Curs 16 AUTOIMUNITATEA TOLERANTA CELULELOR B Deletia clonala

Curs 16: AUTOIMUNITATEA TOLERANTA CELULELOR B • • Deletia clonala Anergia clonala Imunogen vs. tolerogen Celulele B asociate bolilor autoimune • Mecanisme de afectare a tolerantei celulelor B • • • Mimetism molecular Activarea limfocitelor B policlonale Activarea celulelor T policlonale Superantigene Expunerea antigenelor proprii ascunse Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu 1

Toleranța la antigene • Toleranța la antigene se formeaza foarte devreme în viață, în timpul dezvoltării fetale și neonatale. • Auto-toleranta sau toleranța centrala este în principal determinata de eliminarea clonelor de celule T potențial auto-reactive in timpul dezvoltarii timusului. Cursul 16 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 2

Toleranta celulelor B • O premiză de bază a răspunsului celulelor B la antigen este ca celula B va secreta anticorpi împotriva oricarui element care nu este în mod normal prezent în organism. Acești anticorpi vor elimina antigenul înainte de a produce distrugeri la nivelul gazdei. • Celula B recunoaște antigene prin receptorul de imunoglobulină care este exprimat pe suprafața sa celulară. Receptorul de imunoglobulină este format dintr-o serie de deleții genice și recombinări în timpul procesului de maturare al celulei B din măduva osoasă. Prin urmare, milioane de regiuni variabile de imunoglobulină diferite sunt produse în timpul maturării celulei B. Acest lucru duce la producerea de milioane de celule B care sunt capabile să recunoască milioane de diferite antigene, inclusiv acele "antigene" proprii. Spre deosebire de maturarea celulelor T și selecția în timus, nu exista un mecanism bine caracterizat în măduva osoasă de a elimina celulele B care recunosc moleculele care există în mod normal în organism. În cazul în care nu sunt controlate, celulele B ar produce anticorpi împotriva tuturor proteinelor din organism. Această situație ar duce la distrugerea masivă a celulelor, fie prin distrugerea celulelor prin anticorpi / mecanisme de liză celulara mediata sau eliminarea de proteine critice, cum ar fi albumină serică, prin mecanisme dependente de anticorpi. Acest lucru nu se întâmplă în mod normal. Prin urmare, exista un mecanism, care face ca celulele B care nu raspund la antigenele considerate în mod normal „self” sunt distruse. Acest mecanism se numește toleranță. • • • Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu 3

Toleranta celulor B este un proces care implică eșecul unei celule B, de a răspunde la un antigen străin sau autoantigen. • Există două mecanisme de bază ale toleranței celulelor B: - Deletia clonala si anergia clonală. • DELETIA CLONALA • Acest proces implică eliminarea celulelor B imature după ce antigenul se leagă de receptorul lui de imunoglobulină. • O celulă B care este imatura imediat dupa ce paraseste măduva osoasă exprimă predominant Ig. M pe suprafața sa, fiind în contrast cu o celula B matură, care exprimă atât Ig. M și Ig. D pe suprafața sa. Se pare că, atunci când se leagă numai la antigenul Ig. M, un semnal letal este livrat catre celula B. Acest lucru este în contrast cu semnalul stimulator care este livrat catre celula B, dacă antigenul se leagă atât la Ig. M și Ig. D. Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu 4

Mecanismul deletiei clonale pentru celulele B Cursul 16 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 5

ANERGIA CLONALA • Acest proces implică incapacitatea celulelor B mature de a răspunde la antigen, chiar și după ce acesta se leaga de receptorul de imunoglobulină. IMUNOGEN VS. TOLEROGEN Dacă un antigen induce activarea unei celule B, este numit un imunogen. În cazul în care un antigen nu activează o celulă B, este numit tolerogen. Tolerogenii induc celulelor B anergie clonală. Celula B recunoaște, in mod normal, un antigen prin molecula de imunoglobulină specifică legata de antigen. Ambele: imunogenele și tolerogenele se leagă la receptorul de imunoglobulină si sunt endocitate și prelucrate in peptide antigenice specifice. Aceste peptide sunt apoi prezentate pe suprafata celulelor B în asociere cu moleculele MHC clasa II. Imunogenele în asociere cu moleculele de clasa II vor fi recunoscute în mod specific de un receptor specific al celulelor T capabil de a iniția o interacțiune între celulele T și celulele B. Această interacțiune inițială implică participarea unui număr de molecule de adeziune (LFA-1 / ICAM-l) și molecule co-stimulatoare (B 7 -2 / CD 28 și CD 40 / CD 40 L). Funcția moleculelor costimulatoare este de a activa celulele B să crească și să se diferențieze. Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu 6

• Tolerogenele sunt peptide care induc o blocare in activarea, creșterea și dezvoltarea celulelor B în celule secretoare de anticorpi. Prin urmare, tolerogenii induc celulelor B o stare de anergie clonală. Dezvoltarea unei stari de anergie clonala a celulelor B poate avea loc pentru un număr de motive, dar aceasta implică în primul rând o lipsă de semnale costimulatoare fiind livrate catre celula B în timpul interacțiunii cu celule B si T. • De exemplu, în cazul unei celule B care nu exprima suficient CD 40 pe suprafața sa sau nu poate găsi o celulă Th capabila a interacționa si oferi co -stimulare, nedevenind activată, chiar dacă are antigenul legat la receptorul său de imunoglobulină și care a fost supusă endocitozei și prelucrarii la nivel de fragment de peptidă pentru a fi prezentata celulei Th. Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu 7

Eliberarea directa de IL-4 Cursul 16 - Imunologie- Prof. Ileana Constantinescu 8

• Daca celula B primeste semnale costimulatoare de la citokinele eliberate de Th activate ea devine activa imunologic. • Dacă celula B nu primește semnalele costimulatoare, devine pasiva și astfel, anergica. Curs 16 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu 9

Cursul 16 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 10

BOLI AUTOIMUNE DETERMINATE DE DISFUNCTII ALE CELULELOR B • Aceste boli sunt cauzate fie de depunerea de complexe imune solubile formate din anticorp și antigen pe pereții vaselor de sânge din organism sau deteriorarea țesuturilor organelor prin legarea anticorpului la moleculele tisulare asociate urmate de liză celulară mediată de complement. • Dacă celula B devine activată impotriva moleculelor prezente în corp in mod normal, ea va secreta anticorpi împotriva acestor "auto" molecule, cu dezvoltare ulterioară a unei boli autoimune asociate celulelor B. MECANISMELE CARE CONDUC LA DISTRUGEREA TOLERANTEI CELULELOR B • Mimetismul molecular • Activarea limfocitelor B policlonale • Activarea celulelor T policlonale • Expunerea la antigene proprii *ascunse* Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu 11

MIMETISMUL MOLECULAR • Unele "auto-antigene” pot reactiona încrucișat cu o imunoglobulină produsă de o celulă B care aparține unei clone de celule B care au răspuns inițial la un antigen străin. Aceste celule B reacționeza împotriva antigenului străin, producand anticorpi care sunt capabili de a capta un antigen străin, și, de asemenea, de a reactiona încrucișat cu antigenele proprii. • Această formă de toleranță distrusa este numita mimetism molecular. • De exemplu, anticorpii generati împotriva Streptococului pot reactiona încrucișat cu molecule exprimate pe suprafața celulelor inimii. Rezultatul fiind deteriorarea celulelor inimii, starea clinică cunoscută sub numele de febra reumatica. Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu 12

Mimetismul molecular Cursul 16 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 13

ACTIVAREA POLICLONALA A CELULELOR B • • Acest proces va activa o celulă B anergica printr-un mecanism care nu implică activarea specifică a celulei B prin legarea antigenului la receptorul de imunoglobulină, dar implică activarea nespecifică a celulei B prin antigene multivalente nespecifice care conțin unități repetitive multiple structurale, cum ar fi cele produse de peretele celular bacterian (lipopolizaharide). Activarea limfocitelor B policlonale nu necesită citokine Th și este, prin urmare, independenta de celulele Th. O infecție cu o bacterie, al carei perete celular poate acționa ca un stimulent policlonal va induce unei celule anergice B clonarea, deoarece celula nu mai necesită co-stimulare pentru a deveni o celulă producătoare de anticorpi. Celula activata policlonal va produce anticorpi împotriva antigenului propriu pe care il anergizeaza inițial. Acum că anticorpii sunt produsi împotriva "auto" antigenului, anticorpul se va lega la antigenul propriu și va provoca leziuni si inflamatie. Autoanticorpii vor fi produsi împotriva celulelor mai multor sisteme diferite, producând o boală autoimună sistemică, spre deosebire de o boală autoimună organspecifica. De exemplu: lupusul eritematos sistemic poate fi inițial cauzat de o infecție bacteriană cu activarea ulterioară a mai multor celule B anergice, producatoare de anticorpi care vor recunoaste ca non-self mai multe antigene self diferite. Activarea limfocitelor B policlonale poate induce, de asemenea, expresia moleculelor co -stimulatoare asupra celulelor B anergice pentru a le permite să interacționeze cu celulele Th. În acest mod, celula CD 40 stimulată, va activa celulele Th cu care interacționează și, de asemenea interactiunea este mediata si de citokine. Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu 14

Activarea limfocitelor B policlonale Cursul 16 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 15

ACTIVAREA POLICLONALA A CELULELOR T • Acesta este un proces prin care celulele T devin activate de catre un activator policlonal, cum ar fi un superantigen. • Celulele T activate se extind prin clonare și asigura contactul celular și semnale mediate de citokine catre celulele B. SUPERANTIGENELE • Superantigenele sunt molecule derivate din bacterii si alti agenti patogeni care se leagă la clasa MHC II. Super antigenele sunt prezentate celulelor T într-un mod MHC-nerestricționat și sunt prezentate doar pentru celulele T care exprimă un receptor de celule T care posedă un anumit produs de gena variabilă. • Astfel, multe celule T sunt activate în mod antigen nespecific și MHCnerestricționat. Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu 16

Cursul 16 - Imunologie - Prof. Ileana Constantinescu 17

• Anergia celulelor B se datorează parțial selecției de celulele Th în timus care nu reacționează împotriva proteinelor proprii. Cu toate acestea, unele celule T scapa selecției timusului și devin anergizate în periferie. Aceste celule T nu pot fi activate în mod specific de catre antigen, dar pot fi activate nespecific prin superantigene. • Celulele Th activate vor exprima un nivel crescut de CD 40 L, o molecula care este critică pentru asigurarea unui semnal co-stimulator pentru celulele B prin interacțiunea sa cu CD 40 de pe celulele B. Activarea celulelor. Th va produce, de asemenea, citokine. In acest mod, multe celule B diferite anergic pot fi activate în mod nespecific prin interacțiunea CD 40 de pe celulele B cu CD 40 L pe o celulă Th activata. • Citokinele secretate furnizeaza al doilea semnal necesar pentru a conduce celulele B să se extindă prin clonare și diferențiere în celule secretoare de anticorpi. Cursul 16 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 18

EXPUNEREA LA ANTIGENE PROPRII ASCUNSE • Acesta este un proces prin care antigenele proprii, care nu sunt expuse în mod normal la exteriorul celulelor sunt expuse și acționează ca antigene "străine", deoarece acestea nu au fost “văzute” de celulele sistemului imunitar (fie B sau T) și, prin urmare, acționează ca imunogene. • De exemplu, proteinele pe bază de mielină sunt o componentă majoră a celulelor Schwann și a oligodendrocitelor, dar nu sunt exprimate în mod normal pe suprafața celulară. Într-o leziune nervoasa, proteinele mielinice pot fi expuse la suprafata celulelor, in exterior si sunt apoi recunoscute ca "non-self, deoarece acestea nu au fost văzute de către sistemul imunitar anterior. • Astfel, “non-self "este un termen înșelător, deoarece mielina este într-adevăr o parte din “sine ". Cu toate acestea, este un termen care este adesea folosit pentru a descrie substante imunogene vs. substante neimunogene. Astfel, atât celulele B și celulele Th pot fi activate prin expunere la mielina și celulele B se pot diferenția în celule producătoare de anticorpi. • Anticorpul produs se poate lega apoi la proteinele pe baza de mielina, expuse pe celulele nervoase lezate, care activeaza o serie de mecanisme de distrugere celulară. Ca urmare, nervul lezat nu se mai poate repara ca sa permita conductanta rapidă a impulsului nervos, situatie in care scleroza multiplă se poate dezvolta. Cursul 16 – Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu 19