DENEYSEL EPDEMYOLOJ r Gr Berin BAYRAKLI BE Zonguldak

DENEYSEL EPİDEMİYOLOJİ Öğr. Gör. Berin BAYRAKLI BEÜ Zonguldak Sağlık Yüksekokulu Halk Sağlığı Hemşireliği Anabilim Dalı 5. 12. 2020 09: 51 1

Epidemiyolojik Araştırmalar 1. GÖZLEMSEL – – Tanımlayıcı Analitik • • • Kesitsel Vaka-Kontrol Kohort 2. DENEYSEL 3. METODOLOJİK 5. 12. 2020 09: 51 2

Deneysel Araştırmalar “randomized controlled trials” “intervention studies” 1. Hayvan deneyleri 2. Müdahale araştırmaları a. Proflaktik önlemlere yönelik deneysel araştırmalar b. Terapötik önlemlere yönelik deneysel araştırmalar 5. 12. 2020 09: 51 3

5. 12. 2020 09: 51 4

Deneysel Araştırmalar • Primer Korunma Önlemlerine Yönelik Müdahale Araştırmaları (Preventive trials-Prophylactic trials) • Klinik Deneyler (Clinical trials-Therapeutic trials) • Sağlık Hizmet Araştırmaları (Medical Care Intervention Studies) 5. 12. 2020 09: 51 5

Tablo 1: Klinik Deney Tipleri ve Örnekler Tedavi edici Müdahale *Diyabetik retinopatiyi laserle tedavi etmek *Göğüs kanserinde basit mastektomi yapılması *Felç gelişme riskini azaltmak için antihipertansif ilaç uygulaması *Kalp krizi riskini azaltmak için fiziksel egzersiz uygulaması Koruyucu *Tüberkülozdan korunmak için BCG aşısının yapılması *Tüberkülozdan korunmak için İsoniazid kullanımı 5. 12. 2020 09: 51 6

Deneysel Araştırmalar • Deneysel araştırmalarda ilk aşamayı genellikle hayvan deneyleri oluşturmaktadır. • Sonraki aşamada insanlar üzerinde uygulamaya geçilir. 5. 12. 2020 09: 51 7

Dikkat Edilmesi Gereken Kurallar • Temel (base-line) verilerin toplanması • Teşhis ve eşleştirme kriterlerinin saptanması (kontrol değişkenleri ve parametre seçimi) • Randomizasyon (araştırma ve kontrol gruplarını belirleme, bunları alt gruplarına ayırma ve grupların benzer olmasını sağlama) • Sonuç ile ilgili tarafsız, doğru veriler elde etme (farkına vardırmama) • Etik sorunlar 5. 12. 2020 09: 51 8

Deneysel Epidemiyoloji • Hastalıkların kontrolü için kullanılan ya da kullanılması düşünülen yeni yöntemlerin etkinliği nedir? • Altta yatan nedenlerin düzeltilmesinin etkisi nedir? 5. 12. 2020 09: 51 9

Deneysel Yöntemin Özellikleri 1 -Araştırıcı tarafından incelenen faktörler, olaylar (etken, tedavi yöntemi gibi) araştırıcının kontrolü altındadır, istendiği taktirde değiştirilebilir. 2 - İncelenen faktör veya olay dışında kalan tüm diğer değişkenler sabit tutulabilir. 3 - Neden-sonuç (etken-hastalık) ilişkisi tam ve doğru biçimde saptanabilir. Bu özellikle laboratuvar deneyleri için tam geçerlidir. 5. 12. 2020 09: 51 10

Deneysel Yöntemin Özellikleri 4 - Araştırılan faktör dışında kalan tüm diğer faktörler sabit tutulduğu için bu faktörün “Neden” olup olmadığı kesin olarak saptanabilir. 5 - Deney ortamı için sağlanan özel koşullar her zaman gerçek hayata uymayabilir. Sonuçların genellenmesinde bu nokta daima gözönünde tutulmalıdır. 6 - Deney koşulları ve ortamı istenildiği zaman ve sayıda tekrarlanabilir. 5. 12. 2020 09: 51 11

5. 12. 2020 09: 51 12

Deneysel Araştırmalarda Örneklem Büyüklüğünün Saptanması 5. 12. 2020 09: 51 13

Deneysel Araştırmalarda Örneklem Büyüklüğünün Saptanması Klinik deneylerde örneklem büyüklüğünü hesap etmek için üç temel karar ve bilgi gereklidir: 1. Deney grubunda yeni tedavinin beklenen etkinliği kontrol grubuna göre ne kadar fazla olacaktır? (% olarak) 2. Sonuçları test etmek için hangi kesinlik sınırı benimsenecektir? (genellikle %5) 3. Araştırma planının gücü ne olacaktır? 5. 12. 2020 09: 51 14

Araştırma ve Kontrol Grubu 5. 12. 2020 09: 51 15

Araştırma ve Kontrol Grubu • Referans popülasyon: Deney ve kontrol gruplarının tümüne, yani müdahale araştırmasında katılanların evrenine adı verilir. • Deney popülasyon: Referans popülasyondan seçilmiş, araştırmanın uygulanacağı örnek grubudur. • Araştırma grubu: Müdahale araştırmalarında etkinliği ölçülecek yöntemin uygulandığı grup. • Kontrol / karşılaştırma grubu: Herhangi bir yöntem uygulanmayan sonuçların karşılaştırılacağı grup. 5. 12. 2020 09: 51 16

Araştırma ve Kontrol Grubu • Kontrol ve araştırma grupları uygulanacak etkinlik dışında tüm özellikler açısından aynı olmalıdır. • Deney popülasyonunun seçiminde referans popülasyonuna benzer olması için: araştırma kapsamına alınacak grubun sosyo-demografik özellikleri, ulaşılabilirlik ve sağlık hizmetlerinden yararlanma vb. olanaklarına dikkat edilmelidir. • Profilaktik müdahale araştırmalarında korunulacak hastalığın prevalansı ve gerekli minimum örnek büyüklüğüne dikkat edilmelidir. 5. 12. 2020 09: 51 17

Örneğin: • Bir toplumda saptanan tüm hipertansiyonlular referans popülasyon, bunlardan seçilecek bir örnek deney popülasyonudur. • Deney popülasyonunun hipertansiyonlular evrenini temsil etmesi arzu edilir. • Oysa bir hastaneye başvuran hipertansiyonlular, genellikle kendi evrenlerini (toplumdaki tüm hipertansiyonlular) temsil etmezler. Bu durumda uygulanacak müdahale araştırmasının sonuçları ancak kendi evrenlerine genellenebilir. 5. 12. 2020 09: 51 18

Kriterlerin Seçimi • Her müdahale araştırmasında kimlerin hangi kriterlere göre seçileceği çok ayrıntılı ve açık-seçik belirlenmelidir. • İzleme ve sonuçların belirlenmesinde güçlük yaratabilecek, hastalık derecesi dışında bazı faktörlerin etkisini elimine etmek için çeşitli kriterler benimsenmelidir. 5. 12. 2020 09: 51 19

Kriterlerin Seçimi • Kriterler doğrultusunda seçilen kişiler (sağlam veya hasta) tarafsız biçimde gruplara ayrılmalıdır. • Araştırmaya katılacak kişilerin tüm özellikleri (yaş, cins, alışkanlıkları, hastalığın derecesi vb) hakkındaki temel veriler mutlaka araştırmaya başlamadan önce elde edilmelidir. 5. 12. 2020 09: 51 20

Araştırma ve Kontrol Gruplarına Ayırma (Randomizasyon) 5. 12. 2020 09: 51 21

Araştırma ve Kontrol Gruplarına Ayırma (Randomizasyon) • “Aydınlatılmış onam formu” • Rastgele sayılar tablosu, tabakalama veya bloklara ayırma ve benzeri yöntemler ile gruplara random (rastgele) bir şekilde belirlenir. 5. 12. 2020 09: 51 22

Örnek: • Tifo aşısı ilk kez laboratuarda denendikten sonra saha koşullarındaki etkisini değerlendirmek için İngiliz ordusundaki askerlere uygulanmıştır. • Ancak aşıdan sonraki dönemde tifo insidansı ve fatalitesi İngiltere’de bulunan ve Güney Afrika’da görev yapan iki grup asker arasında birbirinden farklı bulunmuştur. • Bu durumun nedeni de her iki ülkedeki askerlerin içinde yaşadıkları çevre koşullarının çok farklı olmasıdır. • Tifo etkeni ile karşılaşma olasılığının fazla olduğu çevrede (Güney Afrika’da) hastalık hem daha fazla görülmüş, hem de daha ağır seyretmiştir. • Sonuç olarak bu tür çalışmalarda kişilerin özelliklerinin homojen olması kadar, çevrelerinin de benzer olması gerektiği vurgulanmıştır. 5. 12. 2020 09: 51 23

• Uygulanacak Müdahalenin Standardizasyonu • Sonuca İlişkin Verilerin Toplanması – Körleme • Tekli körleme • Çiftli körleme • Üçlü körleme 5. 12. 2020 09: 51 24

Etkinliğin Değerlendirilmesinde Kullanılacak Ölçütler 5. 12. 2020 09: 51 25

5. 12. 2020 09: 51 26

Uygulanan Müdahalenin Etkinliği 5. 12. 2020 09: 51 27

5. 12. 2020 09: 51 28

Rölatif Etkinlik 5. 12. 2020 09: 51 29

5. 12. 2020 09: 51 30

Atfedilen Etkinlik 5. 12. 2020 09: 51 31

Toplumda belirli oranda görülen bir hastalıktan bu uygulama ile kaç kişinin yararlanacağını hesap etmek için kullanılır. 5. 12. 2020 09: 51 32

Etkinlik (Koruyuculuk) Oranı 5. 12. 2020 09: 51 33

5. 12. 2020 09: 51 34

Müdahale Araştırmalarının Yarar ve Sakıncaları • Müdahale yönteminin etkisi en doğru ve tarafsız biçimde değerlendirilmelidir. • Randomizasyon, körleme ve izlem özellikleri nedeniyle insan gücü, zaman ve para açısından yüksek maliyetli, uzman araştırmacılar gerektirmektedir. • Az sayıda kişiler üzerinde yapılır. • Etik sorunların yaşanması önlenmelidir. • En kaliteli veriyi sağlar. • Nedenselliği daha kuvvetli ortaya çıkarır. • Topluma genellenebilirliği (dış geçerliliği) düşüktür. 5. 12. 2020 09: 51 35

Örnekler 5. 12. 2020 09: 51 36

1. Boğmaca aşısının koruyuculuğunun saptanması • 1930’lardan itibaren çocuklarda sık görülen boğmaca enfeksiyonundan çocukları korumak için çeşitli aşı çalışmaları yapılmış ve bunlarda birbiriyle çelişen sonuçlar alınmıştır. 1946 yılında İngiltere Tıbbi Araştırmalar Konseyi yaygın ve deneysel bir saha araştırması planlamıştır. Bu araştırmada 3 firma tarafından üretilen üç ayrı tür boğmaca aşısı kullanılmıştır. Ailelere böyle bir araştırmanın gerekliliği, yararları anlatılarak bazı çocuklara aşı, bazılarına plasebo yapılacağı, fakat tarafsız değerlendirme için anne-babalar ve gözlemcilerin hangi çocuğa ne yapıldığını bildirilmeyeceği söylenmiştir. • Seçilen bölgelerdeki 6 -18 aylık çocuklar araştırma kapsamına alınmış, yaklaşık eşit sayıda ve rasgele yöntemle deney (aşı yapılan) ve kontrol (plasebo yapılan) gruplarına yarılmışlardır. Aşı birer ay ara ile üç kez uygulanmış ve her ay izlenmişlerdir. Ayrıca çocukların beşte biri de enjeksiyondan sonra 2 -3 gün içinde erken reaksiyon ve komplikasyonları saptamak amacıyla izlenmişlerdir. Deney ve kontrol gruplarındaki atak hızları arasındaki fark istatistiki olarak çok önemli bulunmuştur. Aşıdan sonra önemli olan veya genel reaksiyon saptanmamıştır. Üç firmanın aşısından bir tanesininki en yüksek koruyuculuk oranını 37 5. 12. 2020 09: 51 vermiştir.

2. İlkokul çocuklarında streptekok enfeksiyonlarının kontrolü • Streptekok enfeksiyonları 6 -12 yaş grubunda özellikle kış ve ilkbahar aylarında sık görülür. Bu enfeksiyonu geçirenlerin bazılarında ateşli romatizma, akut glomerulonefrit, kalp ve böbreklerde kalıcı sekeler oluşabilir. Bunların önlenmesi için streptekok enfeksiyonlarının erken tanısı ve erken tedavisi çok önemlidir. • Bu amaçla bu çalışmada Ankara’da kırsal ve gecekondu olmak üzere 2, İstanbul’da kent içindeki bir bölgedeki ilkokullarda iki eğitim yılı süresince enfeksiyonların boyutu ve tedavilerinde uzun etkili penisilinin etkisi saptanmıştır. Kültür pozitif olanlara tek doz Benzathin Penisilin I. M olarak uygulanmış, tedavinin sonucu kontrol kültürleri ile belirlenmiştir. Etikal nedenerle bu çalışmada ayrıca kontrol grubu kullanılmamış, her çocuk kendisinin kontrolü olmuştur. Tedavinin etkinliği Ankara grubunda %99, İstanbul grubunda %80 dolayında bulunmuştur. Araştırma süresince izlenen çocuklarda Beta Hemolitik Streptekok enfeksiyonlarına bağlı hiçbir komplikasyon görülmemiştir. 5. 12. 2020 09: 51 38

Örnek Çalışma • Türkiye’de 2002 yılında (1 Ocak 2002 -30 Aralık 2002) doğan bebekler üzerinde bir çalışma yürütülmüştür. • Bebekler ilk kez muayene için geldikleri sağlık kurumlarında (1 aylıkken tespit edilen bebekler) araştırma kapsamında düşünülmüştür. • Pnömokok aşısının etkinliğinin denendiği bu çalışmada bebeklerinin bu araştırmaya katılmasını kabul eden ailelerin bebekleri araştırmaya dahil edilmiştir. • Tek günlerde doğan bebekler aşı grubuna (deney grubuna) dahil edilerek bu bebeklere 3, 4, 6, ve 14. aylarda diğer rutin aşı takviminde bulunan aşılarla birlikte pnömokok aşısı yapılmıştır. Çift günlerde doğan bebekler kontrol grubuna dahil edilerek bu bebeklere sadece 3, 4, 6, ve 14. aylarda rutin aşı takvimi uygulanmıştır. 5. 12. 2020 09: 51 39

• Tüm bebekler 1 yıl boyunca bulaşıcı hastalık atakları ve aşıların yan etkileri açısından izlenmiştir. • Her iki gruptaki bebekler karakteristik özellikleri bakımından hiçbir eşleştirme yapılmadan gruplara ayrılmıştır. • Her iki grupta bağışıklama oranı (%98) ve ayrıca her iki grupta da aşılara bağlı yan etkiler minimal boyutta görülmüştür. • Çalışma sonucunda 150 çocuğun (bu 150 çocuğun neye göre belirlendiği bildirilmemektedir) aşılama öncesi ve sonrasındaki antikor titreleri karşılaştırılmıştır. • Ayrıca iki grup araştırma süresince pnömokok hastalığı geçirip geçirmediği yönünden karşılaştırılmıştır. İzlemenin yapıldığı ilk 6 ay süresince 2 tane deney grubunda, 12 tane kontrol grubunda olmak üzere 14 pnömokok vakası görüldüğü tespit edilmiştir. 5. 12. 2020 09: 51 40

5. 12. 2020 09: 51 41

Sorular: 1. Bu çalışmanın tipi nedir? 2. Bu çalışmanın kısıtlılıkları nelerdir? 3. Tabloda verilen bulguları yorumlayınız. 4. Deney ve kontrol grubunda 40. 000’er çocuk olduğunu düşünerek pnömokok enfeksiyonun Rölatif Riskini (OR) hesaplayınız. 5. Pnömokok aşısı ile birlikte beklenen pnömokok enfeksiyon hastalığının görülmesi ne oranda önlenmiştir? 5. 12. 2020 09: 51 42

Antikor titresi aynı zamanda pnömokok enfeksiyonun geçirilmesinden sonra doğal bağışıklık olarak da artabilir. Bu nedenle aşılanan çocuklarda gözlenen antikor titrelerindeki artışın doğal bağışıklık sonrası mı yoksa aşının etkisinden mi kaynaklandığını değerlendirmek zordur. Karşılaştırma yapabilmek için kontrol grubundaki çocuklara ait antikor titrelerinin de bilinmesi gereklidir. Dahası, pnömokok enfeksiyonu görülme riski yaşla birlikte artmakta olup, ayrıca aşı dozları da yaşla birlikte artmaktadır. Yani aşı dozunun artmasına bağlı antikor titresinin artması sadece aşıya bağlı olmayabilir. Bu çalışma sonrasında elde edilen bulgular araştırmaya katılan tüm çocuklara genellenebilir mi? 150 çocuğun neye göre belirlendiği hakkında hiçbir bilgi bulunmamaktadır. 5. 12. 2020 09: 51 43

5. 12. 2020 09: 51 44

5. 12. 2020 09: 51 45

5. 12. 2020 09: 52 46