De lide la molcule la mise disposition auprs
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De l’idée à la molécule à la mise à disposition auprès des patients Mécanisme des décisions en R&D des produits de santé Professeur Daniel Vasmant Hôpital Armand Trousseau – AP-HP, PARIS 1 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Un progrès qui se poursuit… Taux comparatifs de mortalité par grands groupes de décès de 1986 à 1999 (pour 100 000 Hommes habitants) 1986 1999 1986 19991986 1999 1986 199 198 9 6 1999 Femmes 199 9 … Mais attention de ne pas baisser la garde (maladies infectieuses) Source : F. MESLE, d'après données INSERM, in F. Prioux, "L'évolution démographique récente", Population, 2002, 4 -5 2 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Et pourtant … le rôle du médicament est mal reconnu • • • Impact économique positif Caractère stratégique Secteur amélioration de la Santé Le fruit d’efforts de recherche pourtant considérables Ralentissement des innovations Des lieux communs et des idées reçues – Surconsommation non spécifiée – Tous les médicaments d’une classe seraient interchangeables – Banalisation de la classe thérapeutique 3 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Au-delà des idées reçues, une situation contrastée • une consommation importante des médicaments anciens • peu coûteuse, concernant des médicaments bon marché • dont on ne maîtrise pas les alternatives • une consommation des médicaments récents comparable à celle de nos voisins • des AMM et des indications harmonisées au niveau européen • des mécanismes de régulation opérants • Une consommation en devenir pour des maladies qui restent sous diagnostiquées et sous traitées • dépression, HTA, diabète, asthme, ostéoporose, démences, etc. • malgré les recommandations officielles de bonne pratique clinique 4 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
La course à l’innovation L’innovation est une double nécessité ü Une nécessité de Santé Publique ü Une nécessité Industrielle 5 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Innover = une nécessité de Santé Publique ü Des maladies rares et graves ü De nouvelles pandémies ü Des maladies encore incurables ü Des traitements symptomatiques ü Des pathologies mouvantes ü Une population vieillissante 6 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Innover = une nécessité Industrielle ü La période d’exclusivité du médicament est courte Ø 10 à 15 ans de développement et 20 ans de brevet Ø la cible utilisée sera rapidement copiée par la concurrence ü Les génériques se développent ü L’attribution du prix et du taux de remboursement dépend du Service Médicale Rendu par le médicament ü Un critère de compétitivité pour assurer la pérennité des entreprises pharmaceutiques 7 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Des difficultés ü Identification des cibles ü Identification des « candidats médicament » ü Développement ü Enregistrement et commercialisation 8 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Identification des cibles : 1. La chimie combinatoire et la robotisation augmentent le nombre de molécules, ne diminuent pas le niveau de risque d’échec. 2. L’accès au génome humain donnent accès à de nouvelles cibles mais comportent encore de nombreuses inconnues : pour la plupart des gènes, on ne connaît aujourd’hui ni leur rôle, ni leur mode d’expression, ni leur relation. 3. Ce nouveau plateau technologique nécessite différentes alliances. 9 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
c >-< eigolohtapoisyh. P. 1 selbi. C sed xiohc e. L. 2 Médicament élo. M sed » étilauq « al. 3 Molécule Cible D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Les entreprises du médicament sont à l’origine de la plupart des découvertes Origine des 284 molécules commercialisées aux États-Unis dans les années 90 (Source : Tufts University) 93% R&D privée R&D publique 7% 11 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Origine des 23 nouvelles entités chimiques ou biologiques lancées sur le marché mondial en 2004 9 7 4 3 Source : SCRIP – EFIA 12 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Le cycle de vie d’un médicament est de 25 ans Revenu + maturité croissance perte du brevet déclin R&D 0 lancement 10 20 enregistrement recherche développement industrialisation 25 années commercialisation Revenu - 13 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
20 / 25 ans perte du brevet 10 -14 ans Recherche Développement Enregistrement (AMM) Commercialisation sous brevet < 10 ans Extension des brevets ± 5 ans Protection des données : 8+2+1 10 -15 ans de période d’amortissement de R&D 14 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Les critères de décision Pharmaco-Économiques • Taille actuelle et future du marché « accessible » • Coût prévisible de la recherche • Situation concurrentielle • Satisfaction des besoins • Conditions d’accès au marché • Solvabilité des marchés • Hypothèses de prix « acceptable » • Systèmes de soins • Formulation galénique souhaitable • Probabilité de succès D. Vasmant, Université de CORTE 2005 Scientifiques • Nouveauté de la cible • Solidité de la « preuve de concept » • Brevetabilité de l’invention • Interaction et régulation par d’autres systèmes biologiques • Connaissances physiopathologiques sur la maladie • Bio disponibilité/Toxicité • Variabilité du métabolisme et/ou de l’élimination (pharmacogénétique) • Espace Q-T • Guidelines pour le dév. clinique = faisabilité 15
le risque reste élevé 75 – 150 projets de recherche (sur 4 ans) 7. 5 – 15 nouvelles 1. 5 produits mis molécules sur le marché 6 à 8000 RECHERCHE 20 Molécules 18 PRECLINIQUE 12 4 - 5 CLINIQUE 2 - 3 1 - 2 SOUMISSION 1 –(2) 1 produit 16 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Les Coûts augmentent • • • Un investissement de longue durée : 10 à 15 ans Un coût moyen très élevé = 600 à 700 Mio $ Augmentation exponentielle des investissements Dépenses ($ billions) 19. 0 18. 0 17. 0 16. 0 15. 0 14. 0 13. 0 12. 0 11. 0 10. 0 9. 0 8. 0 7. 0 6. 0 5. 0 4. 0 3. 0 2. 0 1. 0 0. 0 18. 9* 16. 9* 15. 2 8. 4 4. 1 2. 0 1980 D. Vasmant, Université de CORTE 2005 Source: Ph. RMA Annual Survey, 1997 1985 1990 1995 1997 Ex. d’évolution des Investissements de Sociétés de Recherche basées aux USA * Estimated 17
Budget R&D d’une molécule commercialisée ± 50 ± 100 ± 750 ± 500 ± 300 est. ± 900 ? 1976 1986 1990 1996 2000 2003 18 D. Vasmant, Université de CORTE 2005 Source : 1976 -1990 Ph. MRA & Snip , 2000 Pharma ethica
Dépenses globales de R&D 2002 en Md €uros en France - Hors financement public Aventis 3. 3 Alcatel 2. 3 PSA 1. 8 Renault Sanofi 1. 7 1. 2 ST Microelectronics 0. 9 Michelin 0. 7 Total 0. 6 Snecma Schneider 0. 6 Alstom 0. 6 Valéo 0. 55 0. 6 France Télécom 0. 55 L'Oréal 0. 45 Thalès 0. 4 Thomson 0. 35 Areva 0. 3 Lagardère 0. 3 Bouygues 0. 3 Saint Gobain Dassault Systèmes Rhodia Entreprises étudiées, mais investissant moins de 150 M€ : Danone Suez Bull Vivendi Universal Infogrammes Air Liquide Pechiney Essilor Dior Business Objects Lafarge 0. 3 0. 2 Source : Ministère de l’ Économie du Royaume Uni 2003 0. 2 19 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Investissements R&D pharmaceutique (monde) ± 50 ± 25 Md $ ± 15 Md $ 1990 1995 2000 D. Vasmant, Université de CORTE 2005 Source: Ph. MRA, EFPIA, JPMA uniquement dépenses efféctuées par l’industrie pharmaceutique 20
Augmentation des coûts de R&D Ø Coût des nouvelles technologies (génomique, HTS, combichem, bioinformatique, analyse, etc…) Internalisées Collaborations Ø Essais cliniques plus lourds Critères d’efficacité « durs » Maladies chroniques Durée plus longue Effectifs plus importants ØTaux d’attrition élevés et encore tardif ØCoût élevé du licensing-in 21 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Les Principales étapes avant le passage à l’homme Identification de cibles moléculaires sur lesquels une intervention pharmacologique serait possible Identification de cibles Recherche de structures chimiques (prototypes) capable d’interagir avec la cible Criblage Mise au point d'une structure chimique répondant au cahier des charges Optimisation de prototype Test d'activité et de toxicité en laboratoire sur des modèles animaux Pré-Clinique ge Passa me hom ' l z e ch Phase II RECHERCHE Phase III Revue et Enregistrement 0 2 D. Vasmant, Université de CORTE 2005 4 6 8 Années 10 12 Source: Phases précliniques: KMR Phases cliniques: Parexel 1422
Les Principales étapes Cliniques Identification de cibles Essais Cliniques Criblage Optimisation de prototype Essais cliniques avec un petit nombre de volontaires sains pour déterminer la tolérance du e m m o nouveau médicament l'h Essais cliniques avec un nombre limité de Phase I patients pour déterminer l'activité du nouveau médicament Essais cliniques avec un grand nombre Phase II de patients pour mettre en évidence Pré-Clinique hez c e g a Pass d'éventuels effets secondaires. Confirmation de l'activité Phase III Revue et Enregistrement 0 2 D. Vasmant, Université de CORTE 2005 4 6 8 Années 10 12 Source: Phases précliniques: KMR Phases cliniques: Parexel 1423
Hits Leads 1000 NCE 100 FIM 10 Registr ation 1 1. 000 2/3 des dépenses de R&D Un taux d ’attrition très élevé D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Répartition des coûts de développement des médicaments 4. 2% 10. 7% Ph IV 23. 3% Pré-clin 31. 9% AMM Ph III 23. 3% Ph II Ph I 6. 8% 11. 1% D’après Ph. RMA, 2005 25 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
La R&D pharmaceutique découvre quatre types de produits en fonction de leur nature chimique et de leur activité clinique Nature chimique Substance ou classe connue Substance ou classe nouvelle Activité clinique Sans bénéfice thérapeutique Avec bénéfice thérapeutique Copies « me too » Tentatives d’innovation Innovations = amélioration ou nouvelle indication Innovations réussies Chaque type de produit découvert a un intérêt thérapeutique pour les malades ou économique pour les payeurs 26 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Diminution du nombre des nouvelles molécules: hypothèses Simple phénomène cyclique Délai entre les découvertes scientifiques et technologiques et les applications commerciales (génomique, protéomique, pharmacogénétique, …) Les nouveaux médicaments visent des pathologies plus complexes qu’autrefois Mécanismes plus complexes/limites de la biologie, des modèles expérimentaux et de la modélisation Impact sur la progression de la maladie vs symptomatique Difficultés à réduire l’attrition tardive et à racourcir le cycle de R&D Les contraintes réglementaires sont plus fortes Organisation inadaptée de la R&D pharmaceutique Réorganisations successives (fusions/refocalisation) Organisation matricielle trop complexe Taille 27 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Prediction of human toxicity from animal data 18/31 (58%) positive in animal (R: 10, NR: 16, R+NR: 8) 13/31 (42%) negative in animal 31/238 (13%) cases of hepatotoxicity observed in drug development 14/31 (45%) terminated* 17/31 (55%) registered *14/84 (17%) compounds terminated due to hepatotoxicity (Unpublished data, ILSI project 1999) D. Vasmant, Université de CORTE 2005 28
Type de stratégie • Big pharma – offre globale, – stratégie de leader – cherchant des « blockbusters » • PME : – stratégie de niche – et/ou d’alliance • Le concept de « multibuster » • Sociétés de biotechnologies : spécialisation sur les produits biologiques • Start-up D. Vasmant, Université de CORTE 2005 29
Options thérapeutiques curatrices/symptomatiques Niveau de preuve requis Plan de développement Gravité du pronostic Prévalence/Incidence 30 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Les Difficultés de développement ü Des pratiques médicales et des systèmes de soins différents d’un pays à l’autre ü Développement clinique de plus en plus lourd Ø essais de plus en plus longs Ø un plus grand nombre de patients (plusieurs milliers) ü Les avantages du produit et sa sécurité ne sont connus qu’à la fin du programme clinique ü Le « principe de précaution » … 31 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Les essais cliniques et la commercialisation La Globalisation : ð ð ð FDA versus Agence Européenne [E. M. E. A. (C. P. M. P. ) - Londres] Conférence d'harmonisation Europe, USA, Japon [ICH] Communication Intercontinentale des Agences Les critères de Jugement ont changé : ð 1960 - 1990 : Critère(s) substitutif(s): mesure de pression artérielle, troubles du rythme et leur disparition, cholestérol, densité osseuse ð > 1990 : Critère(s) clinique(s): décès, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, Accident vasculaire cérébral, Fractures osseuses 32 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Objectif : réduire la durée du cycle de développement Sélection cibles cribla ge Optimisation Développement Lancem ent 10 - 15 années Sélection cibles - criblage - Optimisation – Sélection candidat Réalisati on Lancem ent 6 - 9 années 33 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Après l’AMM, la recherche doit continuer (Phase IIIb-IV) 1. Pour approfondir les connaissances sur le produits ou sur la maladie a. Nouvelle indication et/ou forme galénique b. Nouvelle propriété 2. Pour mieux différentier le produit de ses concurrents 34 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Les équipes projets 1. Multi-disciplinaires et Responsabilisées 2. Construisent et Implémentent les plans stratégique et tactique de développement 3. Rapportent régulièrement au Management l’état d’avancement et de connaissance sur le projet et l’évolution de sa « valeur » pour l’entreprise. Fonctions de recherche, développement, enregistrement, production, marketing…. sur différent sites géo. Différents pays : France, Allemagne, Equipe Projet USA, Japon, … 35 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Les réseaux dans le processus d’innovation : un nouveau paradigme incluant les patients ? Recherche cognitive Réseaux Recherche finalisée Alliances Projets Produit Patients D. Vasmant, Université de CORTE 2005 36
Patients : quels acteurs, pour quels représentativité ? • Grand public – – patient potentiels Opinion publique Électeurs, Actionnaires Poids de médias • Patients – Patients individuels – Associations de patients : des finalités diversifiées • Orienté vers la recherche et/ou la mobilisation de fond caritatifs • Orienté vers la prise en charge : aide aux adhérents • Orienté vers le lobbying : reconnaissance de leur maladie – Association de « victimes » : juridiciarisation 37 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
R&D : des interactions accrues avec les patients et les associations • Essais cliniques – Conception des protocoles : augmenter les chances de succès (faisabilité) et la rapidité des inclusions – Mise au point des formulaires de consentement éclairés – Questionnaires • Satisfaction • Qualité de vie • Préférence patient • L’exemple des médicaments orphelins – COMPS : le Vice-Président est un patient issu du monde associatif : Eurordis • • AMM et EPAR : accessible à tous par Internet sur le site de l’EMEA Notice produits – Validée par les agences : peu ou pas d’interactions possible 38 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Des procédures d’accès au marché complexes et longues Essais cliniques AMM Dépôt de prix si ASMR I/II Evaluation sous -groupes AMM Transparence/ HAS CEPS Recommandations Afssaps et ou HAS Populations cibles Situation réelle 39 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Métiers et fonctions Comprendre la maladie Sélectionner une cible thérapeutique Définir un criblage primaire Transformer un résultat un prototype en positif en candidat au prototype développement Phase IIa Recherche Diseases Groups Oncologie Anti-infectieux Maladies ND Lead Generation Génomique Production de protéine Chimie Criblage haut débit Bio-/Chemo-informatique Développement Chimique Lead Optimization ADME/PK Toxicologie Pharmacologie de sécurité Pharmacologie Clinique 40 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Métiers et fonctions Phase IIb Phase III Dépôt de dossier Enregistrement Développement Product Realization Développement Clinique/Biométrie Sciences Pharmaceutiques Sciences Analytiques GRAMS Affaires Réglementaires Assurance Qualité Pharmacovigilance 41 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Les principales étapes de la Recherche Sélectionner une cible thérapeutique Comprendre la maladie Définir un criblage primaire Transformer un résultat positif en prototype Transformer un prototype en candidat au développement Chimie Combinatoire Génomique Toxicologie Criblage à haut flux Physiopathologie ADME/PK Protéomique Biopuces/Chips/Mic roarrays Bio Informatique D. Vasmant, Université de CORTE 2005 Robotique Modélisation moléculaire Formulation stabilité Modèles Animaux/Transgéniques 42
Prévention Facteur de risque GENOMIQUE Séquençage Genotypage Génomique fonctionnelle Diagnostic Gènes de maladies Cible thérapeutique Traitement 43 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Les principales étapes du développement Phase I 20 -80 volontaires Phase IIa Phase IIb 100 -800 patients Phase III Dépôt de dossier Enregistrement 1000 -8000 patients Pharmacogénétique Surrogate Markers Dossier électronique Pharmacocinétique de population 44 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
GENOMIQUE Séquençage Genotypage Génomique fonctionnelle Gènes de réponse aux médicaments (pharmacogénétique) Prédiction de l ’activité/d ’effe ts indésirables Meilleure tolérance Meilleure efficacité Ciblage de population Meilleure compliance 45 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
D. Vasmant, Université de CORTE 2005 (Mc Leod H, Evans WE. Ann Rev Pharm Tox 41: 101 -121, 2001) 46
La recherche continue après la mise sur le marché Mise sur le marché Phase IV Nouvelle propriété thérapeutique Phase II-III Dépôt de dossier Enregistrement Pharmacogénétique Modèles annimaux Brevets Toxicologie Formulation ADME/PK D. Vasmant, Université de CORTE 2005 47
AVENTIS Decision Making Bodies Verion 3 23 48 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Taux d’attrition par phase (NCEs Rhône-Poulenc Rorer de 1986 à 1995) Préclinique Phase III Nombre d’entrée 36 26 14 4 Nombre de sortie 10 12 10 1 Total admis 26 14 4 3 Taux de succès 72% 54 % 29% 75% Taux d’attrition 28% 46% 71% 25% % chance d’enregisrement 8% (3/36) 12% (3/26) 21% (3/14) 75% (3/4) 49 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Causes d’arrêt des projets (n=27) 44% (12) 33% (9) 15% (4) 18. 5% (5) 50 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
L’importance des alliances chez ex-Aventis (en 2002) 15% R&D - 55 majeures, 250 académiques Amrad Biosense Burnham Institute Endocyte Introgen Therapeutics Medigene Oxford Biomedica Sequus/Alza TKT Amersham Amrad Analyticon Axys Cambridge Combinatorial OSI Pharmaceuticals IRORI Terragen Aventis Core Technology Centers Gene Ther ap y • Functional Genomics, Bioinformatics, Gene Therapy Cambridge Genomic Center Hayward (Gencell) Munich Genomic Center • Combichem / Screening Tucson (Selectide) Aventis Centers of Expertise bi. Com / Chem HTS / mics Geno matics for Bioin • Biotechnology • Chemistry • High Throughput Screening Disease Groups al Function s ic Genom Gene Chip Microarray Technology Physiolab Broa d Enab l Tech ing nolog ies Millennium Pharmaceuticals Incyte Pharmaceuticals Genome Therap. Corp. SNP Consortium Celera Isis Pharma. PPD Pharmaco Affymetrix Molecular Dynamics Entelos Harvard Medical School Mass General Hospital Stanford University Fonds de Recherche Cell Signalling consortium Research Networks Angio. Net (Oncology, CV, Gene Therapy), AD Network, Leitprojekt (osteoarthritis), LARCOM (CV disease), D. Vasmant, Université de CORTE 2005 Structural Biology Network (Infectious Diseases), Tumor tissue collection…… 51
Investissements de R&D en 2000 en Millions de $, toutes activités confondues Pfizer 4 435 Glaxo. Smith. Kline 3 432 Johnson & Johnson 2 926 Aventis (Sciences de la Vie) 2 871 (dont 2 700 pharma) Pharmacia 2 753 Astra. Zeneca 2 620 Merck & Co 2 344 Novartis 2 326 Roche 2 273 Bristol Myers Squibb 2 027 Eli Lilly 2 019 American Home Products Schering Plough D. Vasmant, Université de CORTE 2005 1 688 1 333 Fichier j/industrie/concurrence/sociétépharma Source : rapports annuels 2000 52
L’europe de la recherche sur le médicament une réalité • EMEA – – Procédure d’enregistrement Médicament orphelin Médicament pédiatrique (à venir) Directive essais clinique • EFPIA – Ph. ARMA – (EGA) – Discute avec le parlement Européen et l’EMEA – Prend des initiatives : ex la pharmacogénomique • Pas d’institut Européen de recherche – Des programmes thématiques de financement (7ème programme cadre européen) – Vers un Euro-IH ? 53 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Le Cercle vertueux Besoins de Santé Publique Attente des malades Attente des médecins Médicament Etat des connaissances Rentabilité des investissements de recherche Budget de l’état Créativité Co-financement Savoir Faire 54 D. Vasmant, Université de CORTE 2005
Y aura-t-il un ralentissement des innovations ? Dans le monde, 5 121 nouveaux produit, 24 % issus de biotechnologies 360 produits sont en phase ultime de recherche, dans tous les domaines prioritaires de la santé • • 3 249 • • 864 • Cancer (82 produits) Maladies cardio-vasculaires / Hyperlipidémies (47) Antiviraux / VIH (38) Vaccins (32) Arthrites / Douleur (30) Antibiotiques / Antifongiques (27) Thrombose / AVC (22) Maladie de Crohn / IBD / IBS (19) Anxiété / Dépression / Troubles Bipolaires / Schizophrénie (15) Diabètes (15) Allergie / Asthme /COPD (15) Maladie d’Alzheimer / Maladies neuro-dégénératives (10) Ostéoporose / Maladie de Paget (10) 648 258 Pre-clinical 63 % D. Vasmant, Université de CORTE 2005 Phase I 13 % Phase II 17 % Phase III 5% 102 Pre-Reg/Reg 2% Source: IMS Health: R&D Focus, June 2003 55
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