CYPenzymen Het echte verhaal over grapefruitsap en zeurende

CYP-enzymen Het echte verhaal over grapefruitsap en ‘zeurende’ patiënten die altijd bijwerkingen hebben Erna Beers

Disclaimer Ik heb geen conflicts of interest

Voorstellen • Arts/klinisch farmacoloog • Polyfarmacie / inappropriate prescribing • Psychofarmacologie • Coördinator Academisch Huisartsennetwerk AMC • Beers Nascholing en Advies

Vragen stellen mag! Dat doe ik ook

Hoe staat het met jullie kennis over het CYPsysteem?

Vraag 1 Hoeveel procent van de geneesmiddelen wordt omgezet via het CYP-enzymsysteem? A. B. C. D. Ca. 10% Ca. 30% Ca. 60% Ca. 100%

Vraag 2 Een substraat is een stof die wordt omgezet door een enzym A. Juist B. Onjuist

Vraag 3 Wat is een inductor? A. B. C. D. Een stof die een enzym sneller laat werken Een stof die het aantal enzymen laat toenemen Een stof die een enzym langzamer doet werken Een stof die het aantal enzymen laat afnemen

Vraag 4 Via welk CYP-enzym worden simvastatine, claritromycine en diltiazem gemetaboliseerd? A. B. C. D. CYP 1 A 2 CYP 2 C 9 CYP 2 D 6 CYP 3 A 4

Vraag 5 Ik ben naar deze workshop gekomen omdat… A. Ik het CYP-enzymsysteem superinteressant vind en er al wat van weet B. Ik het CYP-enzymsysteem niet ken en benieuwd ben wat het is C. Ik wil weten hoe ik van die zeurende patiënten af kom D. Er geen plek was bij de workshop waar ik heen wilde E. Het buiten te koud is en niet weet wat ik anders moet doen

Aan de slag CYP

De familie CYP • Cytochroom P 450 enzymsysteem • Families: CYP 1, CYP 2, CYP 3 enz. • Subfamilies: CYP 2 C, CYP 2 D enz. • Individuele enzymen: CYP 2 C 9, CYP 2 C 19 enz. • 60% van de metabole reacties via CYP-systeem • Omzetting van geneesmiddelen: CYP 1 A 2 - CYP 2 C 9 - CYP 2 C 19 - CYP 2 D 6 - CYP 3 A 4

Kennis over CYP-enzymsysteem • CYP-enzymsysteem in meeste organismen • Sinds enkele decennia bekend • Gemiddeld 15 jaar voordat nieuwe kennis in studieboeken komt opleider aios

Waarom van belang? • CYP systeem speelt een grote rol in ons lichaam • Omgevingsfactoren (voedsel, roken, comedicatie) • Genetische factoren (polymorfisme) • Metabolisme verschilt factor 20 -40 tussen individuen • Andere factoren spelen ondergeschikte rol bij variatie • Citalopram – “Begindosering: 20 mg 1×/dag; afhankelijk van de respons verhogen tot max. 40 mg/dag” = factor 2

Functie van de CYP-enzymen 1. Biosynthese en omzetting lichaamseigen stoffen 2. Bescherming tegen lichaamsvreemde stoffen • Locatie: • Lever, maag, dunne darm, placenta • Hydrofieler maken van een stof • Uitscheiding bevorderen • Werkzaam maken van een pro-drug

CYP-enzymen en interacties

Substraten Stoffen die via CYP-enzym worden geoxideerd Substraat Metaboliet Enzym

Reversibele remmers Remmer • (Gedeeltelijk) blokkeren • Direct effect • Na staken vrijwel direct normaal Substraat Metaboliet Enzym

Irreversibele remming • Maakt enzym kapot • Direct effect • Na staken herstel dagen tot weken Irreversibele remmer Substraat Metaboliet Enzym

Bekendste voorbeeld van een remmer • 3 dagen 200 ml grapefruit sap; op dag 4 simvastatine 40 mg o 3 dagen 200 ml water; op dag 4 simvastatine 40 mg Lilja JJ, et al. Br J Clin Pharmacol. 2004; 58(1): 56 -60.

Inductoren Inductor • Stoffen die zorgen voor aanmaak van meer CYP-enzymen • Langzaam effect (dagen-weken) • Na staken duurt normalisatie dagen tot weken Metaboliet Substraat Enzym

Belangrijkste voorbeeld van een inductor • Sint-janskruid • Induceert CYP 3 A 4 • Ca. 40% van de geneesmiddelen substraat van CYP 3 A 4

Casus

De pil • 24 -jarige vrouw • VG: blanco • Medicatie: • Orale anticonceptiepil • Komt op je spreekuur vanwege milde depressieve klachten • Ze geeft aan sinds enkele weken sint-janskruid te gebruiken • Wat is je advies?

Pil + sint-janskruid =

Casus

Vallen • Man, 74 jaar, depressieve stoornis • Medicatie: • nortriptyline 125 mg/dag • ranitidine • hydrochloorthiazide • Schimmelnagel • terbinafine 250 mg/dag • 14 dagen later moe, duizelig, vallen

Vraag Wat is hier aan de hand?

Vervolg • terbinafine gestaakt → herstel • herstart terbinafine → zelfde klachten

Nortriptylinespiegel

CYP-enzymen en polymorfismen

Terminologie • Extensive metabolizer = 2 normale genen = ‘normaal’ metabolisme • Poor metabolizer = 0 normale genen = afwezig metabolisme • Intermediate = 1 normaal gen = normaal, tenzij… • Ultrarapid metabolizer = >2 normale genen = versneld metabolisme

Vragen – vertaling naar de praktijk • Wie is de zeurpiet? • Wie is de therapie-ontrouwe patiënt? • Wie is degene met erg veel bijwerkingen bij een interactie?

Polymorfismen

CYP 2 D 6 • 25% van de geneesmiddelen • Poor metabolizers: • 3 -10% van de Europese bevolking • Ultrarapid metabolizers: • 1 -10% van de Europese bevolking • Ca. 30% van de Noord- en Oost. Afrikaans bevolking

Casus

Wiegendood? • A terme geboren, gezond jongetje • Vaginaal geboren zonder complicaties • Moeder episiotomie, waarvoor • Paracetamol 500 mg en codeïne 30 mg 2 dd 1 • Vanaf dag 2 codeïne 15 mg 2 dd 1 vanwege obstipatie en somnolentie • Gecontinueerd gedurende 2 weken Koren G, et al. Lancet 2006; 368: 704.

Decursus kind • Vanaf dag 7: kind af en toe lethargisch en moeite met drinken • Dag 11: controle bij kinderarts – terug op geboortegewicht • Dag 12: grijzige huid en niet in staat tot voldoende drinken • Dag 13: dood gevonden • Obductie: geen anatomische anomalieën • Bloedonderzoek: morfinespiegel 70 ng/m. L (neonaten borstvoeding van moeder met morfine: 0– 2, 2 ng/m. L)

Genotypering • Analyse gekolfde moedermelk van dag 10: • Morfineconcentratie 87 ng/m. L (N 1, 9 -20, 5 ng/m. L bij 4 dd 60 mg) • Moeder ultra-rapid metabolizer voor CYP 2 D 6 Versnelde vorming van morfine uit codeïne Somnolentie en obstipatie • Zoon: extensive metabolizer • PM: extensive metabolizer • MM: ultra-rapid metabolizer

Conclusie • Neonatale, lethale intoxicatie met morfine • Neonaten kunnen morfine niet omzetten en uitscheiden • N. B. sindsdien codeïne gecontraïndiceerd bij zogende moeders, tenzij zeer kortdurend gebruik

Casus

Daar is ze dan…de ‘zeurende patiënt’ • Vrouw, 53 jaar • Sinds jaar en dag snel last van bijwerkingen: “ik verdraag helemaal niks; ik ben allergisch voor medicijnen. ” • Jij als aios weet van CYP-polymorfismen en vraagt haar een lijst te maken van de geneesmiddelen die ze niet verdraagt en wat de klachten waren

De lijst Geneesmiddel clomipramine Bijwerkingen Duizeligheid, wazig zien, obstipatie codeïne Misselijkheid en hoofdpijn dextrometorfan Misselijkheid en hoofdpijn venlafaxine Suf en hartkloppingen • Wat speelt hier mogelijk? • Let op dosisafhankelijke bijwerkingen!

CYP 2 C 9 • 15% van de geneesmiddelen substraat van CYP 2 C 9 • Poor metabolizers: 2 -3% van de (blanke) bevolking • Vitamine K antagonisten trombosedienst • Bloedglucoseverlagende middelen • Antidepressiva • Pijnmedicatie

CYP 2 C 19 • Intermediate metabolizers: • 20 -30% van de blanke bevolking • Poor metabolizers: • 2 -3% van de (blanke) bevolking • Ca. 30% van de Aziatische bevolking • Antidepressiva • Clopidogrel verminderd effect, dus meer kans op bloedingen, advies FDA: screenen

Genotypering • Wat levert het op? • Afbraakcapaciteit van alle middelen die via specifieke enzym worden gemetaboliseerd, gedurende gehele leven • Nadelen? • Geen informatie over fenotype • Interpretatie door persoon met farmacogenetische kennis • Fenotypering? • Duur, informatie over 1 geneesmiddel op 1 moment

Hoe? • Aanvraagformulier via aantal laboratoria • Kosten wisselen per lab: • • 1 enzym ca. € 80 3 enzymen € 190 DNA-paspoort voor CYP 2 D 6, CYP 2 C 9, CYP 2 C 19 profiel ca. € 400 DNA-paspoort voor CYP 2 C 9, CYP 2 C 19, CYP 2 D 6, CYP 3 A 4 en VKORC 1 ca. € 580 • In geval van geconstateerde bijwerkingen of ineffectiviteit in principe vergoed door zorgverzekeraar • • Moet aangevraagd worden door een arts Kan verschillen tussen verzekeraars Mogelijk wel van eigen risico af Screening wordt doorgaans niet vergoed www. farmacogenetica. nl PW Magazine , 2015.

Polymorfismen en het HIS • Patiënten met bekend polymorfisme koppelen aan contra-indicatie (bijv. CYP 2 D 6 PM) • Bij voorschrijven substraat op maat gesneden advies • Polymorfisme-module niet beschikbaar, dan aanvragen bij softwarehuis • Informatie komt van KNMP www. huisartsengenetica. nl

Take home messages • Schrijf 3 dingen op die je nooit meer wilt vergeten

Mijn top 3 • Het CYP-systeem is relevant • CYP-interacties kun je opzoeken • CYP-polymorfismen kun je met een buisje bloed vaststellen

De toekomst?

Meer weten? • Google: CYP Flockhart • Molemans praktische psychofarmacologie • www. huisartsengenetica. nl • www. farmacogenetica. nl • www. drugs. com/drug_interactions. html