De ziekte van Hirschsprung Van vroege diagnosis tot

De ziekte van Hirschsprung Van vroege diagnosis tot lange termijn uitkomsten Rob Meinds MD/Ph. D-student Universitair Medisch Centrum Groningen UMCG

Inhoud UMCG Achtergrond informatie Deel I: Vroege diagnosis van de ziekte van Hirschsprung • Betrouwbaarheid van de rectum zuigbiopt • Wanneer de diagnose gemist wordt Deel II: Lange-termijn uitkomsten van de ziekte van Hirschsprung • Prevalentie van obstipatie en incontinentie • Dyssynerge defecatie bij de ziekte van Hirschsprung Conclusies Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Wat is de ziekte van Hirschsprung? UMCG • Congenitale aganglionose van het colon (en soms dunne darm) • Klinische presentatie: • • Vertraagde meconiumpassage Opgezet abdomen Gallig braken Enterocolitis • Afwezigheid van de rectoanale inhibitie reflex Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Dr. Harald Hirschsprung UMCG Beschreef in 1886 in Berlijn voor het eerste de ziekte “Stuhlträgheit Neugeborener in Folge von Dilatation und Hypertrophie des Colons“ Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Een aantal cijfers UMCG • Prevalentie ongeveer 1: 5000 levendgeborene • Man: vrouw ratio is ongeveer 3: 1 • Rond de 20% van de patiënten heeft meerdere aangeboren afwijkingen • Waarvan ongeveer 10% syndroom van Down Bron: Suita S et al. J Pediatr Surg. 2005 Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Hoe wordt de diagnose gesteld? UMCG • Anorectale manometrie • Colon inloop • Rectum zuigbiopt (gouden standaard) • (Full-thickness biopt) Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Anorectale manometrie UMCG Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Anorectale manometrie UMCG Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Colon inloop UMCG • Rectale spoeling gecombineerd met contrast Uitgezette darm proximaal Transitie zone Nauwe darm distaal Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Rectum zuigbiopt (RZB) UMCG • Biopt van de binnenste colon wand • Op 3, 4. 5 en 6 cm diepte • Bestaande uit • • • Mucosa Lamina propria Submucosa Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Kleuring van de biopten UMCG Hematoxyline en eosine (Geen ganglion cellen) Universitair Medisch Centrum Groningen Acetylcholinesterase (Zenuwbundel proliferatie) Rob Meinds

Onze hypothese UMCG • Anorectale manometrie en colon inloop zijn beide onbetrouwbaar op jonge leeftijd, waardoor RZB de gouden standaard is geworden • Echter, literatuur en kliniek suggereren dat: De betrouwbaarheid van de RZB is ook afhankelijk van de leeftijd Bron: Bagdzevičius et al. Medicina (Kaunas). 2011. Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Onderzoeksopzet UMCG • Retrospectieve analyse van alle RZB verricht tussen 1971 en 2011 • Leeftijd ten tijde van het biopt gecorrigeerd voor zwangerschapsduur • RZB van te weinig materiaal zijn geëxcludeerd • RZB geclassicificeerd als positief, onzeker, of negatief voor Hirschsprung Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Onderzoeksopzet UMCG • De uitkomst van het biopt vergeleken met de uiteindelijke diagnose na follow-up • RZB gedefinieerd als: • Echt positief • Fout positief • Inconclusief • Echt negatief • Fout negatief Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Totale populatie UMCG Aantal patiënten die RZB hebben ondergaan 445 Eén RZB nodig voor diagnose (%) 83% Meerdere RZB nodig voor diagnose (%) 17% Uiteindelijke diagnose Hirschsprung (n) 195 Totaal aantal RZB verricht (n) 538 Mediane leeftijd ten tijde van RZB (dagen)* 80 (-45 – 6390) Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Aantal RZB nodig voor de diagnose UMCG Chi-square: p < 0. 001 Bron: Meinds et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Sensitiviteit Groepen (dagen) Echt positief Inconclusief Fout negatief Totaal -45 - 5 18 9 9 36 50% 6 - 20 19 14 8 41 46% 21 - 38 20 7 7 34 59% 39 - 52 23 3 1 27 85% 53 - 77 22 3 2 27 81% 78 - 107 23 0 0 23 100% 108 - 160 14 2 1 17 82% 161 - 246 17 1 0 18 94% 247 - 335 7 2 0 9 78% 336 - 6390 37 5 0 42 88% 200 46 28 274 73. 0% Universitair Medisch Centrum Groningen Sensitiviteit Rob Meinds UMCG

Specificiteit Groepen (dagen) Echt negatief Inconclusief Fout positief Totaal -45 - 5 16 0 0 16 100% 6 - 20 8 1 0 9 89% 21 - 38 18 1 0 19 95% 39 - 52 26 2 0 28 93% 53 - 77 28 1 0 29 97% 78 - 107 30 1 0 31 97% 108 - 160 37 1 0 38 97% 161 - 246 37 0 0 37 100% 247 - 335 38 4 1 43 88% 336 - 6390 13 1 0 14 93% 251 12 1 264 95. 1% Universitair Medisch Centrum Groningen Specificiteit Rob Meinds UMCG

Vergelijking van groepen UMCG RZB ≤ 38 dagen oud P waarde Echt positieve RZB in patiënten met Hirschsprung (n) 57/111 (51%) <0. 001 143/163 (88%) Inconclusieve RZB in patiënten met Hirschsprung (n) 30/111 (27%) <0. 001 16/163 (10%) Fout negatieve RZB in patiënten met Hirschsprung (n) 24/111 (22%) <0. 001 4/163 (2%) Echt negatieve RZB in patiënten zonder Hirschsprung (n) 42/44 (95%) N. S. 209/220 (95%) Inconclusieve RZB in patiënten zonder Hirschsprung (n) 2/44 (5%) N. S. 10/220 (5%) Fout positieve RZB in patiënten zonder Hirschsprung (n) 0/44 (0%) N. S. 1/220 (0%) Universitair Medisch Centrum Groningen RZB ≥ 39 dagen oud Rob Meinds

Waarschijnlijkheid van een correcte diagnose UMCG Bron: Meinds et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Conclusies UMCG 1. RZB genomen op een leeftijd jonger dan 38 dagen hebben een significant lagere kans op het stellen van de diagnose Hirschsprung 2. Het nemen van RZB op jonge leeftijd leidt vaak tot het moeten nemen van extra biopten 3. Een RZB genomen jonger dan 38 dagen zou opnieuw genomen moeten worden wanneer de symptomen aanhouden Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Maar wat als de diagnose gemist wordt? UMCG • Ongeveer 95% van de diagnoses Hirschsprung wordt in het eerste levensjaar gesteld • Laat preseterende symptomen • • • Chronische obstipatie met periodes van diarree Enterocolitis Failure to thrive Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Casus UMCG • Hele kinderleeftijd al moeite met ontlastingsproblemen • • Obstipatie Failure to thrive Gastrointestinaal bloedverlies Anemie Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Casus (vervolg) UMCG • Vlak na geboorte aanleggen colostoma en meerdere onderzoeken, inclusief manometrie en RZB • Ondanks vele onderzoeken geen definitieve diagnose • Colostoma bij 6 maanden weer opgeheven Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Herhaaldelijk beeld bij colonoscopie UMCG Solitair rectale ulcer: Bron: Meinds et al. J Pedriatr. (In press) Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Casus (vervolg) UMCG • Omdat behandeling van het ulcer weinig effect had werd op de leeftijd van 18 jaar een resectie van het sigmoid verricht • Macroscopisch: Vergroot en gedilateerd colon • Microscopisch: Verassende afwezigheid van ganglion cellen Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Casus (vervolg) UMCG Anorectale manometrie: • • Afwezigheid van de rectoanale inhibitie reflex Afwezigheid van geode coördinatie van bekkenbodem Uiteindelijke diagnose op 18 jarige leeftijd: Ziekte van Hirschsprung Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Behandelopties UMCG • Operatie • • Duhamel pull-through Nabehandeling met laxantia • Conservatief • Laxantia/spoelen Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Lange termijn uitkomsten UMCG Geen eenduidigheid in literatuur: • Klachten worden minder als patiënten ouder worden • Klachten kunnen uit de hand lopen wanneer patiënten ouder worden Belangrijk: Veel patiënten houden last van defecatie klachten na hun operatie op jonge leeftijd Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Doel van deze studie UMCG • Evalueren in hoeverre defecatie problemen en incontinentie voorkomt bij patiënten die binnen UMCG behandeld zijn voor de ziekte van Hirschsprung • De gehele populatie van Hirschsprung patiënten van Nederland onderzoeken Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Patiënten selectie UMCG • Inclusie criteria (n = 172): • Pathologisch bewezen Hirschsprung • Minimum leeftijd van 8 jaar • Volledig medisch dossier (ontslagbrieven, operatieverslagen etc) • Exclusie criteria (n = 25): • Overleden (n = 6) • Geen bekend adres/wonend in het buitenland (n = 9) • Stoma (n = 10) Uitgenodigd om deel te nemen: n = 147 Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Controles selectie UMCG • Gezonde mensen uit de Nederlandse populatie die we onderzocht hebben in eerdere studie • Gematched op geslacht en leeftijd (2 controles per patient) Bron: Meinds et al. Dis Colon Rectum. (Submitted) Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

De Groningen De. Fe. C vragenlijst UMCG • Alle patiënten en controles hebben de Groningen De. Fe. C vragenlijst ingevuld • Gedetailleerde vragenlijst met 88 vragen: • • Obstipatie Fecale continentintie Aandrang Urine continentie Dieet gewoontes Medische voorgeschiedenis en medicatie gebruik Meerdere score systemen (bijv Rome III, obstipatie- en fecale incontinentie sores) Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Evaluatie van obstipatie UMCG Cleveland Constipation Scoring System (CCSS) van Agachan et al. Bron: Agachan F et al. Dis Colon Rectum. 1996 Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Evaluatie van fecale incontinentie UMCG St. Mark’s Scoring System (SMSS) van Vaizey et al. Bron: Vaizey CJ et al. Gut. 1999 Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Resultaten – Totale populatie Geïncludeerde patiënten, n (%) Totaal 172 (100) Geslacht Man Vrouw 129 (75) 43 (25) Leeftijd (jaren, mediaan, range) 22 (8 -60) Andere congenitale afwijkingen Syndroom van Down 36 (21) 18 (10) Verstandelijke beperking 22 (13) Hirschsprung variant Rectosigmoid Lang segment Totaal colon Ultrashort 140 (81) 21 (12) 25 (3) 6 (4) Behandeling Pull-through Sphincterectomie Anders (sigmoid resectie) Conservatief 159 (92) 5 (3) 2 (1) 6 (4) Post-operatieve complicatie 35 (20) Universitair Medisch Centrum Groningen UMCG Rob Meinds

Resultaten – Response rate & drop-out analyse Gereageerd en vragenlijst volledig ingevuld: 95/147 (65%) Gereageerd, n (%) Niet gereageerd, n (%) 95 (100) 52 (100) Totaal Geslacht Man Vrouw Leeftijd (jaren, mediaan, range) Andere congenitale afwijkingen Verstandelijke beperking Hirschsprung variant Rectosigmoid Lang segment Totaal colon Ultrashort Behandeling Pull-through Sphincterectomie Anders (sigmoid resectie) Conservatief Post-operatieve complicatie Universitair Medisch Centrum Groningen P waarde NS 68 (72) 27 (28) 19 (8 – 54) 20 (21) 13 (14) 80 11 0 4 (84) (12) (0) (4) 43 (83) 9 (17) 23 (8 – 44) 8 (15) 3 (6) NS NS 42 (81) 6 (12) 2 (4) NS 87 3 0 5 22 (92) (3) (0) (5) (24) 48 (92) 2 (4) 1 (2) 8 (16) NS Rob Meinds UMCG

Resultaten – Patiënten vs controles UMCG Totaal Controles n (%) Hirschsprung n (%) 180 (100) 95 (100) P waarde Geslacht Man Vrouw 126 (70) 54 (30) 68 (72) 27 (28) Leeftijd (jaren, mediaan, range) 19 (8 -55) NS Obstipatie (CCSS) 2 (0 -22) 5 (0 -19) <0. 001 Incontinentie (SMSS) 3 (0 -19) 5 (0 -22) <0. 001 Universitair Medisch Centrum Groningen NS Rob Meinds

Resultaten – Patiënten vs controles UMCG Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Resultaten – Kinderen vs volwassenen UMCG Totaal Geslacht Man Vrouw Kinderen n (%) Volwassenen n (%) 41 (100) 54 (100) P waarde 0. 033 34 (83) 7 (17) 34 (63) 20 (37) Leeftijd (jaren, mediaan, range) 13 (8 – 16) 26 (17 – 55) Obstipatie (CCSS) 5 (1 – 19) 4 (0 – 18) NS Incontinentie (SMSS) 7 (0 – 17) 4 (0 – 22) 0. 014 Universitair Medisch Centrum Groningen < 0. 001 Rob Meinds

Resultaten – Kinderen vs volwassenen UMCG Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Conclusies UMCG • Een verbetering van de fecale incontinentie klachten mag verwacht worden wanneer patiënten ouder worden • Patiënten met Hirschsprung zullen altijd neigen naar obstipatie en een verminderde fecale continentie houden Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Wat verklaart het verschil tussen patiënten? • Twee groepen patiënten: Ø Goede klinische uitkomsten (milde obstipatie) Ø Slechte klinische uitkomsten (hardnekkige obstipatie) Bronnen: Chumpitazi BP and Nurko S. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011 Menezes M et al. Pediatrc Surg Int. 2006 Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds UMCG

Nader onderzoek UMCG • Inclusie criteria: • • Ziekte van Hirschsprung Hardnekkige, langdurige, obstipatie, gedurende 6 mnd • Verrichte onderzoeken: • • Anorectale manometrie Defecometrie (gedetailleerde ballon expulsie test) Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Demografische gegevens • Geïncludeerde patiënten: • Mediane leeftijd: • Man/vrouw ratio: UMCG 10 12 jaar (range 7 -19) 9: 1 • Rectosigmoid Hirschsprung: 9/10 • Ultrashort Hirschsprung: 1/10 Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Defecometrie test resultaten UMCG Test resultaten: Normaal waarden: Expulsie mogelijk (n) 6/10 10/10 Mediane expulsie volume (m. L, n = 6) 75 (50 – 150) 50 Mediane expulsie tijd (sec, n = 6) 10 (5 – 40) <5 Mediane maximum rectale druk (mm Hg) 125 (70 – 185) < 80 Mediane maximum anale sphincter druk (mm Hg) 185 (125 – 285) < 50 Goede bekkenbodem coördinatie (n) 0/10 10/10 Alle tien patiënten hadden last van dyssynerge defecatie Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Dyssynerge defecatie UMCG • Paradoxale contractie van de bekkenbodem en/of externe anale sfincter met als gevolg functionele obstructie Bron: Rao SS. Gastroenterol Clin North Am. 2008 Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Dyssynerge defecatie UMCG Bron: Meinds et al. J Pediatr Surg. 2014 Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Lange termijn complicaties van dyssynerge defecatie UMCG • (Ernstige) rectale vergroting • Fecale incontinentie Bron: Meinds et al. J Pediatr Surg. 2014 Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Behandelmogelijkheden voor dyssynerge defecatie • Verbeteren van consistentie • • UMCG (maar niet van dyssynerge defecatie): Vezelrijk dieet Laxantia • Verbeteren van dyssynerge defecatie: • Biofeedback training Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

Conclusies UMCG • Het is belangrijk om aan dyssynerge defecatie te denken bij de behandeling van patiënten met de ziekte van Hirschsprung en ernstige obstipatie • Er zijn behandelopties beschikbaar die lange termijn gevolgen, zoals fecale incontinentie, kunnen voorkomen Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds

UMCG Vragen? Universitair Medisch Centrum Groningen Rob Meinds