DANNOAC www dannoac dk The Danish Nonvitamin Kantagonist

DAN-NOAC www. dannoac. dk The Danish Non-vitamin K-antagonist Oral Anticoagulation Study – A Cluster Randomized Study Af Læge Casper N. Bang, Ph. D

Baggrund AF samt VTE (dyb venetrombose og lungeemboli) → invaliderende sygdom og dødsfald. Fire non-vitamin K antagonist Orale anticoagulantia (NOACs) • 3 direkte faktor Xa-hæmmer : - Apixaban (Eliquis, Bristol-Myers Squibb): ARISTOTLE, AMPLIFY - Rivaroxaban (Xarelto, Bayer): ROCKET, EINSTEIN DVT/PE - Edoxaban (Lixiana, Daiichi-Sankyo): ENGAGE AF-TIMI 48, Hokusai-VTE • 1 trombinhæmmer: - Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim): RE-LY, RE-COVER/ RECOVER II

Formål • Finde det bedste NOAC.

Baggrund Alle fire studier havde samme primære endepunkt! Ruff CT al. Lancet 2014

Baggrund Safety. Ruff CT al. Lancet 2014

Baggrund + Rivaroxaban og Edoc: Færre administrationer = bedre compliance (Apixa, Dabi x 2) - Dabigatran: Foliepakninger og GFR 30 vs. 15

Atrieflimmer: Dabigatran 110/150 mg x 2 Hohnhloser SH et al. Circulation 2012

NNT Kumana CR al. Cardv. Therap. 2016

Baseline Ikke en s ve d b ase line Ruff CT al. Lancet 2014

VTE – primær endepunkt (recurrent VTE) Gomez-Outes al. Vasc. Health and Risk Managm. 2014

VTE – Safety (større og kliniske relevante blødninger) Gomez-Outes al. Vasc. Health and Risk Managm. 2014

VTE – baseline Ikke en s ve d b ase line Cohen al. Plos-One 2015

Baggrund Hvilket NOAC skal vi bruge…. ? → Ingen randomiseret head-to-head sammenligning!

Design • Udgifter til RCT stiger. • Stigende konkurrence om forskningsmidler. → Accept af mindre sample size eller power. → Tiltagende svært at lave forskning uafhængig af industrien. • Patienter er højt selekteret i klassisk RCT.

Design • % Evidence baseret medicin hos ældre eller skrøbelige! Rich al. Circulation 2016

Design % R AND OM IS ERI NG

Consort Statement - Cluster Cambell al. BMJ 2004

Studiedesign – fordele Cluster design: + Mindre tidskrævende (cluster randomiseres). + Billigere. Register: + De ældre og skrøbelige. + Nemmere at følge patienterne op. + Billigere. Cluster + randomisering + register (real-life opfølgning) = DANNOAC

Metode • National clusterrandomiseret kvalitetskontrol af patienter der opstartes i NOAC (randomisering+reallife) • Består af to substudier: 1) Atrieflimmer som indikation (DANNOAC-AF) 2) Venøs tromboemboli som indikation (DANNOAC-VTE)

Metode Cluster (hospital/afdeling) randomiseres 6 mdr. Edoxaban 6 mdr. Apixaban 6 mdr. Rivaroxaban 6 mdr. Dabigatran 6 mdr. Edoxaban 6 mdr. Apixaban Registeropfølgning 6 mdr. Dabigatran 6 mdr. Edoxaban 6 mdr. Apixaban 6 mdr. Rivaroxaban

Clusterdesign • Inklusionskriterier: – M/K diagnosticeret med AF eller VTE, ambulatoriet eller udskrevet fra et defineret cluster op til 14 dage før de indløser et recept på NOAC. – Både naive og kendt AF/AK-behandlede. • Eksklusionskriterier: – Patienter der ikke har været set på et defineret cluster.

Metode - Atrieflimmer substudie • Primære endepunkt (kombineret): – Død, stroke, myokardie infakt og tromboemboli • Primære sikkerhedsendepunkt: – Blødningskrævende indlæggelse • Andre endepunkter: – Øvrige indlæggelser (samt årsag) – Compliance – Ophør af NOAC behandling

Metode - Tromboemboli substudie • Primære endepunkt (kombination): – Død, re-VTE • Primære sikkerhedsendepunkt: – Blødningskrævende indlæggelse • Andre endepunkter: – Øvrige indlæggelser (samt årsag) – Compliance – Ophør af NOAC behandling.

Metode generelt • Compliance vil blive undersøgt via Apotekernes Recept Database. • Endepunkter og GCP: Det Danske Nationale Patient Register (ICD-10).

Styrkeberegning – AF substudiet • Patienter følges op i 2 år. • 3. 5% forskel i primært endepunkt (20% for dabigatran og 23. 5% for rivaroxaban) [nationalt register]. • 5. 223 patienter/2 år [nationalt register 2015, 25 afdelinger]. • Type I fejl sandsynlighed 0, 05. → Power ≈ 95%

Styrkeberegning – VTE substudiet • Patienter følges op i 1 år. • 3. 5% forskel i primært endepunkt (20% for dabigatran og 23. 5% for rivaroxaban) [nationalt register] • 2. 600 patienter/2 år [nationalt register 2015, 25 afdelinger] • Type I fejl sandsynlighed 0, 05. → Power ≈ 80%

Etik • Undersøgelsen er godkendt hos Den Videnskabsetiske Komité og Sundhedsstyrelsen/Lægemiddelstyrelsen. • Kvalitetskontrol → % informeret samtykke → vanlig praksis. • Dispensation for udlevering af medicin.

Cluster design – udfordringer - Vil afdelinger/læger deltage? → Styrekomité, medforfatterskab, bred opbakning (DCS, HF, DSTH, DNS? og DSG? ), patienten i centrum! - Nyt design/komplekst → Statistikker, erfarne epidemiologer - Bias: fx. ↓↓nyrefunktion (↓Dabigatran), nærstående operation (↑ Dabigatran), klinikeren (↑favorit NOAC). → 80% overholdelse af ordination i hver cluster (foretrukken NOAC i medicinmodul)

Status • Udsendt invitation fra DCS. • Introduktionsmøde • Interesserede: Skejby, Aarhus, Viborg, Skive, Horsens, Silkeborg, Aalborg, Hospitalsenheden Vest (Herning/Holstebro), Esbjerg/Grindsted, Randers, Nykøbing Falster, Odense, Svendborg, Amager, Bispebjerg, Frederiksberg, Herlev, Gentofte, Rigshospitalet, Bornholm, Glostrup, Hvidovre, Nordsjælland, Køge, Holbæk, Slagelse, Roskilde, Næstved og de privat praktiserende kardiologer. • Protokol i høring hos RADS og Lægemiddelkomiteer (endorsment). • Randomisering. • Foretrukken lægemiddel i medicinmoduler. • Styregruppemøde DCS efterårsmøde. • Start ultimo 2016.

Fremtid? • Bedste NOAC. • Platform til afprøvning af andre antaget ligeværdige lægemidler.

Hjemmeside/spørgsmål www. dannoac. dk

Hjemmeside/spørgsmål www. dannoac. dk