Cytostatika Johanna Ungerstedt SVK Hematologi 2016 Upplgg Grundbegrepp

Cytostatika Johanna Ungerstedt SVK Hematologi 2016

Upplägg § § Grundbegrepp Typer av cytostatika Kombinationsbehandlingar Biverkningar Namn Efternamn 2

Cancerbehandling Kirurgi Strålning 1885 Wilhelm Röntgen 1902 botades den första lymfompatienten med strålning Cytostatika (läkemedel som orsakar celldöd eller hämmar cellväxt) Biologiska läkemedel (hormoner, immunologisk med antikroppar, cellterapi Kombinationer! Johanna Ungerstedt 3

Några ord Induktionsbehandling syfte att minska tumörvolymen, kan vara bot eller symtomlindring Konsolidering vidmakthålla remission Adjuvant behandling cyt ges efter att primärtumören behandlats med kir el strålning. Syftet är att döda de tumörceller som kan ha lämnat primärtumören och kan i framtiden ge metastaser. Mål att öka andelen botade pat (pat ofta redan botad av lokal behandling, etiskt dilemma att många redan botade måste genomgå beh med risker och biv mm) Preoperativ beh cytostatika ges för lokaliserad inoperabel tumör för att den ska krympa och möjliggöra kirurgisk beh. Neoadjuvant behandling preoperativ behandling, syfte att vid cancer som kan opereras förbättra den långsiktilga tumörkontrollen genom påverkan av mikroskopiska metastaser Instillation tex intratekalt, administrering i kroppens hålrum. Cykel behandlingsintervall, ofta 3 -4 veckor mellan cykler, för högmaligna lymfom 14 dagar ex R CHOP 14, ny behandling så fort kroppen hämtat sig från den förra Johanna Ungerstedt 4

Cytostatika –olika bra på olika tumörtyper • Botbara med cytostatika: Akut leukemi, aggressiva NHL, Hodgkin, choriocarcinom, testikelcancer, osteosarkom; hos barn: Wilms, Ewings, neuroblastom • Cytostatika förlänger överlevnaden: Myelom, bröstcancer, ovarialcancer, småcellig lungcancer, urinblåscancer, tjock- ändtarms och magsäckscancer • Liten överlevnadsförlängning eller enbart symtomlindring/tumörminskning: Lågmaligna lymfom, icke småcellig lungcancer, livmodercancer, pancreascancer, carcinoid, hjärntumörer, cancer från mjuk stödjevävnad, huvudhalscancer, mesotelcancer, matstrupscancer • Cytostatikaresistent cancer: Prostata, binjurebarkscancer, njurcancer, melanom, thyroideacancer

- Gruppering av olika typer av klassiska cytostatika - Nya biologiska läkemedel - Kortison - Biverkningar och understödjande behandling - Olika kurer vid hematologisk malignitet Lena von Bahr 6

Typer av cytostatika § § Alkylerare och alkylerar-lika Topoisomerashämmare (antitumörantibiotika ingår här) Antimetaboliter Mitoshämmare § Oklassificerade cytostatika § Andra antitumörläkemedel: monoklonala antikroppar m fl

Alkylerare § § § Alkylerare med kvävesenapsstruktur: Cyklofosfamid (Sendoxan®), Ifosfamid (Holoxan®), Melfalan (Alkeran®) Alkylerare med annat än kvävesenap: Busulfan (Myleran®), Karmustin (BCNU®), Dakarbazin (Dacarbazine®) Alkylerarlik funktion med platina: Cisplatin (Platinol®), Karboplatin, Oxaliplatin Inkorporerar alkylgrupper (CH 3 eller CH 2 CH 3 eller längre) i DNA, skapar då dubbelbindningar och brott i DNA-strängar i celler som delar sig, och driver cellerna till apoptos. Utnyttjar att cancercellerna har försämrad DNA-reparation. Risk för sekundära maligniteter. Platinadrogerna är också alkylerande men ej kemiskt släkt med alkylerarna

Alkylerare § § Alkylerare med kväve senapsstruktur Cyklofosfamid Sendoxan®, Ifosfamid (Holoxan), Melfalan (Alkeran®) Alkylerare med annat än kvävesenap Busulfan (Myleran®) Alkylerarlik funktion med platina Cisplatin Platinol, Karboplatin Paraplatin, Oxaliplatin eloxatin Cyklofosfamid är en alkylerare, dvs inkorporerar alkylgrupper (CH 3 eller CH 2 CH 3 eller längre) i DNA, skapar då dubbelbindningar och brott i DNA strängar i celler som delar sig, driver cellerna till apoptos. Uromitexan (Mesna) för att skydda mot hemorragisk cystit och urinvägstox. Efter glomerulär filtration ombildas till thiol (SHgrupp) som binder till toxiska metaboliter av cyklofosfamid, ifosfamid och bildar en icke toxisk förening. Sendoxan Platinadrogerna är också alkylerande men ej kemiskt släkt med alkylerarna

Topoisomerashämmare (”DNA interkalerare” § Topoisomeras I hämmare (camptotheciner): Irinotecan (används ej vid hematologiska maligniteter) § Topoisomeras II hämmare (Podofyllotoxiner): à Etoposid (Vepesid ®) § Topoisomeras II hämmare: antitumörantibiotika; antracykliner och besläktade à Doxorubicin (Adriamycin®, Caelyx®, Doxorubicin®) à Daunorubicin (Cerubidin®) à Idarubicin (Zavedos®) à Mitoxantron (Novantron®, Mitoxantron®) Topoisomeraserna ”klipper och klistrar” DNA vid celldelning. Blockering av topoisomeraser leder till irreversibla DNA-skador med apoptos av cancerceller, som alkylerare. Risk för sekundära maligniteter.

Topoisomerashämmare § § Topoisomeras I hämmare (camptotheciner) Irinotecan Campto Topoisomerashämmare topoisomeras II hämmare (Podofyllotoxiner): à Etoposid (Vepesid ®) Etopofos § Topoisomeras II hämmare: antitumörantibiotika antracykliner och besläktade à à à Doxorubicin (Adriamycin ® Caelyx®, Doxorubicin®) Daunorubicin (Cerubidin®) Epirubicin ® Idarubicin (Zavedos®) Mitoxantron ®) DNA interkalerande, ger irreversibla skador, insertion eller deletion av baspar som ger frameshift mutationer, skador för framtiden!

Antimetaboliter § Folsyraanaloger à Metotrexat ® § Purinanaloger à Kladribin (Leustatin®) à Fludarabin (Fludara®) § Pyrimidinanaloger à Cytarabin (Cytosar®, Arabine®, Depocyte®) à 5 -fluorouracil, 5 -FU (Fluoro. Uracil®, Fluracedyl®) à Gemcitabine (Gemzar®) Icke-funktionell analog till metaboliter som krävs för fungerande DNA- och RNA-syntes cytosin cytarabin

Antimetaboliter § Folsyraanaloger à Metotrexat ® Metotrexat hos oss 1 -3 g/kvm § För tex RA 6 -10 tabl a 2, 5 mg, en gång/v § Mtx har aktiva metaboliter: antidot som bryter behandlingen: Calciumfolinat § Metotrexat aktivt även i urin. § Purinanaloger à Merkaptopurin (Puri-Nethol ®) à Thioguanin (Lanvis ®) à Kladribin (Leustatin ®) à Fludarabin (Fludara ®) à Klofarabin (Evolta ®) § Pyrimidinanaloger à Cytarabin Cytosar ® Arabine ® Depocyte ® à 5 -fluorouracil (Fluoro. Uracil ® Fluracedyl ®) à Fludarabin (Fludara ®) à Gemcitabine (Gemzar ®) cytarabin

Mitoshämmare § Taxaner (används ej vid hematologisk malignitet) à Paklitaxel à Docetaxel (Taxotere®) § Vinka-alkaloider à Vinblastin (Velbe®) à Vincristin (Oncovin®, Vincristin®) Binder till tubulin och hindrar bildningen av mikrotubuli, och därmed celldelning

Oklassificerade cytostatika II • Bendamustin (Ribovact®) Hybrid mellan purinanalog och alkylerare Används vid KLL, indolenta lymfom och myelom • Bleomycin Inducerar brott i DNA genom oklar mekanism Ingår i standardbehandling vid Hodgkin Risk för lungfibros! • Methyl-GAG Oklar verkningsmekanism, hämmar proteinsyntesen Används som sviktbehandling vid olika typer av lymfom, inklusive Hodgkin

Andra antitumörläkemedel I § Bortezomib (Velcade®) Proteasomhämmare. Proteasomer är stora proteinkomplex som bryter ner andra proteiner intracellulärt. Används vid myelom § Lenalidomid (Revlimid®) Thalidomidanalog. Immunmodulerande, antiinflammatorisk mekanism troligen. Används främst vid myelom, studier pågår vid MDS och lymfom § Tyrosinkinashämmare: Imatinib (Glivec®), dasatinib, nilotinib hämmar flera tyrosinkinas, däribland bcr-abl som aktiveras av Philadelphiatranslokationen vid KML § m. TOR-hämmare: sirolimus (Rapamune®), everolimus m. TOR har en central roll i cellsignaleringen, hämning påverkar bland annat cellproliferation och angiogenes. Utprövas som palliativ behandling för bland annat Hodgkins

Andra antitumörläkemedel II § Monoklonala antikroppar à CD 20 Rituximab (Mabthera®), Ofatumumab (Arzerra®) Mot mogna B lymfocyter à CD 52 Alemtuzumab (Mab. Campath®) T och B celler, monocyter makrofager NK-celler à HER 2 Trastuzumab (Herceptin®) bröstcancer Monoklonala antikroppar namnges efter härkomst: -momab är musantikroppar, -ximab är chimära (mus/human), -zumab är humaniserade och -umab är helt humana Monoklonala antikroppar har också kopplats till cytostatika (CD 30 Adcetris®) eller radioaktiv isotop (CD 20 Zevalin®) för målstyrd administrering till cancercellerna

Kortison § § Ingår i de flesta lymfomkurer Cytotoxisk effekt på lymfom, bidrar till att krympa stora tumörer (autofagi) Fungerar som palliativ behandling, minskar B-symtom och ökar aptit Har även god effekt på illamående Skall EJ ges innan biopsi tagits, ger nekros i lymfom -> mycket svårt att ställa diagnos Risk för psykos, diabetes, osteoporos, infektioner

Vad bestämmer toxiciteten? Läkemedlet verkningsmekanism, administreringsväg, metabolism, dos Andra läkemedel Patienten ålder, övriga sjukdomar, tidigare behandling, njurfunktion, nutritionsstatus

Biverkningar Akuta Sena • • • • Illamående Pancytopeni Håravfall Neuropati Njurpåverkan Hemorrhagisk cystit Förstoppning Mukosit och diarré Influensaliknande symtom Hudutslag Tromboser Infertilitet Hjärtpåverkan Sekundära maligniteter Late onset neutropenia (LON)

Illamående Akut: inom 24 timmar Serotoninfrisättning från tarmslemhinnan 5 -HT 3 -receptorblockerare som Ondansetron har bra effekt. Kombinationseffekt av högdos kortison Fördröjt: 3 -20 dagar efter behandling Mer oklart men sannolikt har tarmslemhinnan betydelse Sämre effekt av 5 -HT 3 -receptorblockerare Aprepitant (Emend®, selekiv antagonist till substans Pneurokinin 1 receptorer) kan verka förebyggande. Betingat: psykogent illamående Svårt att behandla, bör förebyggas genom effektiv behandling av akut illamående

Pancytopeni Neutropeni oftast dag 8 -12 och trombocytopeni dag 12 -14 Anemi kommer senare pga längre halveringstid för erytrocyter G-CSF kortar neutropenin och möjliggör tätare cykler - skall EJ ges vid myeloida maligniteter Infektionskänslig trots normala neutrofila – T-cellshämning Utarmning av stamceller ger sämre svar vid infektioner – neutropeni istället för neutrofili

Håravfall Vanligt vid alkylerare, antracykliner, vinca-alkaloider, taxaner samt etoposid. Uppträder inom 1 -3 veckor efter behandlingsstart Ej behandlingsbart, men reversibelt Neuropati Vinca-alkaloider och Bortezomib: Perifer neuropati, domningar och nedsatt vibrationssinne. Lindriga besvär reversibla vid snabb utsättning

Njurpåverkan Hög belastning vid cellsönderfall – mest uttalat vid stora lymfkörtlar eller höga leukocyttal Motverkas med rikligt med vätska och Allopurinol Direkt njurtoxicitet av Cisplatin, även Methotrexat Hemorrhagisk cystit Biverkan av cyklofosfamid och ifosfamid Förebyggs med uromitexan (Mesna®)

Förstoppning Vanlig biverkan av 5 -HT 3 -receptorblockerare, opioider och andra läkemedel Vinca-alkaloider kan ge autonom neuropati och paralytisk ileus! Mucosit och diarré Vanlig biverkan av de flesta cytostatika, diarré särskilt av cytarabin och methotrexat. Förvärras av neutropeni och svampinfektioner God munvård förebygger problem med mucosit

Influensaliknande symtom Vanlig biverkan av G-CSF – värk i stora rörben Infektion skall alltid misstänkas Hudutslag Allergisk urticaria kan orsakas av de flesta cytostatika – Vanligaste orsaken är dock Allopurinol eller Bactrim Venös trombos Risk vid Thalidomid och Lenalidomid, Fragminprofylax!

Infertilitet Ingen större skillnad mellan olika cytostatika – kumulativa dosen och maximala dosen spelar in Spermatogenesen känsligast, utan att libido påverkats Oocyter stabilare, men svårare att spara (embryon i första hand) Ingen ökad risk för missbildningar efter avslutad behandling 2 år efter kurativ behandling rekommenderas

Hjärttoxicitet Antracykliner har stor risk för kardiomyopati Tidigare hjärtsjukdom eller strålning mot hjärtat ökar risken Även högdos cyklofosfamid, vinkristin och fluorouracil kan ge hjärtpåverkan Sekundära maligniteter Framför allt risk vid alkylerare och topoisomeras-hämmare Vanligast är MDS och AML, ofta mycket svårbehandlade

LON – late onset neutropenia 1 -6 månader efter avslutad behandling med Rituximab Sannolikt även efter Alemtuzumab Svarar bra på G-CSF

Senkomplikationer Hodgkin § Hypotyreos § Infertilitet § Hjärtkomplikationer à Hjärtsvikt, klaffel § Sekundär malignitet à Bröstcancer à Cancer i tyreoidea, skelett, lunga à Malignt melanom

DA - AML § Daunorubicin d 1 -3 inf 1 tim § Cytarabin d 1 -5 inf 2 tim 60 mg/m 2 1 g/m 2 x 2 Topoisomeras. II-hämmare Antimetabolit

R-CHOP – B-cellslymfom § § § Rituximab 375 mg/m 2 Cyklofosfamid 750 mg/m 2 Doxorubicin 50 mg/m 2 Oncovin 1. 4 mg /m 2 Prednisolon 50 mg/m 2 monoklonal antikropp alkylerare topoisomeras II -hämmare mitoshämmare (vinca-alkaloid) kortison Kortison BARA kan krympa tumörer lite, tex palliativt (ökar också aptiten!), samt vi använder ofta förbehandling med kortison inför att starta behandling innan diagnosen är riktigt klar eg skilja Burkitt från DLBCL