DEGENERATV IZLETI BETEGSGEK OSTEOPOROSIS Dr Gal Jnos Kenzy

DEGENERATÍV IZÜLETI BETEGSÉGEK, OSTEOPOROSIS Dr. Gaál János Kenézy Gyula Kórház Reumatológiai Osztály DEBRECEN, 2007 május 18.

OSTEOARTHRITIS (ARTHROSIS) • Definíció: az izületi struktúrák valamennyi elemének fokozatos, progresszív károsodása, következményes fájdalommal és functionális károsodással • Fontos: heterogén kórfolyamat • Prevalencia: a felnőtt lakosság kb. 30%-a érintett (60 év felett radiológiailag 90%!) • Incidencia 100 000 lakosra: 88 (csípő)- 240 (térd)- 300 (kéz) beteg/év • Jelentőség: a leggyakoribb megbetegedés, munkaképtelenség leggyakoribb oka, NSAID felírások gyakorisága! 2

Több mint 30 millió ember szed a világon naponta NSAID-ot 3

Egy kis epidemiológia… • Több mint 30 millió ember szed a világon naponta NSAID-ot • Dánia: a lakosság 2. 2. %-a állandóan NSAID-ot szed • UK: 20 millió felírás évente • USA: 70 millió felírás évente • Magyarország: ? arány legalább ekkora!!! Az 4

ARTHROSIS OKOZTA ÉLETMINŐSÉG ROMLÁS • DALY (disability adjusted life years) az ipari országokban – – – ISZB cerebrovascularis betegség OA COPD májcirrhosis 9, 4 5, 2 3, 0 2, 5 1, 7 millió millió 5

AZ ARTHROSIS OKAI l l Az alapvető ok: l valószinüleg multifaktorialis l az emberré válás (felegyenesedett járás + munkavégzés) (térdizület, I CMC) l hosszú élettartam l Genetikai háttér (2 q, VDR, ER, IGF 1, IL 1β, COL 2 A 1) A károsodást felgyorsító tényezők: l mechanikai: obesitas, veleszületett rendellenesség, makroés mikrotrauma, túlhasználat, megelőző ízületi gyulladás, csontnecrosis l metabolikus: kollagén szintézis zavarai, haemochromatosis, acromegalia, ochronosis stb. l immunológiai: autoimmun gyulladás 6

Változások az arthrosisos porcban • Anyagcsere változások – Il 1 -TNF indukálta, MMP aktivitás, ADAMTS, serin proteázok, thiol proteázok – Csökkent TIMP, PAI aktivitás – Chondrocyta proliferáció, hyperploiditas, hyperplasia, hypermetabolizmus, fokozott apoptózis • Biokémiai változások – Csökkent PG koncentráció – Rendezetlen collagén hálózat – Éretlen alapállomány – I, III, VI, IX, X, XI kollagén frakciók szintézise – Porcsejtek körül zsírlerakódás • Biomechanikai változások – Csökkent kompressziós ellenállás – Érdesebb felület, súrlódás • Pathológiai változások – Fibrillációk, fissurák, eburneáció – Calcium tartalmu kristályok lerakódása – Osteo-chondralis határ kiszélesedése 7

Változások az arthrosisos izületben • Subchondralis microfracturák-reparatív sclerosis • Cysta képződés, reaktív csontképződés • Periartikuláris ill. intraartikuláris calcium larakódás (CPPD, BCP) • Periartikuláris izomatrophia • Periartikuláris struktúrák kisérő gyulladása 8

Pathogenezis Genetikai predispozíció Túlsúly Idős kor Lokális biokémiai faktorok Autoimmun gyulladás Fokozott matrix degradatio, Metalloproteáz , ADAMTS stb. TIMP , IL 1 , NF B aktiváció, NO, PG, TNF Csökkent matrix Szintézis βFGF, IGF-1, TGF- Foglalkozási v. sport stress Subchondralis csont elváltozásai (atheroscl? ) Fokozott csont turnover Subchondralis sclerosis Osteophyta képződés OSTEOARTHRITIS 9

AZ ARTHROSIS RIZIKÓFAKTORAI • Trauma • Ismétlődő stresszhatások, túlterhelés, egyes sportok • Elhízás • Életkor • Genetikai faktorok (pl. kollagén II gén mutációk, COL 2 A 1) • Női nem • Kongenitális fejlődési rendellenességek • Megelőző gyulladásos kórképek • Metabolikus ill. endokrin betegségek 10

KÓRFORMÁK • • Primer 1. 2. 3. Lokalizált Generalizált Erozív (PIP, DIP, 15%-ban RA kritériumait teljesíti) 1. 2. Posttraumás Öröklődő kötőszöveti rendellenesség talaján (kollagén mutációk, Marfan, Ehlers-Danlos) Hiány betegség talaján (Se-I Kashin-Beck) Congenitális fejlődési rendellenesség talaján (dysplasia coxae, epiphysealis dysplasia) Metabolikus kórképek talaján (ochronosis, hemochromatosis, Wilson kór, Gaucher) Kristály arthropathia talaján (urát, CPPD, hydroxyapatit) Endocrin kórképek talaján (diabetes, hyperthyreosis, hypothyreosis hyperparathyresis, acomegalia) Neurogén arthropathiák talaján Egyéb mozgásszervi betegség okozta (RA, Paget, aseptikus 11 necrosis) okozta Secunder 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

KLINIKAI TÜNETEK • Izületi fájdalom (eredete komplex) • Reggeli Izületi Merevség • Funkció károsodás – Instabilitás – Mozgásbeszükülés – Izomerő csökkenés • Crepitatio, recsegés • Duzzanat, deformitás • Tengelyállás megváltozása 12

DIAGNÓZIS • Mechanikus izületi fájdalom (RIM, indítási fájdalom) + • Funkcióromlás (instabilitás, mozgásbeszűkülés, izomerő csökkenés, deformitások) 13

Képalkotó módszerek • Csak kiegészítik a klinikai dg-t – Konvencionális Rtg (résszűkület, sclerosis, osteophyták, cystaképződés) jelenléte vagy hiánya – CT (differenciáldiagnosztika) – MR (gerinc kisizületei) – Szcintigráfia (Paget, tumor, met, fejnecrosis) – UH (synovitis, Baker cysta, szalagsérülés) • Arthroscopia (közvetlen vizualizáció, mintavétel, th) 14

15

16

17

LABORATÓRIUMI ELJÁRÁSOK AZ OA DIAGNÓZISÁBAN • Gyulladásos aktivitás (We, CRP) • Synoviális folyadék vizsgálata • Biokémiai markerek – Porc: vizelet pirridinolin keresztötések, hydroxyprolin ürítés – Csont: AP, osteocalcin, vizelet deoxypirrdinolin keresztkötések 18

Terápia 19

Sebészet pia NSAID minor dózisban á er NSAID th. th zio Fi In ch traa on rt dr iku op ro láris te kc ste ió ro id, Az arthrosis terápiás piramisa NSAID kenőcsök, bedörzsölők Analgetikumok Psycho-szociális kezelés 20

Terápia: nem gyógyszeres Pszicho-szociális kezelés • felvilágosítás, ismertetők, oktatás • életmód- és étrendi változtatás, • psychés segítség • betegklubok Súlycsökkentés 21

Terápia: nem gyógyszeres • Betegkontaktus • Segédeszközök (térdtok, térdszorító, sarokemelők, korrekciós betétek) • Egyéb kezelési formák • Fizioterápia • Műtéti kezelések 22

Fiziotherápia Legfontosabb: a gyógytorna! Hatásai: 1. Aerob kapacitást növeli 2. Fájdalomcsökkentő hatású 3. Izomerőt növeli 4. Koordinációt javítja 5. Járás dinamikáját javítja 6. Életminőséget javító hatású 23

Fiziotherápia A gyógytorna formái: 1. Izometriás és izotoniás torna 2. Járás ergonómiáját növelő gyakorlatok 3. Koordinációt javító gyakorlatok 4. Víz alatti gyógytorna 24

Fiziotherápia II. • • • Thermotherápia Kryotherápia Mechanotherápia Kisfrekvenciás elektroterápia Interferencia Pulzáló mágneses tér kezelés Lézer? Manuáltherápia? Akupunktúra? 25

Terápia: gyógyszeres • • Tüneti terápia: – 1. Paracetamol – 2. Lokális capsaicin vagy NSAID tartalmú kenőcs, pakolások – 3. Analgetikus dózisú (max 1200 mg) ibuprofen – 4. NSAID-ok teljes dózisban – 5. Minor opiátok – 6. Opioidok – 7. Intraarticularis steroid? Viscosupplementáció: hyaluronsav (i. a. ) 26

Terápia: gyógyszeres Chondroprotektív szerek: – Parenteralis: Rumalon (GAGpeptid complex), Arteparon (glucosamin-polysulphate) – Orális: DONA (glucosamin sulphate), Chondrosulf (chondroitin sulphate) Feltételezett hatásmechanizmus: 1. Proteoglikán szintézis fokozása (chondrocyta) 2. Leukocyta elasztáz (porc degradáció) gátlása 3. Superoxid gyök képződés gátlása 4. i. NOS gátlása 5. Chondrocyta messenger RNS szintézis fokozása (reparáció? ) Ann Intern Med 2000; 133: 726 -737 (NIH Conference) Osteoarthritis Cartilage 1998; 6: 427 -434 27

28

OPERATÍV BEAVATKOZÁSOK • Indikációk – Folymatos, konzervatív th-ra nem szünő fájdalom – Éjszakai fájdalom – Kifejezett, a napi tevékenységet korlátozó funkciózavar – Radiológiai kép (túlértékelés veszélye!) – Szociális (pl. lakás) helyzet mérlegelése – Elvárások, kor, psychés helyzet értékelése! • Kontraindikációk – Cardiopulmonalis, renalis, hepatikus insuff. – Jelentős obesitas – Infektív gócok jelenléte (bőr, urogenitalis, fül-orr-gégészati) – Psychés insuff (postop. rehabilitációban való részvétel) 29

OPERATÍV BEAVATKOZÁSOK • • arthroscopos lavage debridement felfúrások tengely- és helyzetkorrekciós műtétek resectiós arthroplastikák arthrodesis TEP porc transplantáció – – Osteochondralis autograft Osteochondalis allograft Autológ chondrocyta Nem differenciált mesenchimális sejtek 30

Kísérleti stádiumban lévő gyógyszerek • S-adenozil metionin • Rekombináns humán szuperoxid dizmutáz • TGF- liposzómákkal illetve génterápiás úton való bejuttatása • Tetracyclin származékok (collagenase ) • Diacarein (IL-1 szintézist gátol) 31

Egyéb potenciális „bázisterápiás” lehetőségek • Biszfonátok (alendronát, risedronát) • MMP inhibitorok (MMP 13, cathepsin K, ADAMTS gátlás) • IL-1 antagonisták (IL-1 Ra-Anakinra, anti-IL-1 AMG 108, ICE-gátló-Pralnacasan) • NF B útvonal gátlók (pioglitazon-PPAR agonista) • i. NOS inhibitorok (L-NIL) • IGF-1 (rekombináns) • BMP (rekombináns) • TNF gátlók? 32

OSTEOPOROSIS (csontritkulás)

A probléma jelentősége Healthy spine Kyphotic spine · 200 millió nőt érint világszerte (1/3 60 -70 év közötti; 2/3 70 év feletti) · 50 év feletti nők 20 -25%-ának legalább 1 csigolya törése van 34

Osteoporosis: definíció A disease characterized by low bone mass and microarchitectural deterioration of bone tissue leading to enhanced bone fragility and a consequent increase in fracture risk. World Health Organization (WHO) , 1994 Normal bone Osteoporosis 35

Az oszteoporózis • új meghatározása: • Az oszteoporózis a csont szilárdságának csökkenése következtében a csonttörés fokozott veszélyével járó betegség. • A csont szilárdságát két tényező határozza meg: a csonttömeg és a csontminőség. Gyógyszeres kezelés 36 NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 2001; 285: 785 -795

Csont mennyiség és szerkezet (minőség) Normal Quantity and Architecture Loss of Quantity and Architecture 37

A csigolya, a csukló és a csípőtáji törések előfordulása 50 évesnél idősebb nőkben 40 Annual incidence per 1000 women Vertebrae 30 Hip 20 Wrist 10 50 60 Age (Years) 70 80 Wasnich RD: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 4 th edition, 1999 38

A csigolya ill. csípőtáji törés hatása az 5 éves túlélésre 100 Feltételezett Megfigyelt 80 Túlélés (%) 60 Vertebralis 40 20 0 100 Feltételezett Megfigyelt 80 60 Csípőtáji 40 20 0 0 1 2 3 4 5 Évek a törés után Cooper C, et al. 1993; Am J Epidemiol 137(3): 1001 39

A csípőtáji törés és a stroke mortalitásának lényegében megegyezik: mortalitási ráta (100, 000 65 év feletti betegre) Hip Fracture Stroke Sweden Denmark Germany 177 154 131 154 180 190 Hip fracture data: age 80; Kanis JA, J Bone Miner Res 2002, 17: 1237 Stroke data: ages 65 -74; Sans et al. , Eur Heart J 1997, 18: 1231 40

Relative Risk of Death Following Clinical Fractures Fracture Intervention Trial (FIT)* *6459 postmenopausal women ages 55 -81 years followed for an average of 3. 8 years Any Symptomatic Non-spine 6. 7 Hip 8. 6 Spine Forearm Other 0 1 2 5 10 16 Age-Adjusted Relative Risk (95% CI) Cauley JA et al. , Osteoporos Int 2000, 11: 556 41

A törések klinikai következményei • Kyphosis • Testmagasság csökkenése • Előredomborodó has • Akut és krónikus fájdalom • Légzési nehezítettség, reflux, GI tünetek • Depression Csökkent életminőség! 42

A már meglévő vertebralis törések emelik az újabb törések kialakulásának rizikóját · A megelőző csigolyatörés 5 x-re emeli az újabb csigolyatörés és 2 x-re a csípőtáji törés esélyét Black et al. , J Bone Miner Res 1999 Melton et al, Osteoporos Int 1999 · 1/5 újabb csigolyatörést szenved 1 éven belül Lindsay et al. , JAMA, 2001 43

Az osteoporosissal kapcsolatos direkt és indirekt költségek · Csigolyatöröttek 8%-a kerül kórházba és 2 % szorul hosszútávú ápolásra Ross et al. , Am Journal of Medicine 1997, 103(2 A): 30 S – 42 S · Akut kórházi felvételek költsége Svájcban 1992: 600 millió frank (US$350 millió) Lippuner et al. , Osteoporosis Int 1997, 7: 414 -25 – Kórházi napok száma (ffiak & nők) • 891, 000 COPD • 701, 000 osteoporosis • 533, 000 stroke • 328, 000 myocardialis infarctus • 201, 000 mellrák · 31 billió € total direkt kórházi költség Europában 44

A kezelés célja: törésmegelőzés! 45

Kit kezeljünk? • T < -2, 5 • de: csípőtáji törést szenvedettek felének T score-ja > – 2, 5 • optimális: törési rizikó becslés ! 46

Az osteoporotikus törések kockázati tényezői • alacsony csont ásványi anyag sűrűség • fokozott szérum (vizelet) keresztkötés koncentráció • alacsony Ca fogyasztás • alkoholizmus, dohányzás • csökkent fizikai aktivitás (rendszeres torn hiánya) • secundaer OP-t okozó betegségek vagy gyógyszerek (steroid!) • látászavar • neuromuscularis rendellenességek és a járáskoordinációt rontó gyógyszerek • életkor • csípőtáji törés családi előfordulása • kis testtömeg • korábbi csonttörés 47

Kezelés Gyógyszeres terápia

Calcium pótlás ! Mo. -n: 600 -800 mg az átlagos ellátottság 49

50

D Dvitamin D hiány D vitamin hiány 65 felett 20 -70% 65 év év felett Mo-n 30 -35% sec. HPT 2 x 2 x gyakoribb betegekben HPT gyakoribbaaházhoz kötött betegekben idős betegek 60%-ában BMD , , PTH idős betegek BMD PTH idős , Ca absz. idős betegek op. töréssel: BMD D , PTH sec. HPT: 75% 51

52

Gyakorlat • heti 3000 E D 3 vitamin, napi 0. 5 -1 ug 1 -alpha-calcidol, vagy napi 0. 25 ug 1, 25 -dihidroxi-D 3 • a nativ D 3 mellé 500 -1000 mg calcium kell • ellenôrzés: serum Ca, P, vizelet Ca/creatinin 3 havonta 53

Aktív D vitamin analóg • Olyan 65 év feletti involúciós osteoporosisban szenvedő beteg esetén: – akinek beszűkült a vesefunkciója (se-creat - ffi: 200 umol/l; nő: 150 umol/l) – akinél hagyományos D vitamin terápia 6. héten sem észlelhető klinikailag jelentős emelkedés a vizelet kalcium űrítésben és/vagy csökkenés a szérum PTH szintjében – akinél a hagyományos D vitamin kezelés során intoxikáció észlelhető 54

EGYÉB LEHETŐSÉGEK 55

A kalcium és D vitamin bázisterápiája az osteoporotikus betegek kezelésének. Kontraindikáció hiányában mindig adni kell! MEGFELELŐ KALCIUM ÉS D VITAMIN ELLÁTOTTSÁG NÉLKÜL NINCS HATÉKONY OSTEOPOROSIS KEZELÉS! 56

Antiresorptív szerek hatásmechaniczusa Osteoclasts Lining Cells Resorption Cavities Bone Lining Cells Mineralized Bone Osteoblasts Osteoid 57

Női hormon készítmények • hatásmechanizmus: resorptio gátlás • antiporotikus hatékonyság: csípőtáji törés RR: 0, 66 • hátrányok: emlő karcinoma, cardiovascularis események, thromboembolia kockázata nő (HERS, WHI study) • osteoporosis kezelésében elővigyázatossaág ajánlott • a hormonpótlást korlátozott ideig (<5 év), elsősorban a menopauza szindróma tüneteinek csökkentésére, esetleg rövidtávú osteoporosis kezelésre • megfontolandó transdermalis, esetleg helyi adagolás 58

Tibolon • prodrog, 3 aktív metabolittá alakul • ösztrogénszerű, progesztogénszerű, valamint androgénszerű hatások • szövetspecifikus, az endometriumban nem okoz proliferációt • emlőben sem írtak le stimuláló hatást • menopauza szindróma egyes tüneteit csökkenti • pozitivan hat a libidóra. 59

Szelektív oestrogen receptor modulátorok (SERM) • hatékonyság: 50% csigolya törés gyakoriság csökkenés, csípőtáji törést megelőző hatás kevésbé bizonyított • egyéb kedvező hatás: 50% (hormonreceptor pozitív esetekben 84%) emlőrák kockázat csökkenés, AMI és stroke gyakoriság csökken • mellékhatások: vasomotor tünetek romlása, thromboembolia kockázat mérsékelt növekedése 60

Biszfonátok 61

62

63

Biszfonátok: összefoglalás • hatékonyság: 50% vertebralis és 40% combnyak törés gyakoriság csökkenés • egyéb kedvező hatás: • alendronát > risedronát • compliance szempontjából kedvező heti 1 x adagolás (jövőben havonta-évente 1 x? ) • mellékhatás: 30% GI, súlyos (nyelőcső fekély) igen ritka • kontraindikáció: nyelészavar • elsőnek választandó gyógyszerek !!! 64

Calcitonin • hatásmechanizmus: resorptio gátlás • hatékonyság: 40% vertebralias törés kockázat csökkenés • egyéb kedvező hatás: analgesia • adagolás: 200 E/nap intranasalis spray, vagy másnapi injekció (50 -100 E) • mellékhatás: lokális irritáció • nem elsőnek választandó gyógyszer • Javallatok: – akut kompressziós csigolya törések – SERM, biszfonát intolerantia – Sudeck, Paget 65

Fluorid • Korábban nátriumfluorid- fokozott törékenység, BMD emelkedés mellett • Újabban nátrium monofluorofoszfát-igéretesebb • Kis esetszámú vizsgálatban: 3 éves monofluorofoszfát kezelés alatt 13%-os BMD növekedés 75%-os vertebralis törésrizikó csökkenés • Non-vertebrális törés csökkentő hatás nem volt • Alacsony dózisú (10 -15 mg) intermittáló monofluorofoszfát kezelés (3 hónapos kezelés, 1 hónap szünet) hatékony lehet, de továbbra sem elsővonalbeli 66

Anabolikus steroidok • • norandrostenolon dekanoát havi egyszeri 50 mg im. férfiak esetében mai napig is nők esetében elsősorban kalcitonin terápia kiegészítéseként • atrophiás izomzatú betegeken az izomtömeg növekszik, esés veszélye csökken • mellékhatás: lipidprofil romlik, májfunctio zavar, prostata hyperplasia (tumor? ) 67

Egyéb lehetőségek • • Tiazidok (hypercalciuria, hypertonia esetén) Statinok (nincs RCT) Parathormon fragmentek (1 -34 -teriparatid) IGF-I, TGF-beta, PDGF Bone morphogenic protein Calcium sensorok (PTH szint csökkentése) Stroncium ralenát (BMP, osteoclast inaktiválás) 68

Strontium ranelát hatásmechanizmusa • Anabolikus hatású • Antiresorptív hatású • Növeli az osteoblast kollagén and nonkollagén protein szintézisét • Növeli a pre-osteoblast differenciálódását • Gátolja az osteoclast differenciálódását • Csökkenti az osteoclast funkciót • Az osteoblastra gyakorolt hatása a kation szenzor receptorrra gyakorolt hatásán alapul (in vitro adatok szerint) 69

70

Férfiak osteoporosisának kezelése • Feleannyi osteoporisos ffi mint nő • Oka szintén oestrogén hiány (androgénhiány alapján) • A csontvesztés üteme egyenletes • Resorptio mellett fontos a csontképzés elégtelensége • Kortikális csontképzés többé-kevésbé megtartott • Gyakoribbak a másodlagos formák (tumor, hormonhiány, alkoholizmus) • Kezelés: – Leghatékonyabbak a biszfonátok – Hormonhiány esetén tesztoszteron vagy anabolikus steroid 71

A kezelés eredményességének ellenőrzése • BMD mérés: óvatos értékelés – 1 -2 évente – a törési kockázat változatlan BMD mellett is csökken – a RCT-k szerint biszfonát „refractaer” beteg nincsen-legalábbis ritka • resorptiós marker 3 hónap után 72

A megelőzés lehetőségei • Primer prevencio: a megfelelő csúcs-csonttömeg kialakitása • megfelelő calcium és D-vitamin bevitel az élet során • Megfelelő fizikai aktivitás • Egészséges életmód • Secunder prevencio: az OP felismerése és kezelése • korai szűrés • rizikó tényezők kiiktatása • korai kezelés (BMD emelés) • secunder mozgás prevenció • Tercier prevencio: a szövődmények megelőzése • Fűzők • Csípővédő nadrág • Mozgást segítő eszközök • Életkörülmények megfelelő átalakítása • Aerob kapacitás megtartása (kontrollált torna) • Elesések megelőzése (sedativumok ex, látás, egyensúlyzavarok javítása) 73

Köszönöm a figyelmet! 74