Demo Gynkozytologie Univ Zrich 1 November 2006 Institut

Demo Gynäkozytologie Univ. Zürich 1. November 2006 Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

Gynäkozytologie Epidemiologische Bedeutung Technik des Pap Abstrichs Zytologisches Labor Einteilungen der Pap Stadien HPV Pathogenese und -Nachweis Empfehlungen zur Vorsorge Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

George N. Papanicolaou, 1883 -1962, „Dr. Pap“ Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

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PAP heute Vom Ausstrich zum Monolayer Sampling Mikroskop: Verfeinerte Kriterien Einteilung: Handeln vs. Warten HPV Bestimmung: Wann? Management des nicht normalen PAP Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

PAP: Neue Forderungen an eine bewährte Untersuchung Archetyp einer erfolgreichen Präventivuntersuchung Warum? Zahlen & Pathogenese. Wie, wann, wie lange noch? Auffälliger PAP: Was tun ? Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

PAP Screening Figures (USA) 87 Millionen Frauen (Morbidität invasives Zervix-Ca = 0. 8%) = ca. 700‘ 000 Erw. jährliche Neuerkrankungen 17‘ 400 Aktuell 12‘ 800 (0. 15%o) p. a. Bereinigte Morbidität: 15 pro 100‘ 000/a Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

PAP Screening Figures (CH), (+/- Schätzungen) 2 Millionen Frauen (1, 2 Mio PAPs ‚‘ 99) (Morbidität invasives Zervix-Ca = ? 0. 8%) = ca. 16‘ 000 Erw. jährliche Neuerkrankungen ca. 400 Aktuell 20 (0. 01%o) p. a. Bereinigte Morbidität: 1 pro 100‘ 000/a Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

Entnahmeinstrument Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

Exfoliierte Zellen Cervex® Brush Squamous Glandular Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 Wattetupfer

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PAP Stadien Pap I LSIL Pap III Pap IIw HSIL Pap IV = Ca in situ Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006 Pap V = PECA

Ein Produkt erhöhter Sensitivität: ASCUS/AGUS Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

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Causes of Non-Detection & Sources of Error • • • Inadequate Sampling Inadequate Screening !! Interpretation Error !! (small cells) Inadequate Follow up Differencies in Exfoliative Potential Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

PAP heute Vom Ausstrich zum Monolayer Sampling Mikroskop: Verfeinerte Kriterien Einteilung: Handeln vs. Warten HPV Bestimmung: Wann? Management des nicht normalen PAP Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

Thin. Prep® -Aspirationsfiltration -Slide Transfer Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

Flüssigasservierung Cervex Brush Thin. Prep Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

Konventionell PAP „Smear“ Monolayer (LBC) Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

Wesentliche Unterschiede • -Konventionell • +Liquid based • • “Crowding” Blut Fixationsartefakte Screeningaufwand variabel • Zellmenge variabel Monolayer Elimination von Blut Konstante Fixation Screeningaufwand konstant • Zellmenge hoch Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

Dissertation Dietsche 11/99 (n= 626) Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

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Konisat Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

Papillomaviren Involviert in Karzinogenese von: > Zervixkarzinom > Anogenitale Karzinome > Hautkarzinome > Oropharyngeale Karzinome (≈ 20%) Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

Papillomaviren • 77 Genotypen (+ ca. 30 partiell seq. ) • Niedrige Mutationsrate (phylogen. alt) • Benigne Läsionen: Warzen, epitheliale Zysten, intraepitheliale Neoplasien, anogenitale, oro-laryngeale und pharyngeale Papillome, Keratoakanthome und hyperkeratotische Läsionen Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

HPV-Infektion Dysplasie-Karzinom-Sequenz HPV erfüllen (Henle)-Koch Postulate: 1. Optischer Nachweis (EM) 2. Kultureller Nachweis 3. Pathogenitätsnachweis Molekulare Pathogenese: E 4, E 6 und E 7= virale Onkogene Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

Papillomaviren in der Onkogenese Mechanismen: E 6/E 7 (virale) Onkoproteine Zykline E und A + ∆ p 53 & p. RB Funktion - (physikalisch-chemische) Kofaktoren Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol Transformation Immortalisierung

HPV Typen HPV 6/11 -> Genitale Warzen, laryngeale Papillome HPV 16/18 /31/33/35/39/45/51/52/56/58/69 -> anogenitale IN und Karzinome HPV 30 -> Larynxkarzinom HPV 57/32 (+7/72/73 bei HIV+) -> Orale Papillome und invertierte Papillome der Sinus paranasales. Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

Juvenile laryngo>tracheo>bronchiale Papillomatose • 1500 -2000 Neuerkrankungen/a in den USA • Meist HPV 6/11 • Karzinome sehr selten (6/11 und 1 x 16), wenn, dann Prädisposition: • HLA DQw 3 ? • (Vorbestehende) Störungen zellulärer Signalkaskaden (CIF Konzept) Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

Zytologische Veränderungen des frühen HPV Infektes Koilozytose: >Doppelkernigkeit >Scharfrandigkeit >Perinukleärer Hof Proliferation: Intermediärzellen-> Proliferationspool Ki 67 Positivität Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

PCR- und Restriktionstypisierung von HPV Abstrich-Screening 1. Konventionelle Abstriche Patientin XY xx. yy. zzzz Cyto. Rich Fluid Waschen (-OH) Zentrifugation Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol PCR

Ungewöhnliches Restriktionspattern LSIL Sequenz Eco Hpa Pst Hae Bam Hinf Genbank: HPV-Isolat CP 6108 “Identification of five novel human papilloma-virus sequences in the New Mexico triethnic population” 0 1 0 0 0 1 (Peyton and Wheeler 1994) Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006

Hybrid Capture Nachweis von HPV Denaturierung Hybridisierung (HPV-DNA: c. RNA) Transfer & Capture Konjugation Chemolumineszenz Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

Klinische Kontrollen I II IIw III IV Wdh. /Sofort 3 Mt. 6 Mt. LSIL HSIL 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol 0/ASCUS

Indikation zur HPV Typisierung Persistierender HPV Infekt (> 3 x LSIL mit HPV) Besondere klinische Situation bei HSIL (Schwangerschaft) Immunsupression (HIV) Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

PAP Screening von. . . bis. . PAP ist Zervixscreening, nicht! Endometriumscreening Mit Beginn der sexuellen Aktivität (spätestens 18 Jahre) Bis 65 Jahre nach 3 normalen PAP Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

Intervalle im Normalfall 18 -30: jährlich 31 -45: 2 -jährlich 46 -65: 3 -jährlich Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

Massnahmen gegen Restmorbidität PAP-Abstriche in Hausarztpraxen PAP als zytomorphologische Untersuchung, nicht als Labortest Optimierung der PAP-Auswertung Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

Faustregel 1000 Paps 100 HPV 10 LSIL 1 HSIL Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

Primärprävention Anti-HPV „Impfstrategien“ Genetische Faktoren Risikofaktoren (Rauchen) Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Mol, 06/2001 Dr. C. Mol

Primärprävention: Impfung „Virus-like Particles“ (VLPs) L 1 (Strukturprotein) -Mit Adjuvans hoch immunogen -Typenspezifisch Therapeutiche Impfung: Mit CVLPs + E 6, E 7 Onkogene Institut für Pathologie der Spital Thurgau AG © Dr. C. Moll, 11/2006