Danno epatico da farmaci DEF Epidemiologia Meccanismi patogenetici

Danno epatico da farmaci (DEF) • Epidemiologia • Meccanismi patogenetici • Quadri clinico-patologici • Diagnosi • Sorveglianza

Danno epatico da farmaci • Rappresenta circa il 6% di tutti gli eventi avversi da farmaci • È la causa più frequente di sospensione di farmaci dal commercio • Rappresenta circa il 5% dei casi di ittero o di epatite acuta extraospedalieri • Rappresenta circa il 10 -40% dei casi di ittero o di epatite acuta ospedalizzati: l’incidenza è più elevata tra i soggetti anziani • È una causa importante di insufficienza epatica acuta (16% dei casi ; incidenza opiù elevata nei soggetti anziani. Pagliaro L. Medicina Pratica, 2003

Danno epatico da farmaci (DEF) Ampio spettro di sindromi clinico-patologiche associate a ridotta funzione epatica secondarie all’assunzione di farmaci Epatite acuta Epatite cronica Epatite acuta fulminante Fosfolipidosi Danno epatico da farmaci Fibrosi epatica Steatosi/ steatoepatite Epatite granulomatosa Epatite colestatica Sindrome di Budd-Chiari Alterazioni biochimiche

Danno epatico da farmaci Patologia non comune Seattle 1 ’ 77 -81 Disegno dello studio Soggetti a rischio Pazienti con danno epatico da farmaci Incidenza Mass 2 ’ 92 -93 Retrospettivo Swiss 3 ’ 96 -00 Retrospettivo 280000 160000 4209 12 50* 57* . 001% 0. 04% 0. 01% * Pazienti con solo alterazioni delle transaminasi J Clin Pharm 1986; 26: 633 Pharmacoepi & Drug Safety 1999; 8: 275 3 Eur J Clin Pharm 2005; 61: 135 1 2

Danno epatico da farmaci : incidenza 14 casi /1000000 abitanti anno Una quota 16 volte più elevata delle denunce alla Agenzia di farmacovigilanza francese Ospedalizzazone: 12% Mortalità : 6% Incidenza: 0, 8/100000/anno Sgro C. , , Hepatology 2002; 36: 451

Epatiti acute fulminanti negli USA PARACETAMOL 0: 40% Farmaci: 52% Ingestione massiva intenzionale Sovradosaggio da autoprescrizione Altri farmaci : 12% Altre cause : 48% Lee WM, Sem Liver Dis, 2003; 23: 217

Metabolismo epatico dei farmaci Fase 1 Cit-P 450 ossidazione idrolisi idrossilazione Metaboliti idrofili Farmaco lipofilo Fase 2 Acido glicuronico Acido sulfonico Glicina Metilazione Acetilazione Escrezione

Biotrasformazione dei farmaci Farmaco Cit-P 450 Inattivo Cit-P 450 Attivo Cit-P 450 Tossico

Danno epatico da paracetamolo Paracetamolo Acido glicuronico citocromo p-4502 E 1 glutatione Acido sulfonico Metabolita reattivo NAPQI glutatione Danno epatico Escrezione nelle urine (5 -8%)

L’induzione del sistema microsomiale e la malnutrizione possono aumentare la tossicità di metaboliti reattivi Dosi terapeutiche di paracetamolo CYP 2 E 1 Elevate quantità di metabolita attivo (NAPQI) Abuso di alcol Malnutrizione GSH Epatite dovuta a tossicità diretta

Danno epatico da farmaci : meccanismi patogenetici Farmaco CYP 450 Metabolita attivo Proteine Reazione immuno-allergica Legame covalente GSH Tossicità diretta 1. Non è dose dipendente 1. 2. Può comparire dopo un periodo di latenza oscillante da una settimana ad un mese Compare a breve distanza dall’assunzione del farmaco 2. Dose dipendente 3. Può associarsi a febbre, porpora cutanea , ipereosinofilia

Danno epatico da farmaci Quadri clinico-patologici Si può manifestare come: • Danno prevalentemente epatocellulare – aumento principalmente delle AST/ALT • Danno prevalentemente di tipo colestatico – aumento delle ALP > 2 volte la norma e delle GGT con o senza ittero. Spesso è presente prurito • Danno misto epatocellulare / colestatico – aumento consensuale delle AST/ALT e delle ALP , delle GGT con o senza ittero. Può essere presente prurito

Danno epatico da farmaci : quadri clinici Navarro V J NEJM, 2006; 354: 731 -739 Prevalentemente epatocellulare Misto Prevalentemente colestatico Paracetamolo Amitriptilina Amoxicillina-acido clavulanico Allopurinolo Azatioprina Anabolizzanti Amiodarone Captopril Ciclosporina Baclofene Carbamazepina Clorpromazina Fluoxetina Clindamicina Clopidogrel HAART ( terapia HIV) Ciproeptadina Contraccettivi orali Isoniazide Enalapril Eritromicina Ketoconazolo Flutamide Estrogeni Metotrexate Nitrofurantoina Irbesartan Omeprazolo Fenobarbital Mirtazapina FANS Sulfonamidi Fenotiazine Paroxetina Trazodone Terbinafina Rifampina Trimetoprim-sulfometossazolo Triciclici Risperidone Verapamile Statine Tetracicline Troglitazone Acido valproico

Quadri clinico-patologici del danno epatico da farmaci • Epatite acuta fulminante • Epatite colestatica • • Epatite cronica Steatosi epatica/NASH Epatite granulomatosa Fibrosi/cirrosi Vanishing bile duct syndrome Peliosi epatica Tumori epatici benigni e maligni

Quadri clinico-patologici di epatopatia da farmaci Epatite acuta Paracetamolo, alotano, isoniazide, metildopa, fluconazolo nitrofurantoina, ketoconazolo, ac. Valproico, idroclorochina Epatite colestatica Clorpropamide, metimazolo, naprossene, fenilbutazone, ciprofloxacina, trazodone Colestasi Estrogeni, acido clavulanico, clorpromazina, amitriptilina, ticlopidina, triciclici, trimetoprin-sulfamettasozolo, carbamazepina, Tolbutamide Epatite cronica Alfametildopa, isoniazide, nitrofurantoina, ossifenisatina Epatite granulomatosa Fenilbutazone, chinidina, alpurinolo, dapsone, diltiazem M. veno-occlusiva Azatioprna, 6 -mercaptopurina S. Budd-Chiari Estrogeni Steatosi, NASH Aspirina, amiodarone, ac. valproico Fibrosi epatica/cirrosi Metotrexate, , isoniazide, cloruro di vinile Iperplasia nodulare focale Estrogeni Colangiocarcinoma Thorotrast Epatocarcinoma Steroidi anabolizzanti, Cloruro di vinile Angiosarcoma Cloruro di vinile, Arsenico, Thorotrast

Acetaminofene (paracetamolo) • La più comune causa di epatite acuta da farmaci ed una causa importante di epatite acuta fulminante • Danno epatico severo ( ALT > 1000 U/L) or casi anche fatali quando le dosi superano 15 -25 grammi • Forti bevitori possono presentare un grave danno epatico anche con dosi di 3 -6 grammi • Istologia: necrosi localizzata nella zona 3 dell’acino epatico

Epatite acuta da isoniazide • Lieve aumento delle transaminasi (<3 volte la norma) § Osservato nel 10 -20% dei pazienti § Entro due mesi dall 0 inizio del trattamento § Si risolve senza interrompere la somministrazione di INH • Epatite acuta severa con ittero § Interessa l’ 1% dei pazienti trattati § 2% dei pazienti> 50 anni § Le donne hanno un rischio maggiore • Epatite acuta fulminante § 10% dei pazienti che svilupppano ittero § Sono più a rischio i pazienti che assumono farmaci quali fenitoina, disulfiram, carbamazepina, anticoagulanti orali, benzodiazepine e vitamina D , che interferiscono col metabolismo epatico dell’INH

Diagnosi di DEF è una diagnosi di esclusione ed è basata sulla associazione temporale fra assunzione del farmaco e manifestazione del danno epatico; non vi sono esami di laboratorio specifici DEF è una diagnosi retrospettiva – Escludere altre cause – La sospensione del farmaco richiede follow-up ( il sospetto DEF è regredito dopo “dechallenge”) – La manifestazione clinica è già nota in letteratura – Il “rechallenge” è una misura diagnostica considerata non etica e non deve essere praticata specie se sospettiamo un meccanismo patogenetico immuno-allergico

Criteri per la diagnosi di danno epatico da farmaci Rapporto temporale fra assunzione di farmaci o sostanze derivate da erbe e la comparsa di: ALT > 3 X limiti di norma (LN) o ALT > 2 x valori di base ALP > 2 X LN or ALP > 2 x valori di base Bilirubina tot. > 2 5 mg/dl insieme a qualsiasi aumento delle ALT, AST or ALP

RUCAM Roussel Uclaf Causality Assessment Method • • Relazione temporale Decorso clinico Fattori di rischio Terapie concomitanti Altre cause di epatopatie Dati suggestivi per epatotossicità Recidiva dopo risomministrazione (accidentale)) (0 -> + 2) (-2 -> +3) (0 -> +2) (0 -> +3) (-3 -> +2) (0 -> +2) (-2 -> +3) Score (- 8 to 14) Altamente probabile >8 Probabile 6 -8 Possibile 3 -5 Improbabile 1 -2 Esclusa ≤ 0 J Clin Epidemiol 1993; 46: 1323 -1330

Danno epatico da farmaci: misure terapeutiche Sospensione del farmaco ALT Poche settimane 10 ULN 1 ULN Farmaco

Trattamento della intossicazione da acetominofene • La somministrazione di acetil-cisteina (ACC) stimola la sintesi epatica di glutatione • La somministrazione orale di ACC è efficace (bolo di 140 mg/kg seguito da 70 mg/kg ogni 4 h for 72 h) • ACC è efficace se somministrata entro le 1216 ore dopo l’ingestione di acetominofene manche somministrata dopo le 16 -36 ore diminuisce la mortalità • ACC va somministrata anche a quei pazienti che si presentano anche dopo le 24 -36 ore alla nostra osservazione

Prognosi in DEF con ittero Totale (784) Danno epatocellulare (409) Danno colestatico (206) Misto (169) 58 55 69 59 % Femmine 58% 59% 57% % Dec/ TXP 9. 2% 12. 3% * 8. 7% 2. 4% Età * P < 0. 05 vs misto e misto + colestatico Età , AST, bilirubina predicono l’esito (decessi / trapianto) (Bjornson Hepatology 2005)

Misure di prevenzione • Avvertire il paziente del pericolo di assumere di nuovo quel particolare farmaco • Consegnare al paziente una lista di specialità farmaceutiche contengono il farmaco, allo scopo di evitare un “rechallenge “ accidentale • Segnalare alle strutture competenti ( aziende sanitarie, aziende ospedaliere) l’insorgenza di reazioni epatiche avverse da farmaci

Danno epatico da farmaci Conclusioni • Un DEF è sospettabile in tutti i soggetti che hanno iniziato un nuovo trattamento farmacologico nelle ultime settimane • Non escludere il rischio di DEF da prodotti di erboristeria o da banco • Nel sopetto di DEF, sospendere il farmaco o i farmaci sospettati e ricercare i criteri di conferma/esclusione • I soggetti con sospetto DEF associato a ittero hanno una prognosi severa