Curs Optional anul VI Medicina Generala Embriologie Clinica

Curs Optional anul VI- Medicina Generala Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata Infertilitatea feminina Curs 2 Asist. Univ. Dr. Raluca Tulin Medic specialist endocrinolog/embriolog Disciplina Anatomie Departament Embriologie, UMF Carol Davila;

Infertilitatea 15% din cupluri • Lipsa sarcinii dupa un an de contact sexual neprotejat (6 luni daca f>35 ani) – Primara (nicio sarcina in antecedente) – Secundara (cuplul are deja o sarcina/copil) 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Ovogeneza si varsta 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Ovogeneza • Perioada lunga (L 3 IU 12 -14 50 ani) in care ovocitul I se gaseste in profaza meiozei reductionale (profaza suspendata) poate duce la anomalii cromozomiale la copiii mamelor de varsta inaintata. • Se cunoaste incidenta crescuta a Sd. Down la mamele > 35 ani. • Care este varsta ovocitelor noastre ? ? ? ? 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Ovulatia • Eliberarea ovocitului secundar de la nivelul ovarului sub actiunea LH • Semne: – Mucus cervical –creste in volum, ”white egg-like”, alcalin, elastic – Teste ovulatie – Mittelschmerz – Temperatura bazala (+0. 4 -0. 8 C) –DUPA ovulatie 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Ciclul ovarian NU este Ciclul uterin 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

• Ciclul ovarian • F. Foliculara • Ovulatia • F. Luteala • Temperatura bazala • Gonadotropi (LH, FSH) • HH. Sexuali (E 2, Progesteron) • Ciclul uterin • • 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata Menstruala Proliferativa Secretorie +/-Premenstruala

Plictisitoarea viata hormonala !!! 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Infertilitatea de cuplu In Africa, In teritoriul Sub. Saharian -20 -60% din cupluri sunt infertile 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Varsta face diferenta ? ? ? Age Class births/1, 000 ♀ 15 -19 41. 6 20 -24 102. 6 25 -29 115. 6 30 -34 95. 1 35 -39 43. 8 40 -44 8. 7 45 -54 0. 5 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Succesul IVF • • • 2015 -2016 Younger than 35: 42% Live birth Age 35 -37: 35. 1% Live birth Age 38 -40: 25% Live birth Age 41 -42: 14. 5% Live birth Age 43: 5. 9% Live birth Greater than 43: 2. 9% Live birth Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Cauzele infertilitatii feminine – Tubara – Ovulatorie – Cervicala – Altele (Obezitatea BMI>30 sau <19; fumat, alcool, droguri recreationale) 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Investigarea infertilitatii feminine • Documentarea ovulatiei – Masurarea temperaturii bazale (crescuta mai mult de 10 zile ) – Progesteron ziua 21 (>10 ng/ml ) – FSH in ziua 3; daca >15 m. IU/m. L (rezerva ovariana scazuta sau menopauza precoce) • Factori tubari – Histerosalpingografiepentru evaluarea permeabilitatii tubare – Laparoscopiepentru evaluarea factorilor peritoneali – Histeroscopia 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Istoric, anamneza, paraclinic • VARSTA • Istoric (menarha, CM, Istoric sexual: frecventa actului sexual, dureri pelvine, endometrioza (NASTERI); Medicamente; Interventii chirurgicale; Boli genetice; Vaccinari; • Patologii asociate (tiroida, hirsutism, acnee, secretie lactata - galactoree); • Paraclinic: – AMH, PRL, TSH, FT 4, FSH, LH, E 2, Testosteron BD, – Ac anti rubeola, Ac antispermatici, Ac antitoxoplasma – Chlamidia, Mycoplasma (BIP cauza majora a infertilitatii tubare si cervicita) – Ac anti spermatici (interefera cu fertilizarea) – Hepatita B, C , HIV, sifilis – Biopsia endometriala (faza premenstruala) 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Grupuri “la risc” infertilitate • • Peste 35 ani Menopauza precoce in istoricul familial Un singur ovar SOPC Endometrioza Istoric neoplazic (chimioterapie, radioterapie) Raspuns insuficient la stimularea ovariana Anomalii uterine 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Trompele uterine au aprox 10 -12 cm lungime si 1 -4 mm diametru. Subimpartite in 4 segmente: interstitial, istm, ampula, infundibul 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Histerosalpingografia • Procedura radiologica (implica raze X) utilizata pentru vizualizarea cavitatii uterine si a trompelor uterine. Cel mai frecvent este indicata in suspiciunea de "trompe infundate". Vizualizeaza de asemenea forma si marime uterului (a cavitatii uterine) in problemele de infertilitate. • Pentru a verifica succesul procedurii de ligaturare a trompelor • Contraindicatii: - sarcina si infectii pelviene (se indica administrarea unui antibiotic profilactic inainte de orice procedura) • Timpul optim – inainte de ovulatie (ziua 1 -14 a CM) • Printr-o canula transvaginala, transcervical (de obicei cu o minima anestezie locala) se introduce o substanta de contrast iar apoi se realizaeza cliseuri radiologice. • Se vor vizualiza: cavitatea uterina, trompele uterine (dupa aceea substanta de contrast ajunge in cavitatea peritoneala de unde este absorbita) 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Laparoscopia • Permite diagnostic si tratament printr-o incizie aprox 1 cm (cu pneumoperitoneu) la nivelul ombilicului 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

2015 -2016 Ring sterilization Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Histeroscopia • Histeroscopul se introduce transcervical • Indicatii – sangerari uterine (mioame, polipi endometriali, atrofie endometriala) – Infertilitatea (sinechii intrauterine, fibroame submucoase) – Malformatii uterine 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Polip uterin Uter dublu 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Sinechii intrauterine Asherman’s syndrome 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Endometrial Ca. 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Drepanocitoza anemie hemolitica • AR (necesita 2 alele) • Hb. S crescuta% • In conditii hipoxie lanturile de Hb polimerizeaza si creeaza punti ce deformeaza hematia • T- transplant medular/hidroxiuree 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Tay Sach • AR Moartea sistemului nervos • Absenta Hexosamindase A (Hex-A) acumularea acizi grasi in celula nervoasa • Hipoacuzie, orbire, scaderea tonusului muscular, dementa, paralizie, convulsii, pete rosii pe retina, retard crestere • NU POATE FI TRATATA, NU POATE FI INCETINITA 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

• Copii se nasc normali, si se dezvolta normal primele 6 luni • Cei mai multi mor pana la varsat de 4 -5 ani 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Fibroza chistica • AR, Afecteaza 1/2500 nn (caucazieni) si 1/10. 000 (asiatici); Speranta de viata 30/40 ani (1960 – traiau aprox. 6 luni) • Plaman, pancreas, organe reproducatoare -- > incarcare cu mucus vascos sarac in clor • Mutatia CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) gene 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

ZIUA 21 (mijlocul fazei luteale) • Progesteron >10 ng/ml sugereaza ovulatia 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

SOPC d. o LH/FSH >3 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

>12 foliculi/ovar cu diametrul 2 -9 mm Volum ovarian>10 ml 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

• Testosternon – Free (2 -3%)(BD) – Slab legat de albumina (BD) – Strans legat de SHBG 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Endometrioza • Preznta de tesut endometrial functional in afara cavitatii uterine (ORIUNDE –plamani, intestine, cav peritoneala, vagin, ovar, creier) • 6 -10% din femei • Celule aneuploidii 11, 16, 17 • Asimptomatica infertilitate, dureri cr pelvine, dismenoree (mai ales cand urmeaza unei perioade pain-free) 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

• CA-125 util in urmarirea raspunsului la tratament; se coreleaza cu gravitatea bolii. Crescut in cancer ovarian sau alte neo pelvine • GOLD STANDARD – laparoscopia abdominala (chisuturi endometriozice) 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

• Orice leziune suspecta necesita confirmare histologica 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

• Tratamentul are ca scop scadrea nivelului estrogeni (stimuleaza tes endometriozic) – Contraceptive microdozate (30 -35 microg etinil -estradiol) continuu, termen lung (6 -12 luni) pseudosarcina/amenoree ? ? ? – Progestative (decidualizare si atrofie tesut endometriozic) • Medroxiprogesteron acetat 150 mg i. m la fiecare 3 luni • Didrogesteron 20 -30 mg/zi continuu sau ziua 5 -25 • Linestrenol 10 mg/zi • Levonordesterl –DIU (12 luni) 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

• Antagonisti de progesteron (efect antiprogesteronic) • Mifepristone (RU -486) – puternic antiprogestronic iar in doze mari antiglucocorticoid; 25 -100 mg/zi Danazol (derivat 17 -etiniltestosteron) 200 mg*3/zi pana se atinge amenoreea – inhiba Gn. RH si productia de gonadotropi si scade frecventa pulsatiilor FSH si LH si inhiba steroidogeneza si productia de estrogeni si progesteron – Creeaza un mediu hipercortizolemic, hiperandrogenic, hipoestrogenic nefavorabil endometriozei. Inhiba ovulatia. 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

• Inhibitori aromataza (anastrozol 1 mg/zi) • SERM – Raloxifen • Agonisti Gn. RH (T 1/2 3 -8 ore, fata de hormonul endogen -3. 5 minute)- supreseaza secretia gonadotropine (i. m, s. c, intranazal) • LEUPROLIDE, BUSERELINE, NAFARELINE, DESLORELINE, GOSERELINE, TRIPTORELINE • Induc o pseudomenopauza reversibila prin downregularea hipofizei. Maxim 6 luni. Induc status hipoestrogenic. 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

? De ce femeile nu mai au ciclu menstrual pe parcursul sarcinii? 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

• Androspermiile sunt mai rezistente in mediul alcalin !!! • Care este perioada cu sanse crescute pentru baby boy? 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

? ? ? Pacienta 27 ani, fara APP semnificative CM regulat – 35 Zile Perioada fertilitate maxima? Cum documentam ovulatia? (post? ) 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

? ? ? ? ? • Pacienta 35 ani - temperatura bazala crescuta de aprox 20 zile • Dg? ? ? posibile 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Take home messages 1. ……. 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

2. ……. 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

3. …… 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

4. ……. 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Questions…. . zzzz? ? 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Sexualizarea organismului Definiţie: complex de evenimente morfofuncţionale şi comportamentale care determină dimorfismul sexual şi fac posibilă procreaţia Etapele sexualizării: A. - sexul genetic (cromozomial); B. - sexul gonadic; C. - sexul genital intern; D. - sexul genital extern; E. - sexul neuro-comportamental 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Sexualizarea organismului A. Sexul genetic: ♀ → 23 x ☺- 46 xx ♂ → 23 x sau 23 y ☻- 46 xy B. Sexul gonadic - sfârşit luna 2 v. i. u 1. Etapa gonadă nediferenţiată 2. Etapa gonadă diferenţiată, unisexuată Testiculul – histologic luna 3 v. i. u Ovarul - histologic luna 6 v. i. u. 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

La sexul feminin • La naştere – 1 -2 mil foliculi primordiali (contin ovocite primare); • La pubertate: 400. 000 foliculi primordiali; • În viaţa adultă – 400 se dezvolta in foliculi maturi (contin ovocite secundare) Dezvoltarea ovogonie ovocit II necesită ambii cromozomi X, în absenţa unuia – atrezie foliculară (Sdr. Turner – asociat cu esecul foliculogenezei ) 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Intersexualitatea • Tulburare de sexualizare caracterizată printr-o neconcordanţă a caracterelor sexuale care aparţin unele sexului feminin, altele sexului masculin • HERMAFRODITISM ADEVĂRAT • PSEUDOHERMAFRODITISM MASCULIN /FEMININ 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

HERMAFRODITISM ADEVĂRAT • Prezenţa simultană, în aceeaşi gonadă sau în gonade diferite, a ţesutului testicular şi ovarian (ovar, testicul, ovotestis) • Cariotip variabil: 46, XX sau mozaicism sau 46, XY • Diferenţierea OGI, OGE – variabilă • OGE – masculine, feminine, ambigue • OGI – de tip feminin/corespunzătoare gonadei de aceeaşi parte • Sexualizarea pubertară – de obicei de tip feminin 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

HERMAFRODITISM ADEVĂRAT • Valorile hormonale sunt variabile; • Cariotipul – variabil • DG +: OGE ambigue, evidenţierea gonadelor de ambele tipuri; • Tratament: - Extirpare gonade (d. o dupa pubertate) - Corecţie OGE - Tratament hormonal substitutiv 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

PSEUDOHERMAFRODITISM FEMININ arata ca barbatii dar XX Femeia barbat ? ? ? • Prezenţa gonadei feminine (ovarului) ca singură gonadă, cu tractul genital şi caractere sexuale secundare fie masculine, fie ambigui (intersexuate). • Este mai frecvent decat PHM, deoarece este dat adesea de Sindrom Adrenogenital Congenital (CAH – Congenital Adrenal Hiperplasia) care este destul de frecvent (aprox 1 / 5000 nn) • Cauze : – sindrom adrenogenital congenital prin deficite enzimatice (deficit 21 hidroxilaza sau deficit de 11 hidroxilaza) – deficit de producere cortizol cu exces androgeni – expunere gravida la androgeni 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Congenital Adrenal Hyperplasia • Deficit 21 -hidroxilaza (CYP 21 A cromozomul 6 p 21. 3; REN cortex SR) deficit de cortizol si aldosteron cu cresterea secretiei de DHEA, androstendion si testosteron ALTE ENZIME: 11 -beta-hidroxilaza (8 q 21) sau 3 -beta-hidroxisteroid dehidrogenaza (1 p 13) sau Aromataza (15 q 21. 1) 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

• • In v. i. u ovarele si OGI (uter, trompe si vagin superior) se dezvolta normal prin lipsa inhibitiei AMH (produs de celula Sertoli testiculara). Sistemul nervos este afectat in viata intrauterina de catre nivelurile crescute de androgeni Probleme severe de identitate sexuala. AMH- absent cu Testosteron- f crescut; Pierdere de sare; Caritip, genele implicate Tratment: Glucoccorticoizi si mineralocorticoizi – toata viata (inhiba ACTH-ul si productia de androgeni DAR substituie si deficitul); Adrenalectomia (+/-) + chir plastica de refacere OGE feminine ? ? ? 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Prader Scale – evaluarea Pseudohermafroditismul feminin 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

PSEUDOHERMAFRODITISM Barbatul femeie MASCULIN ? ? ? ? arata ca femeia dar cariotip XY • Prezenţa gonadei masculine (testiculului) ca singură gonadă, cu tractul genital şi caracterelor sexuale secundare fie feminine, fie ambigui (intersexuate) • Intersexualitatea se manifesta clinic variat : – aspect predominant masculin = micropenis cu hipospadias – aspect complet ambiguu = labii fuzionate partial, clitoris, dar cu aspect micropenis, meat urinar la baza falusului – aspect predominant feminin = vulva cu clitoris un pic marit – sau fenotipul poate fi de fetita normala 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Cauze PHM • PSM apare prin : – distrugerea gonadei inainte de masculinizare embrion (inainte de sapt. 6 – 12 v. i. u) – defect de biosinteză a testosteronului (deficit 17αhydroxylase/17, 20 -lyase sau 17 -β-Hydroxysteroid dehydrogenase ) – defect de formare a dihidrotestosteronului (deficit 5 reductază) – defect de receptori pentru acţiunea androgenilor (forma in care receptorul de androgeni este complet nefunctional = testicul feminizant) – defect de acţiune a hormonului antimüllerian (barbat cu uter si trompe inca prezente sub forma unei hernii inghinale) 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Androgen Insensivity Syndrome (Rezistenta la androgeni) • Lipsa receptorilor pentru androgeni (gena Xq 11 -Xq 12) • Fenotipuri f variabile 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

PSEUDOHERMAFRODITISM MASCULIN • Testiculul feminizant (sindrom Morris) – rezistenţă completă la androgeni (defecte de receptor); • Cariotip 46, XY • Fenotip feminin – “femeia fără păr” • OGE de tip feminin; fetiţe cu hernii inghinale • Vagin în deget de mănuşă; • Fără uter; au derivate Wolff şi testiculi intraabdominali • Valori testosteron plasmatic mari pt sex feminin, normale pt sex masculin; • Estrogeni plasmatici – concentraţii similare cu ale femeilor • Tratament: extirpare testiculi, tratament de substituţie. 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Joan of Arc Queen Elizabeth I Mrs Wallis Simpson 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

Din 2004, (Atena) Comitetul International Olimpic a introdus testarea obligatorie de sex in cadrul competitiilor feminine 2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata

2015 -2016 Embriologie Clinica si Reproducere Umana Asistata