anticuerpo no neutralizante 1 Complejo formado por anticuerpo neutralizante y virus

Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 2) n En una infección subsiguiente, los anticuerpo preexistentes (heterólogos) forman complejos con el nuevo serotipo del virus infectante, pero no neutralizan el nuevo virus

2 Los anticuerpos heterólogos forman complejos infecciosos 2 2 Virus Dengue 2 Anticuerpo no neutralizante 2 Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2

Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 3) n La estimulación dependiente de los anticuerpos es el proceso en el que ciertas cepas del virus del dengue, formando complejos con anticuerpos no neutralizantes, pueden ingresar en una mayor proporción de células mononucleares, aumentando de este modo la producción del virus.

Los complejos heterólogos ingresan en más monocitos, donde el virus se replica 2 2 2 Virus Dengue 2 Anticuerpo no neutralizante 2 Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2

Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 4) n Los monocitos infectados liberan mediadores vasoactivos, produciendo un aumento en la permeabilidad vascular y manifestaciones hemorrágicas que caracterizan el DH y el síndrome de choque del dengue

Factores de riesgo viral para la patogénesis del DH n Cepa del virus (genotipo) • Potencial epidémico: nivel de viremia, capacidad de infección n Serotipo del virus • El riesgo de DH es máximo para DEN-2, seguido de DEN-3, DEN-4 y DEN-1

Manifestaciones Clínicas

El diagnóstico debe ser considerado en cualquier paciente con fiebre que se ha desarrollado dentro de 14 días, incluso después de un breve viaje a los trópicos o subtrópicos, como las regiones donde el dengue no ha sido considerada tradicionalmente una enfermedad endémica.

Organización Mundial de la Salud Clasificación: • Dengue Severo: 1. Pérdida de plasma que resulta en estado de shock. 2. Acumulación de líquido seroso suficiente para causar dificultad respiratoria. 3. Hemorragia grave. 4. Falla grave de órganos. Dengue: Guidelines for treatment, prevention and control. Geneva: World Health Organization, 2009.

Manifestaciones Clínicas del dengue n Fase Febril n Fase Crítica n Fase de Recuperación

Fase Febril (3 – 7 días) Fiebre (≥ 38, 5 ° C). n Cefalea. n Vómitos. n Mialgias y artralgias. n Erupción macular transitoria. n Manifestaciones hemorrágicas leves. n

Fase Febril (3 – 7 días) Hepatomegalia. n Trombocitopenia moderada. n Leucopenia leve n Transaminasas hepáticas moderadamente elevadas. n Recuperación sin complicaciones. n

Fase Crítica Síndrome de fuga vascular: Hemoconcentración, hipoproteinemia, derrame pleural y ascitis. Estrechamiento de la presión del pulso. Síndrome de choque. (días 4 -7 transición) Signos de advertencia : vómitos persistentes, dolor abdominal cada vez más grave, hepatomegalia dolorosa, un nivel de hematocrito alto o creciente, un rápido descenso en el recuento de plaquetas, derrames serosos, hemorragias de las mucosas, letargo e inquietud.

Fase Crítica Síntomas hemorrágicos: más comunes en este periodo. Niños: la hemorragia clínicamente significativa ocurre sólo en raras ocasiones, por lo general en asociación con shock profundo y prolongado. Adultos: Sangrado de piel importante, hemorragias de las mucosas (gastrointestinal o vaginal). • Trombocitopenia de moderada a severa es común, con el nadir de los recuentos de plaquetas por debajo 20 × 109. seguida de una rápida mejora durante la fase de recuperación. • Tiempo tromboplastina parcial activado prolongado. • Fibrinógeno bajo. • Manifestaciones graves: Falla hepática, Miocarditis y Encefalopatía.

Manifestaciones Hemorrágicas Simmons CP et al. N Engl J Med 2012; 366: 1423 -1432.

Fase de recuperación La permeabilidad vascular alterada es de corta duración, volviendo espontáneamente a un nivel normal después de aproximadamente 48 a 72 horas, y es concurrente con rápida mejora en los síntomas del paciente. Una segunda erupción pueden aparecer durante la fase de recuperación, que van desde una erupción maculopapular leve a una lesión grave. Los adultos pueden tener un profundo cansancio durante varias semanas después de la recuperación.

Fase de recuperación La comezón sugiere vasculitis leucocitoclástica que se resuelve con descamación en un periodo de 1 a 2 semanas.

Fase de recuperación Los adultos pueden tener un profundo cansancio durante varias semanas después de la recuperación.

Manifestaciones hemorrágicas del dengue Hemorragias cutáneas: petequias, púrpura, equimosis n Sangrado gingival n Sangrado nasal n Sangrado gastrointestinal: hematemesis, melena, hematoquecia n Hematuria n Aumento del flujo menstrual n

Dengue Hemorrágico 4 criterios necesarios (OMS): n Fiebre o historia reciente de fiebre aguda n Manifestaciones hemorrágicas n Bajo recuento de plaquetas (100. 000/mm 3 o menos) n Evidencia objetiva de aumento en la permeabilidad capilar: • derrames pleurales u otras efusiones

Síndrome de Choque del Dengue 4 criterios para dengue hemorrágico n Evidencia de insuficiencia circulatoria manifestada indirectamente por todos los síntomas siguientes: n • Aceleración y debilitamiento del pulso • Estrechamiento de la tensión diferencial ( 20 mm Hg) • n o hipotensión para la edad Piel fría y húmeda, y estado mental alterado El choque franco es evidencia directa de insuficiencia circulatoria

Señales de peligro en el dengue hemorrágico n Dolor abdominal - intenso y mantenido n Vómitos persistentes n Cambio abrupto de fiebre a hipotermia, con sudoración y postración n Agitación o somnolencia Martínez Torres E. Salud Pública Mex 37 (supl): 29 -44, 1995.

Señales de alerta para el choque del dengue Señales de alarma: Cuatro criterios para el DH: • Fiebre • Manifestaciones hemorrágicas • Excesiva permeabilidad capilar • 100. 000/mm 3 plaquetas Señales iniciales de alerta: • Desaparición de la fiebre • Disminución del número de plaquetas • Aumento de hematócrito • Dolor abdominal intenso y mantenido • Vómitos persistentes • Cambio abrupto de fiebre a hipotermia • Cambio en el nivel de conciencia (agitación o somnolencia) Cuándo los pacientes desarrollan SCD: • 3 a 6 días después de la aparición de los síntomas

Diagnóstico

n Consideraciones epidemiológicas • Estación del año • Historial de viajes

Diagnóstico diferencial dengue n n n n n Influenza Sarampión Rubéola Malaria Fiebre tifoidea Leptospirosis Meningococcemia Infecciones por Rickettsia Sepsis bacteriana Otras fiebres hemorrágicas virales

Evaluación clínica Presión sanguínea n Evidencia de sangrado en la piel o en otros sitios n Estado de hidratación n Evidencia de un incremento en la permeabilidad vascular -- efusiones pleurales, ascitis n Prueba de torniquete n

Petequias

Prueba de torniquete positiva

Pruebas de laboratorio para dengue n Pruebas de laboratorio clínico • Biometría Hemática completa • Albúmina Sérica • Pruebas de función hepática • EGO

Opciones de Diagnóstico Simmons CP et al. N Engl J Med 2012; 366: 1423 -1432.

n Aislamiento del virus para determinar el serotipo del virus infectante n Prueba Ig. M ELISA para el diagnóstico serológico

Aislamiento del virus: Cultivo de células

Aislamiento del virus: Inoculación del mosquito

Aislamiento del virus : Prueba de anticuerpos fluorescentes

Placa ELISA

39. 0 38. 5 38. 0 37. 5 37. 0 100 300 80 225 60 150 40 75 20 0 -4 -3 -2 -1 Temperatura media máxima 0 1 2 3 4 Día de defervesencia Virus Ig. M anti-dengue Adaptado de la Figura 1 en Vaughn et al. , J Infect Dis, 1997; 176: 322 -30. 5 6 0 Ig. M contra dengue (unidades EIA) 39. 5 Positividad (%) para virus Temperatura (grados Celsius) Temperatura, positividad del virus e Ig. M anti-dengue, por día de fiebre

Tratamiento

Tratamiento n Tratamiento en el hogar • • n Sin complicaciones. Toleran la vía oral. Hospitalización • • Signos de sangrado. Signos de peligro

Tratamiento Signos de advertencia: Vómitos persistentes. Dolor abdominal progresivo. Hepatomegalia dolorosa. Hematocrito alto o creciente. Rápido descenso de plaquetas. Derrames serosos. Hemorragias de las mucosas. Letargo e inquietud.

Seguimiento del paciente n n n Pacientes tratados en el hogar • Instrucciones con respecto a las señales de peligro Pacientes con manifestaciones de sangrado • Biometría Hemática diariamente hasta que la temperatura sea normal durante 1 a 2 días Todos los pacientes • • Si la muestra de sangre se tomó en los primeros 5 días después del comienzo de síntomas, se necesita una muestra a los días 6 y 30 en la etapa convaleciente. Todos los pacientes hospitalizados requieren muestras en el momento de ser admitidos y en el momento del alta o la muerte

Tratamiento de la fiebre de dengue Líquidos n Reposo n Antipiréticos (evitar la aspirina y los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales) n Vigilar la presión sanguínea, hematócrito, conteo de plaquetas, nivel de conciencia n

Barreras contra mosquitos n Sólo son necesarias hasta que baje la fiebre, para evitar que los mosquitos Aedes aegypti piquen a los pacientes y adquieran el virus n Mantener al paciente en una habitación con tela metálica o bajo un mosquitero

Tratamiento de la fiebre de dengue Continuar la vigilancia después de la defervescencia n En caso de dudas, suministrar LIQUIDOS por vía intravenosa, guiándose por las series de hematócritos, la presión sanguínea y el volumen de orina excretada n

Tratamiento de la fiebre de dengue n n n Evitar procedimientos invasivos cuando sea posible No se sabe la eficacia del uso de esteroides, inmunoglobulina intravenosa o transfusiones de plaquetas para reducir la duración o disminuir la severidad de la trombocitopenia Los pacientes en estado de choque necesitan tratamiento en una unidad de terapia intensiva

Indicaciones para el alta del hospital Ausencia de fiebre durante 24 horas (sin terapia antifebril) y retorno del apetito n Mejora visible del cuadro clínico n Hematócrito estable n 3 días después de la recuperación del choque n Plaquetas ³ Plaquetas 50. 000/mm 3 n Sin trastornos respiratorios como consecuencia de efusiones pleurales/ascitis n Organización Panamericana de la Salud: Dengue y Dengue Hemorrágico en las Américas: Guías para su Prevención y Control. PAHO: Washington, D. C. , 1994: 76.

¿Una vacuna contra el dengue? No existe una vacuna certificada por el momento n Una vacuna efectiva deberá ser tetravalente n En la actualidad se están efectuando pruebas en el campo de una vacuna tetravalente atenuada n No se dispondrá de una vacuna efectiva, segura y económica en el futuro inmediato n

Prevención

Las primeras campañas de erradicación tuvieron éxito n Programas centralizados, de estructura vertical con una organización de tipo militar, estricta supervisión, alto nivel de disciplina

Reinfestación por Aedes aegypti 1930 s 1970 2000

La erradicación hemisférica del Aedes aegypti ya no es una meta realista El problema es mayor que durante la campaña anterior n Recursos insuficientes n Resistencia a los programas verticales de control de la enfermedad y al uso de insecticidas n Carencia de insecticidas efectivos n Baja prioridad, falta de sostenibilidad a largo plazo n

Lecciones para los futuros programas de prevención del dengue n n n Los esfuerzos se deben concentrar en un control ambiental sostenible en lugar de la erradicación Los programas de control se deben basar y estar integrados en la comunidad. No pueden depender exclusivamente de los insecticidas ni requerir grandes presupuestos Es necesario promover al dengue como una prioridad entre los funcionarios de la salud y el público en general

Participación comunitaria n Primero se debe educar al público con respecto a los conceptos básicos del dengue, como por ejemplo: • Dónde pone sus huevos el mosquito • El vínculo entre las larvas y los mosquitos adultos • Información general con respecto a la transmisión del dengue, sus síntomas y tratamiento

Pautas: Presencia de mosquitos adultos n Idea a promover: • Una persona ve un mosquito adulto • Se pregunta, “¿De dónde vino? ” • Inmediatamente busca los hábitats larvales • Elimina o controla todos los hábitats potenciales encontrados

Pautas: Precipitación Vincular la precipitación con la creación de hábitats larvales n Este vínculo mental puede recordar a las personas a buscar y eliminar los hábitats larvales después de las lluvias n Persona elimina los hábitats larvales y tal vez otros también, influenciado por la precipitación n

El desafío n n Lograr una participación activa de la comunidad Solicitar sugerencias desde las etapas iniciales de planificación del programa Fomentar la responsabilidad comunitaria No es probable que sean eficaces los programas que enfatizan informarle a las comunidades lo que deben hacer, sin hacerlos participar ni tener en cuenta sus opiniones n La participación comunitaria real es la clave

Control del vector: Control químico n Se pueden usar larvicidas para matar las etapas acuáticas inmaduras n La fumigación de volumen ultrabajo no es eficaz contra los mosquitos adultos n Los mosquitos pueden desarrollar resistencia a rocíos comerciales en aerosol

Control del vector: Control genético n Mosquitos modificados genéticamente para esterilizar poblaciones de hembras.

Control del vector: Control biológico n Mosquitos infectados con wolbachia (bacteria intracelular obligada), son resistentes a la infección por el virus.

Control ambiental • Eliminación de los hábitats larvarios • El método que más probablemente sea eficaz a largo plazo