DEJSTVO HEMIOTERAPEUTIKA NA VIRUSE Prof dr Ivana Hrnjakovi

DEJSTVO HEMIOTERAPEUTIKA NA VIRUSE Prof. dr Ivana Hrnjaković Cvjetković INSTITUT ZA JAVNO ZDRAVLJE VOJVODINE

OKO 50 ANTIVIRUSNIH LEKOVA NA POČETKU DRUGE DEKADE XXI VEKA § § MEHANIZAM DELOVANJA SPREČAVANJEM ADSORBCIJE VIRUSA NA ĆELIJU OGOLJAVANJA VIRUSNOG GENOMA INHIBIRANJEM SINTEZE VIRUSNIH MAKROMOLEKULA ( I NUKLEINSKIH KISELINA) § SKLAPANJA NOVE VIRUSNE ČESTICE

POŽELJNE OSOBINE ANTIVIRUSNOG LEKA § SELEKTIVNO DELOVANJE NA VIRUS § SELEKTIVNO INHIBIRANJE ODREĐENE FAZE U RAZMNOŽAVANJU VIRUSA § NE SME BITI TERATOGEN, TOKSIČAN, ONKOGEN § POJAVA REZISTENCIJE NIJE POŽELJNA

REZISTANCIJA VIRUSA NA LEK § NASTAJE MUTACIJOM U VIRUSNOM GENOMU § DAVANJEM LEKA FAVORIZUJU SE MUTANTI REZISTENTNI NA LEK § POD SELEKTIVNIM PRITISKOM LEKA NASTAJE POPULACIJA VURUSA REZISTENTNA NA LEK

VIRUSI KOD KOJIH JE REGISTROVANA REZISTENCIJA NA LEK § HERPES SIMPLEKS VIRUS HSV § VARICELA ZOSTER VIRUS VZV § CITOMEGALOVIRUS CMV § VIRUS HUMANE IMUNODEFICIJENCIJE HIV 1 § VIRUS INFLUENCE § HEPATITIS B VIRUS

ANTIRETROVIRUSNI LEKOVI § NIRT imaju nukleozidnu strukturu (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze) § NNIRT visoko specifični za RT i manje toksični od NIRT ali se rezistencija javlja brzo in vivo i in vitro. Divergentna grupa koja nema nukleozidnu strukturu (nenukleozidni inhibitori RT)

ANTIRETROVIRUSNI LEKOVI § PI (inhibitori proteaze) § HIV proteaza je esencijelna za aktivaciju reverzne transkriptaze § PI deluju na veliku populaciju perzistentno inficiranih ćelija (makrofagi). Daju se u kombinaciji sa drugim lekovima

ANTIRETROVIRUSNI LEKOVI § INHIBITORI INTEGRAZE RALTEGRAVIR primenjuje se u kombinaciji sa drugim lekovima kod pojave rezistencije INHIBITORI FUZIJE ENFUVIRTID blokira akciju gp 41

ANTIRETROVIRUSNI LEKOVI NIRT NNIRT PI ZIDOVUDIN (AZT) EFAVIRENC ATAZANAVIR +RITONAVIR LAMIVUDIN NEVIRAPIN LOPINAVIR+R ITONAVIR STAVUDIN

SAVREMENA ANTIRETROVIRUSNA TERAPIJA (ART) § Kombinovana antiretrovirusna terapija – “highly active antiretroviral therapy” HAART § PRVA LINIJA ART kombinacija 1 NNIRTsa 2 NIRT ZIDOVUDIN+LAMIVUDIN+EFAVIRENC § DRUGA LINIJA ART koriste se proteaza inhibitori pojačani ritonavirom i dva NIRT § TREĆA LINIJA ART inhibitori integraze RALTEGRAVIR i druga generacija NNRT i PI

KADA ZAPOČETI TERAPIJU § TERAPIJA SE ZAPOČINJE PRI CD 4 MANJE ILI JEDNAKO 350 mm³ BEZ OBZIRA DA LI SU KLINIČKI SIMPTOMI PRISUTNI ILI NE § PACIJENTI SA TEŽIM OBOLJENJEM(TREĆI I ČETVRTI KLINIČKI STADIJUM HIV INFEKCIJE) TREBA DA POČNU ART BEZ OBZIRA NA BROJ CD 4 LIMFOCITA

SAVREMENA ANTIRETROVIRUSNA TERAPIJA § Osnovni nedostaci § Toksičnost lekova § Neminovni razvoj rezistencije virusa na sve klase lekova § Dugotrajna primena PI i NIRT metabolički poremećaji (hiperlipidemija i lipodistrofija a u nekih dijabetes melitus)

SAVREMENA ANTIRETROVIRUSNA TERAPIJA § HAART TERAPIJA ODRŽAVA HIV POZITIVNE VIŠE DECENIJA U ŽIVOTU § Smrtnost u Srbiji je 4. 9% ako se terapija započne pri CD 4 >200 I uz dobru saradnju pacijenta § ALI NEMA IZLEČENJA JER VIRUS OSTAJE U LATENTNO INFICIRANIM ĆELIJAMA DIGESTIVNOG TRAKTA I CNA-a

ZIDOVUDIN (AZIDOTIMIDIN, AZT) § Analog timidina § Mehanizam delovanja § Inhibira reverznu transkriptazu koja ima veći afinitet prema AZT –u nego prema prirodnom supstratu § Inkorporira se u nastajući lanac provirusne DNK i time onemogućava gradnju lanca komplementarne DNK

ZIDOVUDIN (AZIDOTIMIDIN, AZT) § REZISTENCIJA § Kod davanja dužeg od 6 meseci § Vezana je za mutacije na pol regionu genoma § § § HIV-a koji kodira reverznu transkriptazu DAVANJE: oralno i u infuziji TOKSIČNOST: ANEMIJA, GRANULOCITOPENIJA I PANCITOPENIJA

EFAVIRENC § NNIRT § LEK IZBORA U POČETNOJ ART TERAPIJI § NUSPOJAVE: OSIP, TOKSIČNO DEJSTVO NA JETRU I CNS I TERATOGENOST § REZISTENCIJA SE JAVLJA

LOPINAVIR/r § PI § KOMBINACIJA LOPINAVIRA I RITONAVIRA SA DVA NIRT DAJE NAJMANJE 7 GODINA DUGU VIRUSNU SUPRESIJU § NEŽELJENI EFEKTI: GASTROINTESTINALNE TEGOBE, HIPERHOLESTEROLEMIJA I HIPERTRIGLICERIDEMIJA § Da bi lek izgubio aktivnost potrebne su višestruke mutacije najmanje njih 6 što se u dotada nelečenih retko sreće

AMANTADIN § DERIVAT ADAMANTANA § Deluje na viruse INFLUENCE A blokiranjem virusnog ogoljavanja (dejstvom na M 2 protein) § U većim koncentracijama inhibira nespecifično replikaciju virusa koji ulaze u ćeliju endocitozom (paramyxovirusi i virus rubele)

PRIMENA ADAMANTANA § PROFILAKTIČKA PRIMENA Kod visokog rizika od komplikacija influence, alergije na vakcinu Uspešnost profilakse od 50 – 90% § TERAPIJSKA PRIMENA treba ga primeniti u prvih 48 časova bolesti. Za 50% smanjuje trajanje povišene temperature, opštih tegoba i poboljšava respiratornu funkciju

AMANTADIN NUSPOJAVE § Toksično deluje na CNS posebno u bubrežnih bolesnika gde može doći do predoziranja jer se 90% leka izlučuje nepromenjeno mokraćom

RIMANTADIN § Derivat amantadina § Manje je toksičan § Inhibitorni efekat na virus influence A je jači nego pri davanju adamantana

NOVIJI LEKOVI ZA TRETMAN INFLUENCE § OSELTAMIVIR § Dejstvo: INFLUENCA A (ptičja , sezonska i pandemijska influenca) i B § Mehanizam delovanja: INHIBITOR NEURAMINIDAZE VIRUSA INFLUENCE § Davanje: oralno § I deci starijoj od 1 godine

NOVIJI LEKOVI ZA TRETMAN INFLUENCE § ZANAMIVIR § Dejstvo: INFLUENCA A i INFLUENCA B § Mehanizam delovanja: inhibira virusnu neuraminidazu § Davanje: infalacijom § I deci starijoj od 7 godina

ANALOZI NUKLEINSKIH BAZA § HALOGENIZOVANI PIRIMIDINI I HALOGENIZOVANI DEOKSIURIDINI mogu da zamene purinske (A i G) ili pirimidinske baze (C, T i U) u lancu virusne DNK pa izostaje sinteza strukturnih proteina virusa § 5 jodo 2 deoksiuridin (IUDR) § Citarabin, Citozin-arabinozid, ARA –C § Vidarabin, Adenozin-arabinozid, ARA -A

5 JODO 2 DEOKSIURIDIN (IUDR) § Analog TIMINA i umesto njega se ugrađuje u § § § DNK Inhibira timidin kinazu herpes virusa In vitro deluje i na VZV i CMV NEŽELJENI EFEKTI inhibicija sinteze i ćelijske DNK pojava rezistentnih mutanata toksičan pa se koristio samo lokalno Zamenjen je manje toksičnim lekovima

CITARABIN(CITOZINARABINOZID, ARA-C § Verovatno deluje inhibitorno na enzime (DNK polimerazu) § Neznatno se ugrađuje u virusnu i ćelijsku DNK § Inhibiše umnožavanje DNK virusa § Toksičan , na životinjama teratogen § Primenjuje se samo lokalno

VIDARABIN, ADENOZINARABINOZID, ARA-A § Inhibira DNK polimerazu § Prekida lanac DNK ugradnjom ARA –A monofosfata § 70 -tih godina u lečenju HSV i VZV, davan intravenski § NUSPOJAVE : teratogen, mutagen, kancerogen § REZISTENCIJA mutacije na virusnoj DNK polimerazi

ACIKLOVIR § GVANOZINSKI ANALOG § Mehanizam delovanja § Aciklovir virusne timidin kinaze Aciklovir monofosfat kinaze ćelije Aciklovir trifosfat (aktivni oblik leka)

ACIKLOVIR § ACIKLOVIR TRIFOSFAT se vezuje za DNK POLIMERAZU § KOMPLEKS LEK-ENZIM Ugrađuje se u DNK prekidanje sinteze DNK virusa Ireverzibilna inaktivacija DNK polimeraze

ACIKLOVIR § ANTIVIRUSNI SPEKTAR § HSV 1, HSV 2 inhibira pri niskim koncentracijama § VZV inhibira pri većim koncentracijama § Na CMV slabije deluje § Na EBV ne deluje

ACIKLOVIR § Daje se lokalno, parenteralno i oralno § NUSPOJAVE u 5% bolesnika prolazni § § § poremećaj funkcije bubrega REZISTENCIJA Rezistentni sojevi herpes virusa imaju izmenjenu timidin kinazu ili Defektnu DNK polimerazu Mutanti su manje virulentni ali mogu izazvati teške infekcije u imunodeficitarnih

VALACIKLOVIR § Valil estar aciklovira § Daje se samo per os § U digestivnom traktu valaciklovir pod dejstvom enzima valaciklovir hidrolaze prelazi u aciklovir § Deluje na HSV, VZV i CMV

PENCIKLOVIR FAMCIKLOVIR § § § Bazična struktura aciklovira Antiherpetični agensi (HSV, VZV) PENCIKLOVIR Mehanizam delovanja kao aciklovir Prednost nad aciklovirom: više koncetracije u inficiranoj ćeliji i duže perzistiranje u inficiranoj ćeliji § FAMCIKLOVIR oralna forma penciklovira, postoji isključivo u vidu tableta

GANCIKLOVIR § Analog gvanozina, sličan acikloviru § Deluje na herpes viruse. LEK IZBORA ZA CMV § § § infekciju. Mehanizam delovanja (CMV infekcija) Ganciklovir ćelijske kinaze Ganciklovir trifosfat (inhibira DNK polimerazu i prekida DNK lanac ugrađujući se u njega)

GANCIKLOVIR § Daje se samo intravenski § TOKSIČNOST: neutropenija

LEKOVI ZA TRETMAN HRONIČNOG HEPATITISA B § LAMIVUDIN § ADEFOVIR § ENTECAVIR

LAMIVUDIN § ANALOG DEOKSICITIDINA § KORISTI SE U LEČENJU HIV I HRONIČNE HEPATITIS B VIRUSNE INFEKCIJE § INHIBITOR DNK POLIMERAZE I REVERZNE TRANSKRIPTAZE HBV I PREKIDA SINTEZU DNK HBV § REZISTENCIJA

ADEFOVIR § NUKLEOZIDNI ANALOG ADENOZIN MONOFOSFATA § KOMPETITIVNI INHIBITOR VIRUSNE DNK POLIMERAZE I REVERZNE TRANSKRIPTAZE § ZA LEČENJE HRONIČNOG HEPATITISA B , GDE POSTOJI REZISTENCIJA NA LAMIVUDIN § PREKIDA SINTEZU LANCA DNK

RIBAVIRIN § Širok spektar dejstva na RNK i DNK § RSV, virus morbila, parainfluenca viruse § Viruse influence A i B § Bunjaviruse § HBV § HIV § Virus Lasa groznice

ZA LEČENJE HRONIČNE HCV INFEKCIJE § OD 2000. TERAPIJA HRONIČNOG HEPATITISA C SE SPROVODI RIBAVIRINOM I PEGILOVANIM INTERFERONOM ALFA-2 B § NAJNOVIJA ISPITIVANJA UKAZUJU DA SE BOLJI EFEKTI POSTIŽU DODAVANJEM JOŠ JEDNOG LEKA – BOCEPREVIRA ili TELAPREVIRA KOJI SE DAJE UZ NAVEDENA DVA

RIBAVIRIN § Mehanizam delovanja § Hemijski je sličan gvanozinu § Inhibira sintezu gvanozina koji je važan za sintezu RNK i DNK virusa § Inhibira sintezu RNK polimeraze i m. RNK § Fosforilacija ribavirina se vrši u eritrocitima

RIBAVIRIN § Daje se: intravenski, oralno i kao aerosol § TOKSIČNI EFEKTI § Anemija § Na životinjama mutagen, onkogen i gonadotropan § REZISTENCIJA § Ne postoje mutanti rezistentni na lek SEM ZA HCV

FOSFONOFORMAT FOSKARNET § Pirofosfatni analog § Dejuje na enzime polimeraze herpes virusa i HBV kao i na reverznu transkriptazu retrovirusa § Deluje na mestu vezivanja pirofosfata za ove enzime tako što blokira pirofosfatne veze

FOSFONOFORMAT FOSKARNET § Daje se intravenski § Lek izbora kod infekcija HERPES VIRUSIMA REZISTENTNIM NA ACIKLOVIR i njegove srodnike

PROBLEMI U ANTIVIRUSNOJ TERAPIJI § KOD MNOGIH LEKOVA PREKIDANJEM TERAPIJE RAZMNOŽAVANJE VIRUSA SE NASTAVLJA § NISU EFIKASNI PROTIV VIRUSA KOJI IZAZIVAJU LATENTNE INFEKCIJE

DEJSTVO FIZIČKIH AGENASA NA VIRUSE § TOPLOTA § Deluje nepovoljno na proteine i nukleinske kuseline virusa § 60 st. C/30 min. inaktiviše većinu virusa § 60 st. C/10 sati inaktivišu se HAV i HBV § Mg. Cl i Mg. SO smanjuju osetljivost virusa na toplotu 2 4

DEJSTVO FIZIČKIH AGENASA NA VIRUSE § TOPLOTA § Postepenim zagrevanjem gubi: § Moć razmnožavanja § Infektivnost § Antigenost § imunogenost

DEJSTVO FIZIČKIH AGENASA NA VIRUSE § HLADNOĆA § Niska temperatura konzerviše viruse § Pad temperature za svakih 10 st C dvostruko produžava preživljavanje virusa § 4 st C transport § -70 st C duže čuvanje

Dejstvo fizičkih agenasa na viruse § SUŠENJE § Neki osetljivi (polio, koksaki) a neki otporni (ARBO i pox) § LIOFILIZACIJA Sušenje na niskim temperaturama i u vakumu (godinama sačuvaju aktivnost)

Dejstvo fizičkih agenasa na viruse § JONIZUJUĆE ZRAČENJE § Primena Za proizvodnju vakcina(inaktiviše virus a antigenost i imunnogenost su očuvani ) Za sterilizaciju namirnica i prostorija kontaminiranih virusima

Dejstvo fizičkih agenasa na viruse § JONIZUJUĆE ZRAČENJE § Ireverzibilno prekida lanac nukleinskih kiselina virusa § U jednolančanih virusa inaktivacija je potpuna § U dvolančanih virusa inaktivacija je delimična

Dejstvo fizičkih agenasa na viruse § ULTRALJUBIČASTO ZRAČENJE § Virusi su osetljiviji od bakterija § Susedne baze u nukleotidima se vezuju u dimere § Oštećenje nukleinskih kiselina virusa § Reverzibilno (fotoreaktivacija)

Dejstvo fizičkih agenasa na viruse § UV zračenje se primenjuje § U sterilizaciji prostorija i § Proizvodnji vakcina § DEJSTVO ULTRAZVUKA § Ireverzibilna oštećenja § Za pripremu vakcina i antigena

DEJSTVO HEMIJSKIH SREDSTAVA NA VIRUSE § FENOL § Denaturiše proteine (ne i nukleiske k. ) § FORMALDEHID § Inaktiviše i proteine i nukleinske kiseline § 0, 2 - 0, 5% za pripremu vakcina § AZOTASTA KISELINA mutacije u bazama nukleinskih kiselina (pogrešno vezivanje baza)

DEJSTVO HEMIJSKIH SREDSTAVA NA VIRUSE § OKSIDACIONA SREDSTVA § Virusi su osetljiviji od bakterija § H 2 O 2, kalijum permanganat, preparati hlora za dezinfekciju u virusološkim laboratorijama § ORGANSKI RASTVARAČI § DETERDŽENTI § ETILENOKSID