Cryoglobulinmies Bruno Tribout Kaiss Lassoued Mdecine Vasculaire Immunologie

Cryoglobulinémies Bruno Tribout, Kaiss Lassoued Médecine Vasculaire, Immunologie Clinique CHU AMIENS

Cryoglobulinémies : Définition, Classification Immunoglobulines (Ig )sériques précipitent à froid resolubilisent à chaud cryofibrinogènes Autres cryoprotéines agglutinines froides complexes CRP- albumine cryocristalloglobulines Classification selon caractère monoclonal ou polyclonal Ig Type I : Ig monoclonale unique : Ig. M > Ig. G > Ig. A Cryoglobulinémies mixtes : activité facteur rhumatoïde (anti-Ig) Type II : Ig monoclonale(s) + Ig polyclonales Ig. M-Ig. G > Ig. G-Ig. G > Ig. A-Ig. G

Mise en évidence de Cryoglobuline Conditions de ponction, manipulation, transport du prélèvement à jeun, 10 ml tube sec, 37°C laisser coaguler 1 h 30 à 37°C au bain-marie Centrifugation puis décantation à 37°C Incubation sérum au moins 8 jours à 4°C Recherche positive si trouble ou précipité (flocons, grains, gel) Purification : lavages 4°C redissolutions 37°C Dosage Cryocrite (%) : volume de Cryo dans tube hématocrite dosage protéines cryoprécipité (mg/l) Absence parallélisme : dosage cryo manifestations cliniques type I : 1 - 30 g/L ; type II : 1 - 5 g/L ; type III : 0, 5 - 1 g/L Caractérisation : sensibilité des méthodes immuno-électrophorèse < immunofixation < immunoblotting

Physiopathologie des Cryoglobulinémies (1) Paramètres physicochimiques ? ? Cryoprécipitation cryoprécipitation : -S—S-, -Tyr, solubilité complexes immuns circulants : salinité, p. H, T° structure Ig cryoprécipitante : composition AA, charge, glycosylation Cryo Ig anormale avec conformation, PM particuliers Spécificité anticorps facteur rhumatoïde : anti-Ig : cryo mixtes II et III anti-I : cryo Ig. M -Ig. G ASLO Liaison de l’antigène avec son anticorps rend Ig cryoprécipitante

Physiopathologie des Cryoglobulinémies (2) Lésions consécutives à dépôts de complexes immuns circulants Vascularite atteignant préférentiellement peau et rein Précipitation intravasculaire des cryoglobulines induite par froid Obstruction des vaisseaux essentiellement de petit calibre Phénomènes ischémiques

Physiopathologie des Cryoglobulinémies (3) Infections associées à production cryoglobuline : modèle le VHC agents infectieux persistants longtemps chez hôte stimulation antigènique prolongée système immunitaire lymphocytaire B Infection VHC LB sang périphérique ARN viral VHC et Ig. G anti-VHC au sein complexes immuns circulants prolifération B polyclonale et/ou monoclonale production facteurs rhumatoïdes, CIC, cryo mixte Ig. M monoclonale à activité anti-Ig. G de cryo type II exprime cross idiotype WA Xid 17. 109 associé chaîne légère V IIIb codée par gène Hum Ku 325

Manifestations cliniques des Cryoglobulinémies (1) Atteinte cutanée : souvent révélatrice, fréquente 60– 100 % cas Purpura vasculaire (30– 100 % cas) orthostatique, distal au Mb Inf, aggravé par froid parfois nécrotique evocateur si disposé en réseau réticulé associé à livedo Nodules dermiques, macules érythémateuses : trisymptome de Goujerot Ulcères supramalléolaires (5– 30 % cas) récidivants, déclenchés par froid cicatrices avec pigmentation brunâtre Livedo reticularis actif, majoré par froid (10– 20 % cas) cryoprécipitation au niveau des mailles Urticaire systémique (5– 10%) constamment induit par froid purpurique, chronique (plaques fixes > 24 h), sans prurit cicatrices pigmentées

Manifestations cliniques des Cryoglobulinémies (2) Histologie des lésions cutanées vascularite leucocytoclasique + "thrombi" hyalins eosinophiles parfois nécrose fibrinoïde de paroi dépôts C 3 et Ig dans paroi vasculaire Acrosyndromes vasculaires Syndrome de Raynaud bilatéral (25– 50% cas) sévère cryo type I ou II Nécrose digitale exposition au froid (10% cas) Acrocyanose extrémités, oreilles, nez

Manifestations cliniques des Cryoglobulinémies (3) Atteinte neurologique : périphérique (20– 60% cas) Polyneuropathie symétrique distale sensitive ou sensitivomotrice (2/3 cas) prédominant aux Mb Inf signes sensitifs au premier plan déficit moteur inconstant, progressif, plutôt asymétrique formes parétiques rares evolution prolongée, exacerbations déficit sensitif subjectif lors exposition au froid Histologie atteinte axonale, démyélinisation fibres gros calibre epaississement ou "thrombi" vasa nervorum Mononeuropathie multiple (1/3 cas) Atteinte SNC exceptionnelle: convulsions, encéphalopathie avec coma atteinte nerfs crâniens, syndrome pseudo-tumeur cérébrale, AVC (HTA)

Manifestations cliniques des Cryoglobulinémies (4) Atteinte rénale retardée parfois révélatrice mauvais pronostic Cryoglobulinémie de Type II avec composant monoclonal Ig. M Tableau : protéinurie syndrome néphrotique hématurie insuffisance rénale HTA + + +

Manifestations cliniques des Cryoglobulinémies (5) Histologie des lésions rénales 1) glomérulo-néphrite membrano-proliférative (GNMP) "thrombi ", dépôts intra-luminaux éosinophiles infiltrat monocytaire massif : part exudative de prolifération endocapillaire épaississement diffus Mb basale glomérule : aspect double contour 2) vascularite petit et moyen calibre : nécrose fibrinoïde, infiltrat monocytes, thrombi intra-luminaux 3) infiltrat interstitiel mononucléé follicules lymphoïdes voire infiltrat lymphoïde monomorphe 4) fibrose interstitielle à un stade tardif 5) prolifération extracapillaire avec croissants : IR rapidement progressive

Manifestations cliniques des Cryoglobulinémies (6) Histologie des lésions rénales Immunohistochimie dépôts sous-endothéliaux et intra-luminaux Ig identiques au cryoprécipité Ig. M -Ig. G C 3, C 4, C 1 q Ultrastructure aspect cristalloïde des dépôts sous-endothéliaux et endoluminaux cylindres et anneaux (tubules et cocardes) retrouvés identiques in vitro dans cryoprécipité Ig. M -Ig. G

Manifestations cliniques des Cryoglobulinémies (7) Atteinte articulaire : fréquentes, parfois inaugurales, intermittentes arthralgies mains, genoux > chevilles, coudes impression de gel articulaire à l’exposition au froid Hépatomégalie Vascularite digestive : douleurs abdominales, hémorragies, nécrose Atteinte respiratoire : atteinte petites bronches, interstitiel Atteinte cardiaque : péricardite, IDM par vascularite coronaire, insuffisance cardiaque, valvulopathie mitrale exceptionnelle Atteinte oculaire : courant veineux granulaire de rétine ou conjonctive, occlusion veineuse rétinienne Aggravation clinique inopinée lors administration d’Ig. IV aggravation insuffisance rénale et/ou de lésions viscérales

Manifestations biologiques des Cryoglobulinémies Examens biologiques de routine pseudo-leucocytose, pseudo-thrombocytose, fausse macrocytose anomalies fluctuantes lors comptage par automate à 20°C VS fluctuante : 37°C, 20°C pseudo-hypoprotidémie : protidémie fluctuante fausse hypogammaglobulinémie Cholestase-cytolyse Hypocomplémentémie C 4 , CH 50 , C 3 Facteur rhumatoïde : détection par latex > Waaler-Rose Perturbations tests sérologiques, ELISA, recherche auto-anticorps Faux positifs liés cryoprécipitation lors du test, FR Faux négatifs liés cryoprécipitation avant le test

Etiologies des Cryoglobulinémies (1) Etiologies varient selon le Type de Cryoglobulinémies (I ou II) avec composant monoclonal surtout Ig. M hémopathies lymphoïdes macroglobulinémie de Waldenström myélome multiple leucémie lymphoïde chronique lymphomes B de bas grade Cryoglobulinémies mixtes (II ou III) maladies auto-immunes lupus syndrome de Goujerot-Sjögren infections : VHC +++, VHB Cryoglobulinémies mixtes (III) périartérite noueuse maladies du foie Cryoglobulinémies mixtes essentielles

Etiologies des Cryoglobulinémies (2) Proliférations lymphoïdes myélome macroglobulinémie de Waldenström maladie des agglutinines froides lymphadénopathie angioimmunoblastique leucémie lymphoïde chronique lymphomes non hodgkininens Maladies auto-immunes / systémiques lupus syndrome de Goujerot-Sjögren polyarthrite rhumatoïde périartérite noueuse polymyosite thyroïdite fibrose pulmonaire maladie de Behçet Infections virales EBV, CMV VHC, VHB VIH Infections bactériennes endocardite subaiguë fièvre Q syphilis lèpre GN post-streptoccique court circuit intestinal maladie de Lyme Infections parasitaires leishmanioses paludisme Maladies du foie Néphropathies glomérulaires