CUATRO DCADAS DE EXPERIENCIA EN EL MANEJO DE

CUATRO DÉCADAS DE EXPERIENCIA EN EL MANEJO DE SARCOIDOSIS Joan Mañá Consultor en Enfermedades Autoinmunes Sistémicas Clínica Sagrada Familia, Clínica Corachan, Barcelona

Medicine (Baltimore) 2017; 96(29): e 7595 Dr Francesc Badrinas (1928 -1992) Fundador del grupo de Sarcoidosis Servicio de Medicina Interna Hospital Universitari de Bellvitge

Sarcoidosis: aspectos generales Enfermedad granulomatosa multisistémica Adultos jóvenes, leve predominio femenino Prevalencia 10 -40 casos por 100. 000 habitants (EEUU) Etiología-inmunopatogenia: - Múltiples agentes (ambientales / laborales / infecciosos) + - Susceptibilidad genética + - Respuesta inmunológica anormal → granuloma → -Resolución espontánea o persistencia inflamación granulomatosa o fibrosis

Diagnóstico 1) Cuadro clínico - radiológico (tórax) compatible 2) Demostración histológica de granulomas sarcoideos no caseificantes en uno o más tejidos, con tinciones, cultivos y PCR negativos para micobacterias y hongos, o un test de Kveim-Siltzbach + 3) Exclusión de otras enfermedades granulomatosas (varía según el órgano afecto) o de reacciones sarcoideas asociadas a cáncer Diagnóstico sin confirmación histológica: Síndrome de Löfgren Hunninghake et al, Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999

Formas de presentación de la sarcoidosis Mañá et al, Medicine 2017

Sarcoidosis pulmonar • 90% de sarcoidosis presenta afectación Rx intratorácica • Asintomática (disociación clínica – Rx – PFR) / tos, disnea. hiperreactividad bronquial • Estadios Rx (Scadding, BMJ 1961) Estadio I: ADHB/PTQD Estadio II: ADHB/PTQD + pulmón Estadio III: pulmón sin AD Estadio IV: fibrosis Estadio IV: hipertensión pulmonar Mañá et al, Medicine 2017

TAC tórax • ADHB, PTQD, subcarinales, ventana aorto-pulmonar • Micronódulos peribroncovasculares, perilinfáticos, subpleurales Mañá et al, Medicine 2017 BAL: Alveolitis linfocitaria CD 4+; CD 4/CD 8 > 3. 5 EBUS Criobiopsia

Sarcoidosis extrapulmonar • Problemática diagnóstica, especialmente en estadio 0 (10%) • Formas clínicas menos reconocidas que en la sarcoidosis intratorácica • No todo granuloma sarcoideo es sarcoidosis, pero cualquier granuloma sarcoideo puede ser sarcoidosis • Diagnóstico diferencial: • Otras enf. granulomatosas (DD según órgano afecto) • Reacciones sarcoideas asociadas a cáncer

Síndrome de Löfgren • Asociación de eritema nudoso (panniculitis: lesion cutánea inespecífica) y/o inflamación periarticular de tobillos con estadio Rx I o II • Frecuencia: ACCESS 8%; España estimado 20 -30% • Predominio en sexo femenino • Otros: uveítis anterior, parálisis facial periférica, fiebre, poliartralgias • Predisposición genética: HLA-DRB 1*03 y C-C chemokine receptor 2 gene • Buen pronóstico: > 90% remisión espontánea • Recurrencia (2 -32 años) • Tratamiento: reposo, AINE, ioduro potásico, prednisona 10 -20 mg/ 2 -4 semanas Mañá et al, Am J Med 1999 Grunewald et al, Am J Respir Crit Care Med 2007 Spagnolo et al, J Intern Med 2008

Lesiones cutáneas granulomatosas (específicas) Piel 2º órgano más frecuentemente afecto: 21% (biopsia) • Pápulas: 12% • Placas: 7% • Nódulos subcutáneos: 4% • Infiltración de cicatrices (scar sarcoidosis): 3% • Lupus pernio: 1% Pueden coexistir varios tipos de lesiones Mañá et al, Arch Dermatol 1997 Marcoval et al, J Am Acad Dermatol 2003 Marcoval et al, Clin Exp Dermatol 2011

Sarcoidosis ganglionar y hepatoesplénica • Adenopatías periféricas (cervicales, supraclaviculares, epitroclear) (18%) • Adenopatías mediastínicas/ abdominales/retroperitoneales • DD linfadenitis granulomatosa (TBC) • Afectación hepática 18% • Afectación esplénica 7. 5% • Hepato / esplenomegalia • Colestasis / pancitopenia • TC lesiones hipodensas • Granulomas en la biopsia hepática (2/3 de los pacientes)

Neurosarcoidosis (9%) Multineuritis craneal (parálisis facial periférica – bilateral, neuritis óptica) (4%) Lesiones ocupantes de espacio únicas o múltiples (convulsiones, focalidad) Meningitis aséptica (LCR: linfocitosis, hiperproteinorraquia, bandas oligoclonales) Hidrocefalia con hipertensión intracraneal Afección hipotálamo-hipofisaria (diabetes insípida / panhipopituitarismo) Encefalopatía difusa Manifestaciones psiquiátricas Afectación medular Polineuropatía periférica axonal simétrica sensitivo-motora (EMG, biopsia) (1%) Miopatía sintomática (difusa, nodular) (PET, RM, biopsia) (1%) Neuropatía de fibra fina (síntomas sensoriales y disfunción autonómica)

Neurosarcoidosis-RM Captación meníngea difusa de gadolinio Captación meníngea focal de gadolinio Lesión ocupante d espacio (RM y PET) Afectación hipotálamo-hipofisaria, pre y postratamiento con bolus I. V. de metil-prednisolona

Neurosarcoidosis-RM Captación de gadolinio en N trigémino bilateral y cavum de Meckel, pre y postratamiento con bolus I. V. de metilprednisolona Afectación medular

Sarcoidosis ocular (8%) Examen con lámpara de hendidura y fondo del ojo Angiografía con fluoresceína Biopsia conjuntival Uveítis anterior (7%): fotofobia, lagrimeo, ojo rojo Conjuntivitis granulomatosa Escleritis Uveítis intermedia / posterior (3%): infiltrados vítreos, nódulos coroideos, periflebitis, vasculitis, hemorragias retinianas, papiledema Panuveítis Papilitis (neuritis óptica) Glaucoma, catarata, ceguera

Glándulas salivales y lagrimales (4%) Hipertrofia y obstrucción de los conductos lagrimales Hipertrofia parotídea uni o bilateral Síndrome seco Galio: patrón panda Biopsia glándulas lagrimales, salivales Fiebre uveoparotídea o síndrome de Heerfordt (fiebre, parotiditis, uveítis anterior, parálisis facial periférica)

Trastorno del metabolismo del calcio • Hipercalcemia (leve-moderada, transitoria) (5%) • Hipercalciuria • Litiasis renal, nefrocalcinosis, insuficiencia renal Afectación renal (2%) • Proteinuria, insuficiencia renal • Biopsia renal: Nefritis intersticial linfocitaria o granulomatosa Sarcoidosis del tracto ORL (3%) • Infiltración granulomatosa de mucosa nasofaríngea y senos: asintomática, obstrucción nasal, perforación del tabique nasal (orofaringe, amígdalas, laringe, epiglottis y tráquea)

Sarcoidosis ósea (3%) Lesiones osteolíticas en manos y pies (osteítis quística de Jüngling-asociación con lupus pernio) Osteolisis en múltiples huesos (cráneo, vértebras, pelvis) Rx, PET, RMN, biopsia

Sarcoidosis cardíaca (1%) • • • Asintomática - frecuencia? - Alta incidencia en Japón USA: estudio ACCESS 2, 3%; necropsias 25% Bloqueo aurículo-ventricular completo, bloqueo de rama Arritmias supraventriculares o ventriculares Muerte súbita Miocardiopatía restrictiva o dilatada, insuficiencia cardíaca • • Trastornos de repolarización Valvulopatía secundaria a disfunción del músculo papilar Derrame pericárdico (Cor pulmonale secundario a fibrosis pulmonar)

Sarcoidosis cardíaca • ECG • Holter de 24 horas • Ecocardiograma • Cine RM cardíaca (realce retardado de gadolinio) • PET cardíaco Tadamura et al, AJR 2005 • Cateterismo, biopsia endomiocárdica (rentabilidad 10 -20%) Otras afectaciones orgánicas raras: Médula ósea Gastrointestinal Mama Genital (vulva) Langah et al, J Nucl Cardiol 2009

Manifestaciones no orgánicas – no granulomatosas Parasarcoidosis / Sarcoidosis penumbra Síntomas presentes con enfermedad activa y en ocasiones inactiva - Astenia (fatiga, cansancio) severa (10%) (excluir insuficiencia respiratoria, SAOS, hipotiroidismo) - Pérdida de memoria, dificultades de concentración - Depresión, ansiedad, insomnio - Dolores articulares y musculares crónicos (simulando fibromialgia) - Neuropatía de fibra fina (síntomas sensoriales y disfunción autonómica) Alteración de la calidad de vida Tavee et al, Curr Opin Pulm Med 2019 van Helmondt et al, Curr Opin Pulm Med 2019

Neuropatía de fibra fina Diagnóstico: • • • Cuestionario de neuropatía de fibra fina EMG convencional normal Respuesta sudomotora simpática cutánea Potenciales evocados láser Termotest: test de sensación de temperatura frío-calor Biopsia de piel para medir la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas Tratamiento: Inmunoglobulinas intravenosas

Protocolo de estudio Historia clínica (incluyendo historia ocupacional y ambiental) Examen físico (incluyendo examen OFT, piel rodillas y cicatrices) Rx tórax Analítica general en sangre y orina (calciuria) ECA sérica (elevada 60%): no valor diagnóstico Prueba de la tuberculina / Quantiferon ECG PFR: espirometría, volúmenes pulmonares, difusión CO Biopsia(s) (cultivo/PCR de micobacterias y hongos)

Procedimientos complementarios • • • Angiografía retiniana con fluoresceína TCAR tórax (si Rx tórax normal/dudosa) / TC abdominal / TC ORL Test de la marcha de 6’ (si ↓moderada-severo Dlco: sugestivo de HTAP) EBUS + PAAF adenopatía mediastínica (o mediastinoscopia) Broncoscopia con LBA (subpoblaciones linfocitarias) y BTB Examen del LCR RMN craneal / medular / ósea / muscular Ecocardiograma, Holter de 24 h, Cine RM, PET cardiacos PET/TC Diagnóstico • 1 biopsia con granulomas si cuadro Rx pulmonar sugestivo • Si Rx tórax atípica o sarcoidosis extrapulmonar exclusiva: 2 o > biopsias con granulomas • DD otras enf granulomatosas, reacción sarcoidea asociada a cáncer, granulomatosis monovisceral (? )

Indicaciones de PET- TC en sarcoidosis • Estudio diagnóstico de casos complejos con posiblidad de sarcoidosis para identificar focos de captación ocultos para biopsia dirigida • Valoración de presencia de actividad en sarcoidosis pulmonar crónica en fase de fibrosis → decisiones terapúticas

Diagnóstico histológico Mañá et al, Medicine 2017

Indicaciones tratamiento. Sarcoidosis pulmonar Prednisona 0, 5 mg/kg/día (30 mg), pauta decreciente a 5 -10 mg en 6 meses, mantenimiento 1 año Si de mantenimiento se requieren dosis más altas de pred 10 mg/d, asociar MTX Indicaciones: • Afectación pulmonar (estadios II, IV) sintomática y/o deterioro función pulmonar (FVC < 70%) • Persistencia > 12 meses de las alteraciones radiológicas, sin síntomas, PFR normales: tratamiento?

Indicaciones tratamiento. Sarcoidosis extrapulmonar Prednisona 1 mg/kg/día (60 mg), pauta decreciente, 2 años Si de mantenimiento se requieren dosis más altas de pred 10 mg/d, asociar otros inmunosupresores • Uveítis posterior (uveítis anterior: corticoides tópicos) (MTX, adalimumab) • Neurosarcoidosis (en casos graves: bolus metilpred IV) (MTX, infliximab) • Afectación hepática severa (síndromes colestáticos, hipertensión portal) • Hiperesplenismo severo (esplenectomía en casos graves) • Formas cutáneas crónicas deformantes (HCQ, infliximab)

Indicaciones tratamiento. Sarcoidosis extrapulmonar • Afectación cardiaca (en casos graves: bolus metilpred IV) (MTX, infliximab) (marcapasos, desfibrilador automático, ablación de arritmias) • Nefritis intersticial • Hipercalcemia persistente (pred 0, 5 mg/kg/día) (HCQ) • Afectación ósea grave (MTX) • Afectación grave ORL (MTX) Trasplante • Pulmón / Hígado / Corazón / Riñón

Evolución y tratamiento Seguimiento: 587/640 (92%) pacientes; media 112. 4± 98. 3 meses (rango, 6. 4 -475 meses) Pacientes tratados: 266 (45%) ü Corticoides 255 (43%) ü Metotrexato 25 (4%) ü Antimaláricos 23 (4%) ü Azatioprina 22 (4%) ü Micofenolato mofetil 8, ciclosporina 3, minociclina 2, ciclofosfamida 2, pentoxifilina 1 ü Infliximab 4, rituximab 2, adalimumab 1 Mañá et al, Medicine 2017

Pronóstico Clasificación: v Sarcoidosis aguda: remisión en < 5 años v Sarcoidosis crónica: actividad > 5 años (daño orgánico: leve / moderado a severo) Remisión espontánea sin tratamiento: 43% Remisión con tratamiento: 10% Sarcoidosis crónica: 28% (80% tratados) - leve: 20% (smoldering sarcoidosis) (73% tratados) - moderada/severa: 8. 5% (100% tratados) Mañá et al, Medicine 2017

Conclusiones Ø Enfermedad multisistémica con afectación pulmonar predominante Ø Estudiar la sarcoidosis con un protocol de estudio básico (otras pruebas complementarias según los órganos afectos) Ø Excluir otras enfermedades granulomatosas (All that glitters is not sarcoidosis, WJ Williams, Sarcoidosis 1986) Ø Resolución espontánea sin tratamiento Ø Grado de actividad leve persistente (tratamiento? ) Ø Sarcoidosis crónica con daño orgánico moderado-severo resistente al tratamiento Ø Evitar una segunda enfermedad por los efectos secundarios de los tratamientos Ø Aspectos clínicos poco conocidos: “parasarcoidosis” Ø Necesidad de nuevos tratamientos: nuevos agentes biológicos