CT 02042008 DIABETE MELLITO E SCLEROSI MULTIPLA dott

CT, 02/04/2008 DIABETE MELLITO E SCLEROSI MULTIPLA dott. D. Maiolo Prof. ssa L. Sangiorgio

Sig. ra T. C. P. di anni 45, nata a Catania Anamnesi personale e sociale Nata a termine da parto eutocico, peso alla nascita 3500 gr, allattamento materno. Sviluppo psicomotorio regolare. Scolarità: diploma di ragioneria. Menarca a 10 anni, cicli successivi regolari. Coniugatasi all'età di 22 anni, quattro gravidanze a termine (tre parti naturali ed un parto cesareo). Nega aborti e macrosomia fetale. Alimentazione regolare. Non fuma né beve alcolici. Alvo e diuresi regolari. Anamnesi familiare Padre di 75 anni in riferito stato di benessere. Madre deceduta a 60 anni per neoplasia cerebrale. Una sorella di 46 anni con tireopatia imprecisata. Uno zio paterno diabetico in trattamento con ipoglicemizzanti orali. Quattro figli di 22, 20, 14 e 9 anni in riferito stato di benessere. Nega familiarità per dislipidemie, malattie cardiovascolari ed altre endocrinopatie. Anamnesi patologica remota Ricorda i CEI. Tonsillectomia all’età di 2 anni. Appendicectomia all’età di 14 anni. All’età di 30 anni intervento per sindrome del tunnel carpale a dx, a 32 anni a sn.

Anamnesi patologica prossima Ad Aprile ‘ 05 ricovero c/o Casa di Cura privata per la comparsa improvvisa di bruciore a livello del tronco ed arto inferiore di sinistra. - RMN encefalo e midollo che depongono per malattia demielinizzante - esegue ciclo di terapia steroidea con significativo miglioramento. A Giugno ’ 05 la paziente si ricovera c/o Cl. Neurologica IPoliclinico CT per ricomparsa della sintomatologia ed esegue: - esami ematochimici nella norma tranne glicemia 139 mg/dl, colesterolo totale 244 mg/dl, colesterolo HDL 35 mg/dl, trigliceridi 247 mg/dl. - TSH 1, 53 µU/ml (vn 0, 27 -4, 20), FT 3 4, 5 pmol/l (vn 3, 95 -6, 8), FT 4 15 pmol/l (12 -22). - esame del liquor: nella norma tranne albumina 24, 4 mg/dl (vn 13, 4 -23, 7), citometria: 0, 6 leucociti per mm, anticorpi anti EBV Ig. G 1/10.

- potenziali evocati somato-sensoriali: nella norma. -RMN encefalo: numerosi focolai iperintensi in T 2 a carico della sostanza bianca periventricolare più evidenti dal lato destro. Ventricoli laterali di normale forma e dimensione. III e IV ventricolo sulla linea mediana. -RMN colonna cervicale: presenza di due aree sfumatamente iperintense in T 2 a livello di C 4 e C 6. Non sicure alterazioni a carico del rachide e del midollo dorsale, regolari gli spazi subaracnoidei. -Ecografia tiroide: tiroide di volume normale, ad ecostruttura lievemente disomogenea, in atto senza evidenza ecografica di noduli. Trachea in asse. Ad Ottobre ‘ 05 in regime di Day Hospital esegue il primo ciclo di GCS e da allora pratica terapia con interferone beta-1 -a (Avonex 30 µg/ml , 1 fl im 1 volta a settimana) fino al momento attuale.

La Sclerosi Multipla è una malattia multifattoriale Background genetico (coinvolgimento poligenico) Reazione autoimmune (cellule T, anticorpi) immunità sregolata (cronicità) Espressione clinica Fattore ambientale (infettivo) Molecular mimicry Auto antigeni Danno tissutale

I due volti della SM: Infiammazione e Degenerazione/Perdita Assonale Compston A, Coles A. Lancet 2002; 359: 1221–

Criteri diagnostici per la Sclerosi Multipla (Mc Donald, 2001) Diagnosi di SM Presentazione clinica Dati aggiuntivi necessari • 2 o più attacchi • 2 o più lesioni clinicamente obbiettivabili Nessuno (eventuali ulteriori evidenze devono essere compatibili con una SM) • 2 o più attacchi • 1 lesione clinicamente obbiettivabile Disseminazione nello spazio dimostrata da: RM oppure liquor positivo e 2 lesioni RM compatibili con SM oppure successiva ricaduta riconducibile a lesione in sede diversa • 1 attacco • 2 o più lesioni clinicamente obbiettivabili Disseminazione nel tempo dimostrata da: RM oppure successiva ricaduta • 1 attacco • 1 lesione clinicamente obbiettivabile (presentazione monosintomatica) Disseminazione nello spazio dimostrata da: RM oppure liquor positivo e 2 o più lesioni RM compatibili con SM e disseminazione nel tempo dimostrata da: RM oppure successiva ricaduta Esordio insidioso di sintomi compatibili con SM (SM progressiva primaria) Liquor + e disseminazione nello spazio dimostrata da: evidenza RM di 9 o più lesioni iperintense in T 2 oppure 2 o più lesioni RM spin. oppure 4 -8 lesioni RM encef. e 1 spin. oppure PEV + e 4 -8 lesioni RM encef. oppure PEV + e <4 lesioni RM encef. e 1 lesione RM spin. e disseminazione nel tempo dimostrata da: RM oppure progressione graduale per 1 anno

Terapia della fase acuta Corticosteroidi Ø Azione anti-infiammatoria Ø Riparazione della barriera ematoencefalica Ø Effetto immunomodulante (prevenzione della proliferazione delle cellule T e B, riduzione dei livelli di interferone gamma) Ø Effetto antispastico

Schemi terapeutici Ø Metilprednisolone, e. v. 1 g/die x 6 giorni (Barnes et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1985) Ø Metilprednisolone, e. v. 2 g/die x 5 giorni (Oliveri et al, Neurology 1998) Ø Metilprednisolone, orale 500 mg/die x 5 giorni + scalo in 10 giorni (Sellebjerg et al, Neurology 1998) Ø Metilprednisolone, orale 48 mg/die x 7 giorni, 24 mg/die x 7 giorni, 12 mg/die x 7 giorni (Barnes et al, Lancet 1997) Ø Desametasone i. m. 8 mg/die x 7 giorni, 4 mg x 4 giorni, 2 mg x 3 giorni (La Mantia et al, Eur Neurol 1994)

Effetti collaterali La frequenza e la gravità degli effetti collaterali aumenta con la durata della terapia I brevi cicli di terapia impiegati nel trattamento delle ricadute di SM producono generalmente solo effetti collaterali minori arrossamento del viso gusto “metallico” alterazioni del tono dell’umore ansia insonnia gastralgie Rarissimi eventi avversi seri: psicosi acuta, aritmia cardiaca, cataratta, necrosi femorale

DIABETE MELLITO A giugno ‘ 05, durante ricovero c/o Cl. Neurologica-Policlinico CT, riscontro di glicemia 139 mg/dl per cui non ha eseguito nessun altro controllo. A febbraio '06 comparsa di poliuria, polidipsia, calo ponderale e astenia. Per tale motivo eseguiva esami ematochimici con riscontro di iperglicemia a digiuno (valore non riferito) ed si recava al CAD del nostro P. O. esibendo i seguenti valori glicemici: A digiuno 249 mg/dl; Post-prandiale 455 mg/dl Hb. A 1 c 12, 3% (vn 4, 5 -6, 3). Peso 58, 5 kg. ; altezza 157 cm. ; BMI 23, 7 E’ stata pertanto prescritta terapia insulinica e consigliato ricovero c/o la ns Divisione. A colazione: Insulina aspart 5 unità sc A pranzo: Insulina aspart 8 unità sc A cena: Insulina aspart 8 unità sc Bed-time: Insulina isofano 8 unità sc

The new concept of T 1 D as a cluster of autoimmune-related diseases: the example of MS and T 1 D in Sardinia. J Cl Neurology and Neurosurgery 104 (2002) 182 -

Marrosu MG et al, Lacet 2002

Fattori genetici Associazioni positive con HLA-DR: • DRB 1*1501 -DQB 1*0601 (DR 2) favorisce forma Remittente-Recidivante in popolazioni nord-europee e di discendenza nord-europea, compresa l’Italia (Barcellos et al, Hum Mol Genet 2006), esclusa la Sardegna (DR 3) (Bitti et al. , Genet Epidemiol 2002) • DR 15 ha effetto sull’ Età di Esordio (Masterman e Hillert, Eur J Neurol. 2002) • HLA-DRbeta 1 favorisce il decorso Primariamente-Progressivo (Greer et al. , J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005) • DR 2 favorisce lo sviluppo di SM in pazienti con Sindromi Clinicamente Isolate (Hauser et al. , Neurology 2000) • DR 2 omozigote è associato a decorso Severo (Barcellos et al. , Am J Hum Genet 2003) • MICA-A 5 favorisce il decorso Progressivo (Fdez-Morera et al. , Tissue Antigens 2006)

Nel marzo ’ 06 ricovero presso ns. Divisione di Endocrinologia - esami ematochimici nella norma tranne glicemia 181 mg/dl, sideremia 12 µg/dl (vn 28 -170), ferritina 4, 1 ng/ml (vn 4, 5170, 0), trasferrina 285 mg/dl (200 -360), trasferrina satura 2 % (16 -55); - Hb. A 1 c: 12% (vn < 7); Per il controllo di eventuali patologie autoimmuni associate al diabete mellito è stato eseguito dosaggio di: - TSH 1, 81 m. U/ml (vn 0, 49 -4, 67), FT 4 1, 15 ng/dl (vn 0, 71 -1, 85), AAM 33. 7 U/L (vn 0 -12), AAT: 32. 8 U/L (vn 0 -34); - anti transglutaminasi: negativi;

- per la valutazione della residua funzione beta-cellulare pancreatica ha eseguito test al glucagone: C-peptide basale: 0, 9 ng/ml; al 6° minuto: 1, 6 ng/ml. - anticorpi anti-ICA ed anti-insulina: non pervenuti - il monitoraggio pressorio ha evidenziato valori medi di 120/70 mm. Hg. Terapia in dimissione: - dieta da 1600 Kcal - Insulina aspart 3 unità sc a colazione - Insulina aspart 11 unità sc a pranzo - Insulina aspart 6 unità sc + Insulina glargine 8 unità sc a cena - Avonex 30 µg/ml, 1 fl im una volta la settimana. - Ferro solfato 1 cp al dì a digiuno per un mese.

Interferone-1 a ( IFN-1 a) (Avonex) Utilizzato nella terapia modificante il decorso della sclerosi multipla remittente-recidivante. Meccanismi d’azione Ø Riduzione della attivazione di cellule T Ø Riduzione dell’attraversamento della barriera ematoencefalica da parte delle cellule T Ø Riduzione dei livelli di agenti pro-infiammatori ( TNF, IFN, IL-2) Ø Aumento dei livelli di agenti anti-infiammatori (citokine IL-4, IL-10)

Interferone EFFETTI INDESIDERATI • Reazioni locali • Sintomatologia sistemica post- iniettiva (sindrome similinfluenzale) • Incremento delle transaminasi (nel 30% dei pazienti) • Disturbi dell’umore e della personalità (tendenze suicide) • Mielodepressione • Disturbi mestruali

Interferone induzione di auto-immunità Tiroiditi Epatiti autoimmuni Lupus eritematoso sistemico Miastenia gravis Fenomeno di Raynaud Porpora trombotica trombocitopenica Alopecia Reazione anafilattica (laringospasmo shock) Psoriasi – aggravamento

Rischio di retinopatia Ø Durante la terapia con Interferone, sono stati segnalati rari casi di retinopatia, che comprendevano emorragia retinica, essudati cotonosi, papilledema, neuropatia ottica e ostruzione della vena o dell’arteria retinica, che possono portare a perdita dell’acuità visiva. Ø Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica basale. Ø Ogni paziente con diminuzione o perdita dell’acuità visiva deve sottoporsi ad un esame oftalmologico immediato e completo. Ø I pazienti con disturbi oftalmologici preesistenti ( ad es. retinopatia diabetica o ipertensiva ) devono essere sottoposti ad esami oftalmologici periodici durante la terapia con interferone. Ø Il trattamento con interferone deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano nuovi disturbi oftalmici o loro peggioramenti. Association for research in Vision and Ophtalmology, 2007 EMEA, 2007

Controllo presso ns. CAD dell’ 11/07/2006 Peso 55. 6 kg. ; altezza 157 cm. ; BMI 22. 6; CV 82 cm. ; PA 120/80 mm. Hg Hb. A 1 c 7. 4% (vn<6. 3) D 172 PP 100 DP PC DC 236 108 242 Ha sospeso di propria sponte l’insulina. Terapia: Pranzo: Insulina lispro 6 U. I. Cena: Insulina lisproprotamina (mix 50) 12 U. I.

Controllo del 10/04/2007 Peso 57. 2 kg. ; BMI 23. 2; CV 83 cm. ; PA 105/70 mm. Hg Hb. A 1 c 7. 2% (vn<6. 3) D 143 PP 168 DP PC DC 100 148 140 Terapia: Colazione: Insulina lispro 3 U. I. Pranzo: Insulina lispro 5 U. I. Cena: Insulina lisproprotamina (mix 50) 8 U. I.

Controllo del 6/08/2007 Peso 55. 1 kg. ; BMI 22. 4 La paziente ha eseguito ciclo di GCS D 322 PP 299 DP PC DC 127 251 Terapia: Colazione: Insulina lispro 4 U. I. Pranzo: Insulina lispro 6 U. I. Cena: Insulina lispro 4 U. I. Bed-time: Insulina glargine 8 U. I.

Controllo del 22/01/2008 Peso 59 kg. ; BMI 23. 9; CV 86 cm. ; PA 110/60 mm. Hg D 138 PP DP 144 PC 86 DC 133 116 Terapia: Colazione: Insulina lispro 4 U. I. Pranzo: Insulina lispro 6 U. I. Cena: Insulina lispro 8 U. I. Bed-time: Insulina glargine 14 U. I. Esami ematochimici nella norma eccetto: - Ab anti-ICA debolmente positivi; Ab anti-GAD 98, 3 UI/ml; Ab anti-insulina 110, 7 UI/ml.

Stato delle complicanze croniche Doppler TSA ed AAII: Modesto ispessimento intimale in sede di biforcazione e bulbo di destra in assenza di formazioni ateromasiche delle carotidi. Assi iliaco-femorali e popliteo tibiali in ordine. I. W. > 1 Ecografia epatica: ndr Retinografia: ndr Microalbuminuria: negativo. ECG: nei limiti della norma.

Obbiettivi terapeutici Controllo glicometabolico Monitoraggio insorgenza della retinopatia ed eventuale progressione Monitoraggio della funzione tiroidea Monitoraggio della SM