Defincia interakci ke podanie 1 lieiva potravy ovplyvn
- Slides: 38
Definícia interakcií = keď podanie 1 liečiva (potravy) ovplyvní nejakým spôsobom účinok iného liečiva Interakcia = odlišná farmakologická alebo klinická odpoveď po podaní kombinácie liečiv od očakávanej odpovede po podaní liečiv samostatne. • výsledkom interakcie je – kvantitatívna – kvalitatívna zmena celkovej odpovede organizmu na liečivo
Interakcie • liek – liek • liek – potrava • požadované – interakciou je dosiahnutý th. účinok, toxicita • nechcené – väčšina, môžu byť príčinou NÚL alebo th. zlyhania
Podávanie viacerých liečiv • možnosť odlišného účinku ako pri samostatnom podaní • počet potenciálnych liekových interakcii narastá exponenciálne s počtom ordinovaných liekov • bežné – liečba viacerých súčasne prítomných príznakov - komorbidity • problém – polyfarmácia /5 a viac liekov/ a polypragmázia /neodôvodnené užívanie viacerých liekov/; najmä starší pacienti
Kombinácia liečiv prospešná: hypertenzia ťažké infekcie TBC nádorové ochorenia nežiaduca: obmedzenie pre použitie + iatrogénne poškodenie /problematika viacúrovňových interakcii = problém klin. farmak. /
Nesprávne liekové interakcie • 4 -5 liekov - 5% riziko • 10 liekov – 20% • vyše 15 liekov = takmer 100% riziko ďalších zdravot. problémov z liečby • v USA 4. najčastejšou príčinou úmrtí po ochoreniach srdca a ciev, nádorových ochoreniach a respiračných ochoreniach • známych viac ako 20 -tisíc interakcií, z nich vyše 500 veľmi závažných
Faktory zvyšujúce riziko liekových interakcii • • Dlhodobá liečba Nesprávne dávkovanie Kombinácia farmák s podobným účinkom Nevhodné kombinácie liekov Nízky terapeutický index Prídatná samomedikácia Genetické faktory Compliance pacienta
Liekové interakcie Rizikový liek • úzka terapeutická šírka (digoxín, teofylín) • strmá krivka dávka – odpoveď (warfarín, der. sulfonylmočoviny) • enzýmové inhibítory (azolové antimykotiká, erytromycín) • enzýmové induktory (rifampicín, karbamazepín) • vysoký toxický potenciál (aminoglykozidy) Rizikový pacient • polymorbidita • polyfarmácia • poruchy eliminačných funkcií • abúzy • non-compliance • samoliečiteľstvo
Klinicky nebezpečné liekové interakcie • Hypoglykemizujúce • Zvyšujúce pohotovosť ku krvácaniu • Indukujúce arytmie • Vyvolávajúce centrálne kŕče • Hypertenzívne krízy
Rizikové skupiny liečiv • • Perorálne antidiabetiká Perorálne antikoagulanciá Srdcové glykozidy Antiepileptiká Antimaniká Nesteroidné antiflogistiká Antihypertenzíva
Delenie liekových interakcii podľa úrovne na ktorej vznikajú: • farmaceutické • farmakodynamické – ovplyvnenie účinkov na úrovni receptorov • farmakokinetické – ovplyvnenie absorpcie, distribúcie, biotransformácie a exkrécie
A: Interakcie na farmaceutickej úrovni • = fyz. – chem. stretávanie sa jednotlivých farmakologicky účinných látok v samotnej liekovej forme mimo organizmu alebo na vstupnej ceste liekových kombinácií do organizmu => produkt nevhodných vlastností • nevhodná kombinácia = vznik neželaných fyz. - chem. zmien => následné zníženie účinnosti alebo vznik toxických látok = i n k o m p a t i b i l i t a /farmaceutická technológia = aminofenazón + KAS / • najmä pri parenterálne podáv. liečivách (vyzrážanie, zakalenie, bez viditeľnej zmeny, gentamicín+karbenicilín)
B: Interakcie na farmakodynamickej úrovni • pri súčasnom podávaní liečiv/potravy, ktoré majú synergickú alebo antagonistickú aktivitu na receptor alebo ovplyvňujú ten istý fyziolog. mechanizmu vznikne KVALITATÍVNA zmena účinku liečiva => farmakologický efekt sa: zosilní, sumuje zoslabí, antagonizuje • záchytnosť: monitorovaním účinku • využitie: hypertenzná terapia, onkológia, analgézia => jednotlivé dávky = NÚL
B: Interakcie na farmakodynamickej úrovni • antagonizmus: opioidy-naloxon, benzodiazepíny- flumazenil, warfarín-vit. K, kofeín+hypnotiká, acetylcholín+atropín neutralizácia účinku • synergizmus: alkohol-antihistaminiká, antidepresíva, ACEi. -diuretiká, KAS-warfarín, analgetiká-antidepresíva amplifikácia úč. sumácia: 1+1=2 ( -blokátor + diuretikum) potenciácia: 1+1=3 (TMP+sulfonamid - Biseptol)
C: Interakcie na farmakokinetickej úrovni • n a j č a s t e j š i e, komplikované, ťažko predpokladateľné • nie je zmenený typ odpovede na liečivo – zmenená je dĺžka, trvanie a/alebo množstvo dostupnosti lieku na receptoroch = KVANTITATÍVNA zmena účinku lieku • záchytnosť: monitorovanie hladín • na úrovni: absorbcie, distribúcie, biotransformácie, eliminácie
Zmeny absorpcie • látky s veľkým povrchom – absorpcia lieku • väzba na liek, chelácia - Fe 2+ + TTC • ovplyvnenie GIT motility – narkotické analgetiká – morfín - tlmia GIT = spomaľovanie vyprázdnenia žalúdka do čreva – prokinetiká – urýchlenie GIT- opačný účinok • alebo absorbovaného množstva = klinický význam
Alkalizujúce a acidifikujúce látky alkalizujúce látky a antacidá = zníženie absorpcie látok slabo kyslých /sulfonamidy, barbituráty, salicyláty, nesteroidné antireumatiká/ acidifikujúce látky a látky zvyšujúce sekréciu žalúdočnej kyseliny = opačný účinok
Zmena absorpcie • niektoré liečivá v kombinácií s inými látkami alebo potravou – nerozpustné a nevstrebateľné komplexy /tetracyklín + antacidá, čierny čaj+železo/ • zníženie vstrebávania viacerých liečiv mliekom • parenterálne podanie vazokonstrikčných prísad – spomalenie absorpcie z miesta intramuskulárneho alebo subkutánneho podania injekcie
Zmena distribúcie • limitácia väzby liečiv na bielkoviny krvnej plazmy • kompetetívne vytesnenie látok na väzob. mieste – látka s väčšou afinitou vytesňuje látku s menšou afinitou k receptorom – zvýšenie podielu voľných molekúl = zosilnený a skrátený účinok • najmä látky prevažne vo viazanej forme – vyše 90% + s malým distribučným objemom warfarín vytesnený sulfon. chemoterapeutikami, antidiabetikami, salicylátmi – zvýšenie ich voľnej frakcie na dvojnásobok – aj účinku!!!! => krvácanie
Zmeny biotransformácie • najčastejšie interakcie, najvýznamnejšie • niektoré deregistrované pre tento typ interakcie (mibefradil, astemizol, terfenadín. . . ) => závažné NÚL až smrť • pečeňové mikrozomálne monooxidázy – cytochróm P 450 – zmena aktivity = zmena rýchlosti aktivácie a inaktivácie liečiv • stimulácia met. = enzýmová indukcia • inhibícia met. = enzýmová inhibícia – grepová šťava – inhibítor biotransformácie látok
Zmeny biotransformácie Induktory cyt. P 450 - barbituráty, benzodiazepíny, hydantoínové antiepileptiká, glukokortikoidy, rifampicín, griseofulvín, ľubovník bodkovaný, fajčenie, grilované mäso, chronický príjem alkoholu – zvýš. biotransformácie= zníženie účinku viacerých liečiv, napr. kardiotoník, steroidov. hormónov, kumarínových antikoagulancií
Zmeny biotransformácie • Inhibítory cyt. P 450 - niektoré makrolidy, chinolóny, sulfonamidy, niekt. antimykotiká (napr. ketokonazol, flukonazol), isoniazid, metronidazol, chloramfenikol, amiodaron, verapamil, diltiazem, chinidín, SSRI, inhibítory protónovej pumpy, cimetidín, cesnak, ginko, grepová šťava
Zmena exkrécie • = ovplyvnenie schopnosti obličiek vylúčiť liečivo z organizmu = zmena hladiny v krvi • súťaž o ten istý transportný mechanizmus • KAS – inhibícia exkrécie metotrexátu, PNC / transport. systém pre slabé organické kysel. / zmena p. H moču kyslé p. H – slabo zásadité látky ľahšie slabo kyslé látky pomalšie
Interakcie liečiv s potravou • vznikajú často, iba niektoré sú klinicky významné • hl. na úrovni absorpcie alebo ovplyvnenia CYP 450
Interakcie s alkoholom • Charakter a intenzita od druhu a množstva akútne, chronické užitie • Chronický alkoholizmus: – Indukcia enzýmov – vstrebávanie a využitie vitamínov – Adaptívne zmeny neurotransmiterov (DOPA systém) • Genetický polymorfizmus - atypická ADH Japonci, Číňania senzitívny • Akútna intoxikácia: – Skôr inhibuje CYP záleží však na tom, či je jedinec alkoholik, alebo nie
Alkohol • 80 -89% alkoholu sa metabolizuje v pečeni alkohol-dehydrogenázou (ADH) na acetaldehyd ten aldehyd-dehydrogenázou (ALDH) na acetát (neškodná kys. octovú) • Disulfiram inhibuje ALDH => hromadí sa acetaldehyd => NÚL: tachykardia, pocit horúčavy, nevoľnosť a zvracanie účinok sa prejavuje ešte 14 dní od ukončenia liečby
normálne oko Tráva: Marihuana, Hasis zakrvavené bielko Speed, LSD, Ecstasy, Kokain rozšírené zrenice Opiáty: heroin, codein, morfin zúžené zrenice
Kazuistika Mladá 35 ročná žena, ktorá predtým brala antikoncepčnú terapiu, po zlomenine nohy mala tromboembolickú príhodu. Nasledovala antikoagulačná terapia (dlhodobo warfarín 5 mg, INR – 2, 5). Pri kontrole sa zistila hypertriglyceridémia a nasadil sa gemfibrozil 1, 2 g denne. Pri menštruácii sa objavilo ťažké krvácanie, INR bolo namerané 4. Po znížení dávky warfarínu na polovicu (2, 5 g) sa stabilizovala hodnota INR na 2, 5.
Kazuistika Gemfibrozil je inhibítor CYP 3 A 4 a znížil biotransformáciu warfarínu, následkom čoho sa zvýšila jeho plazmatická hladina do hodnôt s rizikom krvácania.