Curriculum vitae Nama Prof dr Iwan Dwiprahasto MMed

Curriculum vitae Nama : Prof. dr. Iwan Dwiprahasto, MMed. Sc, Ph. D Riwayat pendidikan Dokter, FK UGM tahun 1987 S-2: MMed. Sc (Farmakoepidemiologi), Newcastle University Australia, 1993 S-3: Ph. D, London School of Hygiene & Tropical Medicine, England, 2000 Jabatan: 1. Wakil Rektor Bidang Akademik dan Kemahasiswaan UGM 2. Ketua Umum PB IKAFI (Ikatan Farmakologi Indonesia) 3. Director, Clinical Epidemiology & Biostatistics Unit FK UGM 4. Co-chairman, Indonesian Clinical Epidmiology & EBM Network 5. Board of Governor, International Clinical Epidemiology Network (INCLEN) 6. Dewan Pakar Asosiasi Rumah Sakit Daerah (ARSADA) 7. Dewan Pakar Perhimpunan Rumah Sakit Indonesia (PERSI) 8. Ketua Tim Ahli untuk DPHO, PT Askes Indonesia 9. Komite Bersama Uji Kompetensi Dokter Indonesia (KBUKDI) 10. Ketua, Komite Nasional (KOMNAS) DOEN (Daftar Obat Esensial Nasional) 11. Ketua, Tim Ahli Penyusun Formularium Jamkesmas 12. Komite Nasional (KOMNAS) Penilai Obat Jadi Badan POM 13. Komite Nasional (KOMNAS) Informatorium Obat Nasional Indonesia (IONI) 14. Komite Nasional (KOMNAS) Obat Tradisional dan Suplemen Makanan

Farmakoterapi Infeksi Odontogenik: Fokus pada antibiotika Iwan Dwiprahasto Bagian Farmakologi & Terapi FK UGM

Pendahuluan Insidensi penyakit infeksi masih tinggi Kebutuhan antibiotika tinggi Penggunaan secara berlebihan Tidak rasional Kegagalan terapi Resistensi Biaya Tinggi

Penggunaan antibiotika Human use Agriculture use 20 -40% Rumah Sakit 20% Terapetik 60 -80% Komunitas 80% Growth promoter 20 -70% Unnecessary 40 -80% questionnable

“odontogenic infection” • Infeksi yang berasal dari gigi atau jaringan di sekitarnya • Berkembang sepanjang periodontia turun ke apex, melibatkan tulang periapical, selanjutnya berkembang ke tulang dan periosteum serta struktur lain di sekitarnya

Infeksi odontogenik dapat menjadi awal dari infeksi lain yang lebih berat seperti, intracraneal, retropharyngeal dan infeksi pleuraparu. Celullitis Abses penyebaran melalui aliran darah dapat menimbulkan penyakit jantung rheumatic dan endokarditis Fistula

Pembengk akan progresif Trismus Nyeri Lidah terangkat Dehidrasi Demam SIGNS OF SEVERIT Y Sulit menelan dan bicara

Table 1 Karakteristik 3 tahap infeksi Karakteristik Inokulasi Cellulitis Abses Durasi (hari) 0 – 3 2 – 5 4 – 10 Discomfort Mild Severe, difus Ringan, localized Palpitasi Soft, doughy Kenyal, indurasi Fluktuasi Pus None Ada Kulit Normal Kemerahan Merah di perifer Severity Minimal Lebih parah Kurang Jenis bakteri Aerobic Campuran Anerobik

Jenis Penggunaan Antibiotik Prophylactic Empirical antibiotic therapy Terapi antibiotik definitif Untuk mencegah infeksi tertentu (mis. SBHA, pre operasi). Untuk mengatasi infeksi sambil menunggu hasil kultur dan uji sensitivitas bakteri. Terutama dilakukan jika tersedia data epidemiologi kuman patogen sebagai penyebab paling sering Segera diterapi dengan antibiotik yang spesifik sesuai bakteri patogen yang ditemukan

Tidak menimbulkan reaksi hypersensitivitas pada sebagian besar host Memiliki selective toxicity terhadap mikroba, bukan terhadap host. Penetrasi ke dalam jaringan secara cepat dan beberapa waktu dalam kadar yang adekuat Microba tidak segera berubah menjadi resisten akibat pemberian nya. Antibiotika IDEAL

4 Pertimbangan Penggunaan Antibiotika 1. Bakteri patogen yang paling sering 2. Farmakokinetik – Farmakodinamik (PK/PD 3. Resistensi bakteri patogen 4. Adverse drug reaction & Drug interactions

1. Bakteri patogen yang paling sering The most likely pathogen Pada abses dalam SBHA Streptococcus viridans (40. 9%), Peptostreptococcus Staphylococcus aureus (27. 3%) pigmented Bacteroides Staphylococcus epidermidis (22. 7%); Borrelia vincentii Anaerobic: Bacteroides, Pseudomonas.

2. Farmakokinetik – Farmakodinamik (PK/PD) Kadar obat dalam darah Kadar antibiotika dalam darah setelah pemberian teratur tiap 8 jam Cmax MTC Kadar terapetik MIC 07. 00 15. 00 23. 00 Waktu pemberian antibiotika 07. 00

Kadar antibiotika dalam darah setelah pemberian teratur tiap 8 jam Kadar obat dalam darah Cmax 7 MTC Tidak ada obat di dalam darah MIC 1300 15 1900 23 Waktu pemberian antibiotika 700

Eradikasi bakteri oleh antibiotika tidak pernah mencapai 100% Clinical Trials in Pediatric Patients With Acute Bacterial Otitis Media: Ceftriaxone vs competitor STUDY DAY COMPARATOR – CEFTRIAXONE 95% CONFIDENCE 10 DAYS OF ORAL SINGLE DOSE INTERVAL THERAPY Study 1 – US STATISTICAL OUTCOME amoxicillin/clavulanate 14 74% 82% 28 58% 67% Study 2 US 7 Ceftriaxone is lower (-14. 4%, -0. 5%) than control at study day 14 and 28. (-17. 5%, -1. 2%) TMP-SMZ 14 54% 60% (-16. 4%, 3. 6%) 28 35% 45% (-19. 9%, 0. 0%) Ceftriaxone is equivalent to control at study day 14 and 28.

Prediktor Efficacy: farmakokineika/ farmakodinamik Parameter PK/PD • T>MIC • Peak/MIC • AUC/MIC 24 jam

Antibiotic susceptiility testing (in vitro) Minimum inhibitory concentration (MIC) Konsentrasi terendah yang masih dapat menghambat visible growth Minimum bactericidal concentration (MBC) Konsentrasi terendah yang dapat membunuh 99. 9% original inoculum

Profil farmakokinetik/farmakodinamik: prediktor eradikasi bakteri Peak/MIC • Aminoglikosida T > MIC • • Beta laktam Eritromisin Clindamisin Linezolid AUC/MIC 24 jam • Azitromisin • Quinolon • Vankomisin

Time above MIC : Proporsi dosing interval saat kadar obat di atas MIC Antibiotic concentration (ug/ml) Parameter penting PK/PD 8 Drug A 6 4 2 0 Drug B B B A Time above MIC Time

Pola aktivitas Antibiotika Type I Aminoglycosides Concentration-dependent Daptomycin killing & Prolonged persistent Fluoroquinolones effects Ketolides Goal Terapi PK/PD Parameter Maksimalkan kadar antibiotika AUC/MIC-24 jam Peak/MIC Type II Time-dependent killing & Minimal persistent effects Carbapenems Cephalosporins Erythromycin Linezolid Penicillins Maksimalkan duration of exposure T>MIC Type III Time-dependent killing & Moderate to prolonged persistent effects. Azithromycin Clindamycin Oxazolidinones Tetracyclines Vancomycin Maksimalkan jumlah obat/dosis 24 h. AUC/MIC

3. Resistensi bakteri patogen 5 6 Age 15 -64 y 4 5 Age >65 y FQ Scripts 4 3 3 2 2 1 1 0 0 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 Chen DK, et al. N Engl J Med. 1999; 341(4): 233 -239. Year No. of Prescriptions per 100 Persons Pneumococci with Reduced Susceptibility to Fluoroquinolones (%) Penggunaan Fluoroquinolone dan Resistensi Pneumococcus

FQ Resistance vs FQ Use PA (r=0. 976; p<0. 001) GNB (r=0. 891; p<0. 001) Neuhauser MM, JAMA 2003; 289: 885

Ironi Pengembangan Antibiotika di Dunia Klas antibiotika Tahun dipasarkan Sulphonamida 1936 Penicillins 1940 Tetracyclines 1949 Chloramphenicol 1949 Aminoglycosides 1950 Macrolides 1952 Glycopeptides 1958 Streptogramins 1962 Quinolones 1962 Oxazolidinones 2001 Glycylcyline 2005 Tigecycline 2007

Faktor-faktor yang mempengaruhi pemilihan antibiotika yang rasional Faktor pasien Tempat dan keparahan infeksi Usia, kehamilan, fungsi organ Data epidemiologi bakteri patogen Bakteri patogen penyebab infeksi Data resistensi Terapi inisial antibiotika Penetrasi antibiotik di jaringan Farmakodinamikfarmakokinetik Antibiotik kombinasi vs monoterapi Keparahan infeksi Sinergi Keterlibatan polimikroba Mencegah risiko resistensi

4. Adverse drug reaction & Drug interactions Interaksi Doxycycline-Fe mcg/ml 4 3 Doxycycline 200 mg 2 Doxycycline + Fe 1 0 1 2 3 Waktu: Jam 4 5

Kadar Simvastatin 70 60 Simvastatin + Eritromisin Simvastatin (ng/ml) 50 40 Simvastatin + Verapamil 30 20 Simvastatin + Plasebo 10 0 0. 5 1 2 3 Waktu (jam) 4 6 8 12

Di GI Tract Sucralfate, produk susu, antacida, sediaan besi oral Memblok absorpsi quinolones, tetracycline, azithromycin

Penatalaksanaan infeksi odontogenik 1. Tentukan keparahan: penilaian riwayat dan progresifitas infeksi 2. Menilai host defenses 3. Tindakan pembedahan untuk mengangkat penyebab infeksi (1) Amati sifat dan ukuran pembengkakan (1) penyakit yang menjadi comorbid Drainase pus (2) Apakah terdapat trismus (2) terapi yang telah diberikan Kurangi pressure

4. Pemilihan antibiotika (1) Most likely causative organisms based on history 5. Follow up Peresepan tepat (route, dosis, frekuensi, lama pemberian) (2) Host defense status Amati response terapi (3) Riwayat alergi (4) Riwayat penggunaan obat sebelumnya Amati efek samping dan infeksi sekunder

Antibiotika untuk infeksi odontogenik Antibiotika Dosis dewasa Dosis anak Penisilin V 600 mg tiap 6 jam 25 -50 mg/kg/hr, dibagi 4 dosis Amoksisilin 500 mg tiap 8 jam 25 -50 mg/kg/hr, dibagi 4 dosis Cephalexin 500 mg tiap 6 jam 25 -50 mg/kg/hr, dibagi 4 dosis 2 g, 1 jam pre op Metronidazol 500 mg, tiap 12 jam 15 -30 mg/kg/hr, dibagi 3 dosis Clindamycin 300 -450 mg tiap 6 jam 10 -30 mg/kg/hr dibagi 3 -4 dosis Moxifloxacin 400 mg tiap 24 jam Tidak ada data Erythromycin 500 mg tiap 6 jam 30 -50 mg/kg/hr dibagi 2 -4 dosis

M I • Microbiology guides therapy wherever possible • Indications should be evidence-based N • Narrowest spectrum required D • Dosage appropriate to the site and type of infection M • Minimise duration of therapy E • Ensure monotherapy in most situations

Thank you

Knowing is not enough; we must apply. Willing is not enough; we must do.