CROHN HASTALIINDA TEDAV Prof Dr Ahmet Dobrucal Cerrahpaa
CROHN HASTALIĞINDA TEDAVİ Prof. Dr. Ahmet Dobrucalı İÜ. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı
Crohn hastalığı gastrointestinal sistemin ağızdan anüse kadar hemen her bölümünde ortaya çıkabilen, genellikle kronik ve tekrarlayıcı gidiş gösteren, transmural inflamasyonla karakterize bir hastalıktır. İnsidansı 4 -8/100. 000, prevalansı 100 -200/100. 000 civarındadır. Hastalık tipik olarak gastrointestinal sistemin farklı bölümlerinde arada sağlam alanların varlığı ile birlikte olan bir tutulum gösterir ve striktür, fistül veya apse oluşumu ile birliktedir. Görülme sıklığı İskemik kolit? ÜK Crohn 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Yaş 2
Crohn hastalığında klinik bulgular - Semptomlar hastalığın lokalizasyonuna göre farklılık gösterir. - Karın ağrısı ve ishal - Halsizlik, kilo kaybı, ateş, bulantı, kusma - Borborgymus, kanlı ve müküslü dışkılama - Tenezmus, inkontinans - Ekstraintestinal tutulumlara ait yakınmalar - Tulum bölgesine uyan bölgelerde palpasyonla ağrı ve/veya kitle - Anal fissür, perianal hastalık, - Barsak seslerinde artış - Solukluk, periferik ödem - Malnütrisyon - Ekstraintestinal hastalığa ait bulgular. -ESR ve CRP yüksekliği - Anemi , lökositoz - Hipoalbüminemi - Karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk 3
AĞIZ (%20 -30) -Stomatit (*) -Aftöz ülser GÖZ (%5 -10) -Episklerit (*) (%3 -4) -Üveit (%0, 5 -3) -Tedaviye bağlı oküler inflamasyon ANEMİ -Fe, B 12, Folat eksikliği -İmmunsupresiv tedavi -Kronik inflamasyon -Otoimmun hemoltik anemi Perikardit Plöroperikardit (SALP / 5 -ASA) BÖBREK -Nefrolithiasis -Hidronefroz -Fistül -Üriner enfeksiyon DERİ (%1 -20) -Eritema nodozum (*) -Pyoderma gangrenozum (%0, 5 -2) (*) Hastalık aktivitesi ile ilişkili KARACİĞER -Steatoz (%30 -50) -Amiloidoz -Siroz (%1 -5) BİLİYER TRAKT (%3 -10) -Safra taşı (Crohn) -Sklerozan kolanjit (%3 -8) -Kolanjiokarsinom (%0, 5) -Otoimmun kolanjit / hepatit EKLEM (%10 -20) -Ankilozan sspondilit (%1 -2) -İzole sakroileit (%10 -15) -Periferik artrit (%10 -20) KEMİK -Osteoporoz / Osteopeni Crohn (%15), UK de daha düşük DOLAŞIM -Tromboemboli (*) (%1 -6) 4
Crohn hastalığında klinik aktivitenin değerlendirilmesi Hafif-Orta aktiviteli Crohn hastalığı Orta-Ağır aktiviteli Crohn hastalığı Ağır-Fulminan aktiviteli Crohn hastalığı - Oral alım var - Dehidratasyon, toksisite, abdominal hassasiyet ağrılı kitle ve tıkanma yok - İlk basamak tedaviye yanıtsız hastalık ya da - Ateş - %10 dan fazla kilo kaybı - Karında ağrı ve hassasiyet - Belirgin anemi - Aralıklı bulantı kusma var - Tıkanma bulgusu ve apse yok - Kortikosteroid tedavisine rağmen düzelme yok - Ateş, kusma, kaşeksi, tıkanma veya peritoneal irritasyon bulgusu var - Apse var Neth Med J 2003; 60: 105 -110 5
Crohn hastalığı aktivite indeksi (CDAI-Crohn Disease Activity Index) (Webtable) Klinik ve laboratuvar veriler Ağırlık faktörü Sıvı veya yumuşak kıvamda dışkılama sayısı (7 günlük dışkılam sayısı toplamı) Karın ağrısı (0=yok, 1=hafif, 3 ciddi (7 günlük skor toplamı) Genel durum (0=iyi, 1=ortalamanın altında, 2=kötü, 3=çok kötü, 4= çok, çok kötü) (7 günlük skor toplamı) x 2 x 5 x 7 Komplikasyon varlığı ve sayısı x 20 (Artrit, artralji, üveit, EN, PG, stomatit, anal fissür, apse, ateş>37, 8 C) İshal kesici ilaç kullanımı (lopermid, diphenoxylate vb. ) x 30 Karında kitle (0=yok, 2=şüpheli, 5=kesin) x 10 Htc değerinde azalma (E: 47 -Htc, K: 42 -Htc) x 6 Standart ağırlıktan sapma oranı (1 -ağırlık/standart ağırlık)x 100 X 1 <150: Remisyon, 150 -250: Aktif hastalık, 250 -450: Orta şiddette hastalık, >450: Ağır hastalık Tedaviye cevap >70 puan azalma Gastroenterology 1979; 77: 843 -846 World J Gastroenterol 2008 ; 14(26): 4127 -4130 6
Crohn hastalığında fenotip İnflamasyon %30 -70 Stenoz %17 -45 İnflamasyonlu form Fistül %13 -20 %27 Striktürlü form %29 Fistülizan form 7
Değişkenler Nondisabling hastalık (n=186) Disabling hastalık (n=957) Erkek cinsiyet 40, 4 37, 3 Yaş <40 77, 1 87, 7 Sadece İB tutulumu 44, 6 32, 8 İB + Kolon 25, 9 39, 4 Sadece kolon tutulumu 29, 5 27, 8 Sigara kullanımı 50, 3 57, 4 Sistemik bulgular 44, 6 48, 6 Perianal lezyonlar 17, 5 26, 4 1, 9 (p=0. 01) 37, 3 65, 2 3. 1 (p=0. 0001) İlk tedavide steroide gereksinim Beaugerie L. Gastroenterology 2006; 130: 650 OR (%95 CI) 2, 1 (p=0. 0004) 8
Prognostik risk faktörleri ve hastalık şiddeti (PPV) % 100 90 Faktör yok 1 faktör 2 faktör 3 faktör 91 80 93 70 60 61 50 67 51 40 30 31 20 10 5 13 0 Hastaların dağılımı PPV ( PPV: Positive Predictive Value ) Beaugerie L. Gastroenterology 2006; 130: 650 9
Kolektomi (%) Şidddetli ülserasyonlu Crohn hastalığında prognoz Yıllar SEL: Şiddetli endoskopik lezyon En az bir kolon segmentinde %10 dan daha fazla alanda derin ülserasyon varlığı 10 Allez M. Am J Gastro 2002; 97: 947
Crohn hastalığında klinik gidiş %13 -20 Kronik aktif form Hastalık şiddeti %67 -73 Kronik intermitant form %10 -13 Uzun süreli remisyon 0 3 6 9 12 15 20 Yıl 11
4 haftalık tedavi Steroide gereksinim %44 1. yıl sonunda Crohn hastaları Steroide bağımlılık %28 12
Crohn hastalığında cerrahi tedavi gereksinimi Kümülatif olasılık (%) 60 100 %80 50 80 40 60 20 20 10 0 5 39 39 35 30 30 %40 40 0 50 10 Yıllar 15 20 25 23 9 11 7 5 15 0 5. yıl 10. yıl Yok Munkholm P. Gasroenterology 1993; 105: 1716 34 1 x 2 x 15. yıl 3 x 13
Crohn hastalığının GİS komplikasyonları Fistül -Crohn hastalarının %20 -40 ında görülür. -Fistül gelişiminde kümülatif PDAI (Perianal Disease risk ilk 10 yılda %33, 20. yılda Activity Index) ise %50 civarındadır. • Dışkılama sayısı -Barsaklar arasında, barsakla • Ağrı cilt veya komşu organlar • Seksüel aktivitede arasında gelişir. kısıtlılık • Perianal hastalığın tipi -Fistüllü vakaların %10 -28 inde intraabdominal apse ve buna ve endürasyon şiddeti bağlı sorunlar bulunur. (Her kategori 0 -4 arasında puanlanır) Perianal %55 Entero-enterik % 25 Entero-vajinal %10 Entero-kütan %6 Entero-vesikal %4 Striktür Perianal Crohn hastalığı -Uzun süreli kronik inflamasyonlu -Crohn hastalarının %22 -47 sinde olgularda, fibrostenotik ileal görülür. hastalıkda, potent immunsupresiv ve biyolojik ajanların kullanımında -Daha çok kolon ve rektum daha sık görülür. tutulumu olan hastalarda oluşur. -Karın ağrısı, borborgymus ve İleal Crohn hastalığında %12 subileus atakları en sık görülen İleokolik tutulumda %15 bulgulardır. Rektal tutulum yok %41 -Endoskopi ve pasaj grafileri ile Rektal tutulum var %92 tanı koyulur. Fistül traktı Perianal apse -Skin tag -Fissür -Anal ülser -Perianal fistül -Perianal apse -Anorektal darlık -Kanser 14
Crohn hastalığında tedavinin amacı • Remisyon sağlanması • Remisyonun sürdürülmesi • Komplikasyonların önlenmesi -Büyüme yetersizliği -Anemi -Kanser -Deri lezyonları (EN, PG) -Artropati -Cerrahi tedavinin optimizasyonu 15
Crohn hastalığı tedavisinde kullanılan ilaçlar • Mesalamine (5 -ASA) -Oral -Topikal (Lavman / köpük / Supp. ) • Kortikosteroidler -Topikal (Lavman / köpük / Supp. ) -Oral -Parenteral • İmmunomodülatörler Enterik immun yanıt İnflamasyon -6 -MP / AZA -Cy. A / MTX • Biyolojik ajanlar Anti-TNF alfa (Infliximab) 16
ŞİDDETLİ Cerrahi Anti-TNF ORTA AZA Sistemik kortikosteroidler %90 HAFİF HASTALIK AKTİVİTESİ Budesonid Antibiyotik (MNZ) 5 -ASA 17
Tedavi etkinliği Kümülatif olasılık (%) Yüksek potansiyel 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Düşük potansiyel Fistülizan form İnflamatuar form 0 24 n= 2002 Cosnes J. Inflamm Bowel Dis 2002; 8: 244 48 72 552 Striktür oluşumu 96 1 20 229 144 168 192 95 216 240 Ay 37 18
Crohn hastalığında tedavi İndüksiyon İleoçekal Crohn hastalığı 5 -ASA, AZA, budesonide, prednisolone, infliximab, cerrahi Crohn koliti 5 -ASA, prednisolone, infliximab, cerrahi Fistülizan Crohn hastalığı Infliximab, metronidazol, ciprofloxacin, AZA, cerrahi Remisyon AZA, infliximab, budesonide, İdame 19
5 -aminosalicylic acid (Mesalazine, 5 -ASA) Oral tedavi Aktif CH İdame tedavisi Lokal (Enema / Supp. /Köpük) Standart doz 3 -4. 8 g/gün 1 -3 g/gün 2 -4 g/gün Tedaviye yanıt %40 -75 %55 -80 %60 -90 İlaç etkileşimi Warfarin kulananlarda PTZ nı uzatabilir, diüretiklerin etkisini, rifampisin in tüberkülostatik etkisini artırabilir. Lactulose kullanımı kolon p. H sını düşüreceğinden 5 -ASA salınımını azaltabilir. Yan etki (%0. 01 -0. 1) Karın ağrısı, ishal (özellikle olsalazine ile), gaz, bulantı, kusma, baş ağrısı, myalji, artralji, ateş, pansitopeni, alopesi, KC fonksiyonlarında değişiklik, plöro-perikardit, nefrotoksisite, pulmoner toksisite Kontrendikasyon Salisilatlara ve mesalazine aşırı duyarlılık Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002. Greenwald D. Current Treatment Options in Gastroenterol, 2003. 20
5 -ASA nın GİS de salınımı 21
Aktif madde Formül Eudgarit-L ile kaplı 5 -ASA Eudgarit-S ile kaplı (Mesalazine) Taşıyıcı moleküle Aktif madde salınımı -p. H 5 -6 ve üzerinde orta ve alt ince barsaklarda (%22 -50) ve kolonda -p. H 7 ve üzerinde distal ileumda (%15 -30) ve kolonda Preparat Salofalk Claversal Asacol Proksimal kolonda bakterilerin etkisiyle (azoredüktaz) taşıyıcıdan ayrılmaya başlar (>%90) Colazide Colazal 5 -ASA İki 5 -ASA molekülünün azo bandı ile birleştirilmiş hali (Olsalazine) Proksimal kolonda bakterilerin etkisiyle taşıyıcıdan ayrılır Dipentum 5 -ASA nın etilsellülozla kaplı mikrogranüller içinde taşınan hali (Mesalazine) Duodenum, ince barsak (%50) ve kolonda bakteri etkisi ile progresiv olarak aktif made salınımı Pentasa (benzoik asit türevi) 5 -ASA azo bandı ile bağlı 5 -ASA (Balsalazide) 22
Kortikosteroidler Standart doz Prednisone Hydrocortisone Tedaviye yanıt İlaç etkileşimi Yan etki Kontrendikasyon Relatif kontrendikasyon Oral / IV 15 -60 mg/gün 300 mg/gün %45 -90 Lokal (Enema / Supp. /Köpük) 20 mg 100 mg %40 -90 Phenitoin, phenobarbital, ephedrine ve rifampin kortikosteroidlerin metabolik klirensini artırabilir. Diüretiklerle birlikte kullanıldığında hipokalemi oluşturabilir. Hipertansiyon, hipokalemi, hiperglisemi, psikolojik değişiklikler, sıvı retansiyonu, subkapsüler katarakt, osteoporoz, myopati, moon face, akne, stria, infeksiyon, ekimoz, hirsutizm, diabetes mellitus, glokom Kortikosteroidlere aşırı duyarlılık, sistemik fungal enfeksiyonlar ve aktif Tbc. DM, konjestif kalp yetersizliği, glokom ve labil hipertansiyon Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002, Greenwald D. Current Treatment Options in Gastroenterol, 2003. 23
Budesonid (6 -9 mg/gün) Yan etki sıklığı az İleokolik tutulumlu Crohn hastalığında etkili Giochetti P. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002. 24
Azathioprine / 6 -Mercaptopurin (6 -MP) Standart doz Oral 1. 5 -2. 5 mg/kg (100 -200 mg/gün) Tedaviye yanıt veya steroid dozunda azalma İlaç etkileşimi Yan etki Kontrendikasyon %30 -78 Allopurinol 6 -MP detoksifikasyonunu azalttığından birlikte kullanımda 6 -MP dozu 1/3 -1/4 oranında azaltılmalıdır. Co-trimazole ve ACE inhibitörleri ile kullanımı lökopeni ve anemi gelişimini kolaylaştırabilir. Warfarin’in antikoagülan etkisini artırabilir. Pankreatit (%3 -15), ateş, deri döküntüleri, artralji, bulantı, ishal, lökopeni, trombositopeni, infeksiyon, hepatit, nodüler rejeneratif hiperplazi, venooklüziv hastalık, bulantı, hepatit. (%10) 6 -MP ne aşırı duyarlılık, sistemik enfeksiyonlar, daha öce alkile edici ajanlarla tedavi görmüş RA. Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002. Greenwald D. Current Treatment Options in Gastroenterol, 2003. 25
Azathioprine Nonenzimatik dönüşüm 6 -Mercaptopurine (6 -MP) Thiopurin methyltransferase Xanthine oxidase Hypoxanthinephosphoribosyl transferase (HPRT) Thiouric acid 6 -methlymercaptopurine 6 -Thioinosine-5’-monophosphate 6 -Thioxanthosine-5’-monophosphate Kromozom 6 p 6 -Thioguanosine-5’-monophosphate -diphosphate -triphosphate Thioguanine nucleotides (TGN) %88. 6 normal (14 -25 U/ml RBC) %11. 1 orta (5 -13. 9 U/ml RBC) %0. 3 düşük (<5 U/ml RBC) Eritrosit 6 -TG düzeyi >450 pmol = myelotoksisite 26
Anti-TNF alpha (Infliximab) IV infüzyon Standart doz 5 mg/ kg 0 – 2 – 6 haftalarda , sonrasında 8 haftada bir (İV) Tedaviye yanıt Şiddetli aktif ÜK de; %55 -85 / İdame tedavisinde; %35 -50 İlaç etkileşimi ? Yan etki Flushing ve infüzyona bağlı reaksiyonlar, injeksiyon yerinde deri döküntüleri, pnömoni, sellülit, oto antikorlar oluşumu, lupus benzeri reaksiyon, demiyelinizasyon (optik nörit), latent Tbc. aktivasyonu, konjestif kalp yetersizliğinde artış, infeksiyon, Kontrendikasyon Infliximab ve murin proteinlerine aşırı duyarlılık, aktif Tbc. Yeni Anti-TNF blokerleri Adalimumab (SC) (Başlangıç dozu 160 mg, 2. haftada 80 mg , 2 haftada bir 40 mg SC ile devam) Certoluzimab pegol (SC) (0, 2 ve 4. haftada 400 mg, sonra 4 haftada bir 400 mg) Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002. 27
Monoklonal Ig. G 1, %25 murine %75 insan proteini %100 humanize Recombinant Ig. G 1 TNFp 75 reseptörü kopyasına bağlı insan Ig. G 1 Humanize (%95) monoklonal Ig. G 4 Soluble p 55 TNF-alfa reseptör antikoru %100 humanize 28
İBH da kullanılan terapötik anikorlar Chimeric m. Ab Infliximab Abciximab Rituximab Fully human m. Ab Adalimumab Golimumab xi zu li tu ci u o Murine m. Ab Humanised Fab’ fragment Muromonab (OKT 3) Atlizumab Daclizumab Fantolizumab Natalizumab Visilizumab Alemtuzumab Certolizumab Monoclonal antibody Chimeric antibody Humanised antibody İmmunomodulatory antibody Antitumor antibody Cardiovascular antibody Human Murine 29
Metronidazol Oral / IV infüzyon Standart doz 10 -20 mg/kg/gün Tedaviye yanıt Fistül ve apse ile birlikte olan vakalarda etkili Yan etki Warfarin in antikoagülan etkisini artırabilir. Lityum toksisitesini artırabilir. Alkol ile alındığında disulfuram (antabus) benzeri reaksiyon oluşturur. p-450 enzim sistemini etkileyen ilaçlar metronidazol metabolizmasını etkiler Bulantı, karın ağrısı, metalik tat, periferik nöropati, disulfiram benzeri etki Kontrendikasyon Metronidazole aşırı duyarlılık İlaç etkileşimi Dapeno M. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2002. 30
Relmisyonda olan hasta oranı (%) Refrakter Crohn hastalığında idame tedavisinde Azathioprinin etkinliği* 100 80 60 AZA 2, 5 mg/kg (n=33) 40 %42 P=0. 001 Plasebo (n=30) 20 %7 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Ay (*) Steroid tedavisinin doz azaltılarak 12. haftada kesilmesinden sonra AZA ile idame tedavisi Candy S. Gut 1995; 337: 674 31
Crohn hastalığında immunsupresiv ilaç kullanımı ve cerrahi gereksinimi % İmmusupresiv kullanımı % 25 Her 100 hastada rezeksiyon sayısı Immunsupresiv kullanan hasta oranı 60 50 40 30 20 Cerrahi gereksinimi 20 15 10 0 1978 Cosnes J. Gut 2005 ; 54: 237 2002 1979 2002 32
Crohn hastalığında IFX ( ACCENT 1)* (Step-up, IFX + Konvansiyonel tedavi) 10. hafta ve 54. hafta sonunda klinik yanıt (>70 puan) 59 Tedaviye yanıt n=103 100 Remisyondaki hastalar (%) 2. hafta Hastalar (%) 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 54. hafta 80 60 38 40 20 28 14 0 Tek infüzyon n=110 IFX 5 mg/kg n=113 IFX 10 mg/kg n=112 (*) A Crohn’s Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New Long-Therm Treatment Regimen Hanauer S. Lancet 2002; 359: 1541) 33
Pediatrik erken Crohn hastalığında IFX (REACH)* (Step-up, IFX + Konvansiyonel tedavi) 2. hafta ve 54. hafta sonunda klinik yanıt (>70 puan) n=103 10. Hafta 88 60 Remisyondaki hastalar (%) Hastalar (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 54. hafta 56 50 59 40 30 24 20 10 Remisyon Tedaviye yanıt 0 IFX 5 mg/kg (1/8 hf. ) IFX 5 mg/kg (1/12 hf. ) (*) A Randomized, Multicenter, Open-Label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Anti-TNF alpha Chimeric Monoclonal Antibody in Pediatric Subjects with Moderate to Severe Crohn's Disease. " Hyams J. Gastroenterology 2007; 132: 863 34
Erken dönemde aktif Crohn hastalığı tedavisinde AZA+IFX kombinasyonu vs konvansiyonel tedavi Yeni teşhis edilmiş Crohn hastalığı (n=129) + IFX + AZA Steroid 5 ASA /Steroid Top down (n=65) IFX( 0/2/6) + AZA IFX + AZA + IFX (Epizodik) Steroid Primer hedef: Remisyon (CDAI <150) ve 6 ve 12. ayda steroidin kesilmesi D’Haens G. Lancet 2008; 371: 660 -667 35
Erken dönemde aktif Crohn hastalığı tedavisinde AZA+IFX kombinasyonu vs konvansiyonel (step-up) tedavi (Steroid ve cerrahi gerekmeksizin remisyon) Erken AZA+IFX % 70 p=0. 0001 65 p=0. 0062 50 40 30 32 p=0. 0278 p=0. 7967 p=0. 4306 62 60 60 Konvansiyonel tedavi 35 56 40 46 45 50 20 10 0 14. hafta 26. hafta 104. Haftada AZA kullanımı : D’Haens G. Lancet 2008; 371: 660 -667 52. hafta 78. hafta 104. hafta Top-down gurubunda %100 Konvansiyonel gurupta %76 36
Erken dönemde aktif Crohn hastalığı tedavisinde AZA+IFX kombinasyonu vs konvansiyonel (step-up) tedavi Relmisyonda olan hasta oranı (%) 100 P=0. 0307 80 60 Kombine tedavi (AZA+IFX) (n=24) 40 20 0 Step-up AZA (n=20) 10 20 D’Haens G. Lancet 2008; 371: 660 -667 30 40 50 60 70 80 90 100 Hafta 37
Erken dönemde aktif Crohn hastalığı tedavisinde AZA+IFX kombinasyonu ile indüksiyon vs konvansiyonel (Step-up AZA + IFX) tedavi Mukozal iyileşme % 100 80 Skor 10 88 * 73 * 8 60 47 40 6 4 30 2 20 Erken AZA+IFX (n=24) Konvansiyonel tedavi (n=20) 5* 2. 1 0 0 Tam iyileşme Ülserasyonda azalma Endoskopik skor: 5 ileal ve kolonik segmentte; Endoskopik skorda azalma 0=Ülser yok, 1=Aftöz ülserler, 2=Geniş ülserler, 3=Ülsere stenoz (*) p<0. 001 D’Haens G. Lancet 2008; 371: 660 -667 38
Steroide bağımlı aktif Crohn hastalığı tedavisinde AZA+IFX kombinasyonu ile indüksiyon vs konvansiyonel (step-up) tedavi IFX + AZA Steroidsiz remisyon (%) 80 P<0. 001 AZA vs Step-up AZA 75 70 P<0. 003 60 57 50 40 P<0. 04 38 40 29 30 22 20 10 0 12. hafta 24. hafta Konvansiyonel tedavi Lemann M Gastroenterology 2006; 130: 1054 52. hafta AZA+IFX 39
Budesonid, steroid ve 5 ASA tedavisine refrakter ve immunsupresiv ve biyolojik ajan kullanmamış Crohn hastalığında IFX+AZA, tek başına IFX ve AZA tedavisi SONIC* (n=508) 30. Hafta P=0. 001 P=0. 035 60 Hastalar (%) 50 40 30 57 P=0. 028 45 44 30 30 16 20 10 0 AZA IFX Remisyon Mukozal iyileşme IFX+AZA Remisyon: CDAI <150 (*) SONIC was a multicenter, Phase 3, randomized, double-blind, controlled clinical trial designed to compare the efficacy and safety of IFX monotherapy, azathioprine monotherapy and combination therapy with the 2 drugs in patients with moderately to severely active Crohn's disease who were naïve to immunomodulator and biologic therapy. Sandborn WJ. DDW 2009 40
Budesonid, steroid ve 5 ASA tedavisine refrakter ve immunsupresiv ve biyolojik ajan kullanmamış Crohn hastalığında IFX+AZA vs tek başına IFX ve AZA tedavisi SONIC* (n=280) 50. Hafta P=0. 01 P=0. 065 80 70 Hastalar (%) 60 72 P=0. 324 61 55 50 40 27 30 24 15 20 10 0 AZA IFX Remisyon Sandborn WJ. DDW 2009 IFX+AZA Ciddi yan etki 41
Crohn hastalığı tedavisinde düşük doz Naltrexone (4, 5 mg/gün) tedavisi Baseline Naltrexone Tedavinin kesilmesinden 4 hafta sonra 500 400 CDAI skor (* p<0. 0001) 300 * 200 * * * 8 12 16 100 0 0 4 hafta CDAI: Crohn Disease Activity Index Smit 5 h JP. Am J Gastroenterol, 2007; 102: 820 -828 42
Baseline Naltrexone Tedavinin kesilmesinden 4 hafta sonra 200 * 150 IBDQ skoru CDAI >150 azalan Hastalar (%) Crohn hastalığı tedavisinde düşük doz Naltrexone (4, 5 mg/gün) tedavisi Smit 5 h JP. Am J Gastroenterol, 2007; 102: 820 -828 *** 8 12 ** 100 50 0 0 CDAI: Crohn Disease Activity Index IBDQ: Inflammatory Bowel Disease Quetionnaire ** 4 16 Hafta * p <0. 01 ** p<0. 001 *** p<0. 0001 43
İnflamatuvar barsak hastalığı tedavisinde kullanılan immunsupresiv / biyolojik ajanlar ve kanser Deri kanseri Cervix kanseri Lenfoma -Kronik AZA kullanımımda lenfoma görülme sıklığı artmıştır (x 4 ? ) -EBV enfeksiyonu ile Transplant -İmmunmodülatör ilaç ilişkili olabilir hastalarında deri kullanan hastalarda -Anti-TNF tedavisi kanseri görülme anormal PAP smear sıklığı artmıştır rastlanma oranı fazladır altındaki hastalarda lenfoma görülme sıklığı SCC: x 65 -250 ve çoğunlukla HPV BCC; ; x 10 infeksiyonu ile birliktedir. artmamıştır (Hepatosplenik T hücreli Öneriler -Transplant hastalarında lenfoma? ) -Yıllık tüm vücut deri cervix ca. görülme sıklığı -Lökopeni (CD 4) ile malignite arasında ilişki ? muayenesi, artmıştır (x 10) Öneriler -UV ışınından ve -İmmunsupresiv iyonize Rx. dan Öneriler sakınmak -Yıllık cervix ca taraması tedavinin -Sigara alışkanlığını -HPV ne karşı aşılama mümkün olduğunda sonlandırmak sonlandırılması -Hastaların lenfoma bulguları yönünden takip edilmesi Osteoporoz -Kronik inflamasyon, nütrisyonel yetersizlik ve kullanılan ilaçlara bağlı kemik yoğunluğunda azalma (kortikosteroid ler, Cy A, tacrolimus, Mtx. ) Öneriler -DEXA kontrolü -Kortikosteroid ve PPI kullanımının minimalize edilmesi -Ca ve D vitamini desteği -Bifosfonat kullanımı -Egzersiz ve nütrisyonel destek -Folik asit, B 12, ADEK vitamin eksikliğinin düzeltilmesi 44
IBH tedavisi sırasında fırsatçı enfeksiyon sıklığı Tedavi OR (%95 CI) p 2. 9 (1. 5 -5. 6) 14. 5 (4. 9 -43) <0. 0001 1. 0 2. 2 (1. 0 -4. 9) 3. 4 (1. 5 -7. 5) 11. 1 (0. 8 -148) 17. 5 (4. 5 -68) 1. 6 (0. 1 -19) Kesin 0. 04 0. 002 0. 07 <0. 001 0. 72 <0. 001 İmmunsupresiv ilaç sayısı 1 ilaç 2 veya 3 ilaç Kombine tedavi rejimleri Tedavi yok Sadece steroid Sadece IFX Sadece AZA + Steroid AZA + IFX + Steroid Toruner M. Gastroenterology 1008; 134: 929 45
SONUÇ • Crohn hastalığı hastaların büyük bir kısmında kronik ve progresiv bir gidiş gösterir. Medikal tedavi cerrahi tedavi gereksinimi ni anlamlı ölçüde azaltmamaktadır. • Teşhis sırasında yaş <40 olması, perinal hastalık varlığı, ilk tedavide steroide gereksinim, endoskopide şiddetli lezyonların varlığı, ASCA ve diğer serolojik testlerin yüksek titrede pozitifliği kötü prognozu gösteren bulgulardır. • İmmunsupresiv ajanlarla (AZA) tedavide lenfoma gelişme riski artmıştır. Biyolojik ajanlarla tedavide lenfoma riskinin arttığını gösteren yeterli veri yoktur. Her iki gurup ilaçlarda görülebilecek önemli bir yan etki iddi enfeksiyonlardır. • Streoide bağımlılığın sonlandırılmasında ve mukozal iyileşmenin sağlanmasında biyolojik ajanların kullanıldığı tedavi rejimleri AZA göre daha iyi sonuç vermektedir. • 5 ASA veya steroide refrakter vakalarda IFX veya IFX + AZA kombinasyonu AZA tedavisine tercih edilmelidir. 46
Crohn hastalığında kansere dönüşüm ve izleme 20 • Kolon ve ince barsaklarda (? ) kanser % gelişme riski 4 ila 20 kat artmıştır (? ) Crohn 15 • Kanser, fistül traktında, kolonda veya 10 incebarsakta görülebilir. Striktür varlığında 8 malignite riski daha fazladır (%6, 8 vs %0, 7). 5 • Kolon kanseri gelişiminde relativ risk ileo-koliti olan hastalarda 3. 2 iken sadece 0 10. yıl 20. yıl koliti olanlarda 5. 6 bulunmuştur. • Hastalığı 30 yaşından önce başlayanlarda risk belirgin ölçüde artmaktadır. • Crohn hastalığında oluşan kanserlerin yarısına yakın bir bölümü hastalıkla tutulum göstermeyen bölgelerden kaynaklanır. Bernstein CN. Cancer 2001; 91: 854 -862. 47
• MND: 8 haftada %55 • AZA: Genel yanıt %55 -65 Tam kapanma %30 -40 • Cy. A: 7 günde Düzelme %65 Tam remis. %40 -50 • IFX: Klinik düzelme %68 Tam kapanma %55 • Mtx: 3 -6 ayda %56 -79 (? ) • Sargramostin (GMCSF): 2 ayda drenajda azalma %50 • Adsorptive Carbon (AST-120): 8 haftada düzelme %30 Perianal Crohn hastalığında medikal tedavi 48 Nielsen OH. N ature Clinical Practice Gastroenterology&Hepatology 2009
Crohn hastalığında ne zaman cerrahi tedavi ? Obstrüksiyon Çekum ve Tİ rezeksiyonu İleokolik anastomoz Fistül Kolektomi Rektum İleorektal anastomoz 49
50
8. Yıldan sonra 2 (3? ) yılda bir, 15. Yıldan sonra yılda (2? ) bir kolonoskopi Biyopsi (10 cm aralıklarla 4 kadrandan bx. (Min 50 adet) Indefinite displazi Displazi yok 1 -2 yıl ara ile kolonoskopi 1 yıl ara ile kolonoskopi Low Grade displazi Tanıyı doğrula 6 ay ara ile kolonoskopi ? High Grade displazi / DAML Kolektomi LGD nin 5 yıl içinde HGD ye dönüşebilme riski %29 -54 LGD nin kansere dönüşümü için geçen ortalama süre 6, 3 yıl HGD ve DALM varlığında kanser riski %40 51 Ullman TA. Curr Opin Gastroenterol 2005; 5: 585 -588.
ADENOM Adenom ve DALM ayrımı önemli !! DALM ÜK le tutulum gösteren mukozada Sağlam mukozada Sporadik kolon polipi gibi takip et - Polipin tamamen çıkarılmaması - Nüks görülmesi - Hastanın uyumlu olmaması Polipektomi + Çevre mukozadan bx. Displazi var Kolektomi Ullman TA. Curr Opin Gastroenterol 2005; 5: 585 -588. Displazi yok Kolonoskopik izleme 52
Anti-TNF Biologicals Chimeric monoclonal antibody Humenized monoclonal antibody Human recombinant antibody 79% human 95% human 100% human Humenized Fab fragment PEG Human recombinant receptor / Fc fusion protein 100% human
54
- Slides: 54