Crise Dolorosa Abdominal na Anemia Falciforme Hospital Regional

Crise Dolorosa Abdominal na Anemia Falciforme Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF Programa de Residência Médica em Pediatria Autora: Flávia Watusi de Faria Orientadoras: Dra. Mariana e Dra. Enoy www. paulomargotto. com. br 14/10/2008

RELATO DE CASO • IDENTIFICAÇÃO – K. C. A – Feminina – 3 anos – Natural de Posse – GO – Procedente de Formosa – GO – Internação: 25/09/08

RELATO DE CASO • QP Dor na barriga há 1 dia • HDA Mãe refere que a criança, portadora de anemia falciforme, queixa de dor abdominal há 1 dia. Nega vômitos ou diarréia. Nega febre associado ao quadro. Fez uso de paracetamol em casa, sem melhora.

RELATO DE CASO • Revisão de Sistemas – Há 5 dias vem apresentando tosse cheia, associada a coriza hialina e vômitos pós- tosse. – Nega queixas urinárias. • História patológica – Diagnóstico de AF pelo teste do pezinho. Em acompanhamento com o H. Apoio. – Faz uso regular de P. Benzatina (21/21 d) – 5 internações anteriores • 3 por pneumonia • A última há 9 meses por crise álgica – 3 hemotransfusões

RELATO DE CASO • História Familiar – Mãe, 21 anos, saudável – Pai, 34 anos, saudável – Irmãos (1): masculino, 2 anos, saudável • Habitação – Casa com > 5 cômodos, com rede de esgoto – Nega convívio com animais.

RELATO DE CASO • Exame físico na admissão – REG, dispneica, desidratada (1+/4+), hipocorada 2(1+/4+), afebril, gemente, hipoativa, anictérica. – ACV: RCR, 2 T, BNF, SS (2+/6+) em BEE. FC =92 bpm – AR: MVF, simétrico, com roncos difusos. TIC leve BAN leve (dor? ) – ABD: globoso, algo distendido, flácido, doloroso à palpação difusamente, com fígado a 2 cm do RCD, não palpado baço. – EXT: bem perfundidas, sem edemas.

RELATO DE CASO • Hipótese diagnóstica à admissão: AF + Crise Álgica • Conduta inicial – Hidratação venosa – 1 fase rápida + Holliday 130% – Dipirona de 6/6 h e ibuprofeno de 8/8 h. – Solicitado rotina de abdome agudo + HC + reticulócitos + Bioq+ EAS + provas inflamatórias.

RELATO DE CASO Rotina de abdome agudo 25/09/08: Normal Bioquímica 25/09/08 Glic 131 Hemogr. 25/09/08 Uréia 15 HG 7, 32 Creatinina 0, 4 HT 20, 2% Ca ++ 8, 6 PLAQ 275000 Na+ 141 LEUC 18200 K+ 4, 5 Seg 60 Cl- 108 Bast 01 BT 1, 9 Linf 32 BI 1, 5 Mono 06 TGO 82 eos 01 TGP 13 Reticul. 15% VHS 27

RELATO DE CASO Evolução – Dia 26/09: Internação na ALA B. Persiste com dor abdominal e desconforto respiratório leve (dor? ) • ABD: flácido, distendido, doloroso à palpação profunda difusamente, RHA+ e diminuídos, fígado a 5 cm do RCD e baço impalpável. • AR: MV rude, com tempo expiratório prolongado. FR: 28 irpm • CD: prescrito tylex de 8/8 h, ibuprofeno de 8/8 h e dipirona SOS.

RELATO DE CASO • Evolução – Dia 27/09/08: Persiste REG, com dor, distensão abdominal e desconforto respiratório leve. • CD: novo Rx tórax +HC: decidido iniciar ampicilina + sulbactam, por provável foco pulmonar + analgesia mantida. Hemogr. 27/09/08 HG 6, 3 HT 18 Plaqt 232000 Leuc 22. 200 Seg 44 Bast 17 Linf 35 Mono 04 Eosin 00 Basof 00 RETIC 11, 5% PCR 19, 5 Rx tórax: Não há descrição do laudo.

RELATO DE CASO • Evolução – Dias 29/09 a 01/10: passou a apresentar 1 pico febril diário. Melhora parcial da dor abdominal e da dispnéia. • ABD: doloroso à palpação difusamente. • CD: – Solicitado ecografia abdominal (30/09) = Normal – Prescrito dipirona + ibuprofeno de horário + tylex SOS

RELATO DE CASO • Dia 02/10/08: D 6 de Ampi + sulbactam – 2 picos febris. Piora importante da dor abdominal, com gemência. Não evacua há 24 h. – ABD: Rha diminuídos. Dor difusa à palpação, sem defesa. – Cd: – Nova ecografia abdominal – Substiuído a analgesia por morfina IV em BIC. – Colhidos novos exames. Hemog 02/10 Bioq 02/10 HB 7, 8 Uréia 19 HT 22, 3 Creat 0, 4 Plaq 487000 Cl 106 Leuc 24700 Na 142 Seg 54 K 5, 5 Bast 00 Amilase 74 Linf 40 BT 0, 7 Mono 04 Bd 0, 1 Eos 00 TGO 39 Retic 26% TGP 15 VHS 65 LDH 2000 Eco abdome: Intensa distensão abdominal. Ausência de alterações em fígado, pâncreas, baço, rins e bexiga. Vesícula biliar contraída.

RELATO DE CASO • Dia 03/10: D 7 Ampi + sulbactam. – Persiste febre + dor abdominal, mais em HD. Não evacua há 36 h – CD: • Mantido Morfina IV em BI • Iniciado Metronidazol oral. • Dia 05/10: D 9 atb /D 2 metronidazol – Persiste febre diária, mas melhora importante da dor abdominal. Evacuou – CD: • Morfina SOS • Dipirona de 6/6 h.

RELATO DE CASO • De 06/10 a 11/10: – Completou 13 dias de ampicilina + sulbactam e 5 dias de metronidazol oral. – Evoluiu afebril e com melhora progressiva da dor abdominal e do estado geral – Desmame progressivo da analgesia – Recebeu alta hospitalar em 11/10, em bom estado geral, para acompanhamento no H. Apoio.

Crises Dolorosas 1 • A dor durante os eventos vaso-oclusivos são resultado da obstrução da microcirculação causada pelo afoiçamento das hemácias. • É o quadro mais dramático da doença • A crise dolorosa abdominal está relacionada ao infarto de pequenas veias mesentéricas e das vísceras abdominais. LOBO, Clarisse at all. Crises dolorosas na doença falciforme. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2007; 29(3): 247 -258 1

Aspectos Fisiopatológicos Processo de falcização Obstrução da microcirculação Hipóxia Lesão (isquemia) tecidual ou de vísceras Liberação de mediadores inflamatórios Estímulo dos receptores nociceptivos de vasos/ órgãos

Síndromes Clínicas associadas a Dor abdominal • Infarto Mesentérico • Crises vasoclusivas viscerais – Hepatobiliares • • • Crise aguda de falcização hepática Sequestro hepático Colestase intra-hepática Colelitíase e coledocolitíase Hepatite viral

Síndromes Clínicas associadas a Dor abdominal – Pancreatite aguda – Colite isquêmica • Sequestro esplênico • Apendicite aguda

Infarto Mesentérico 1, 2 • Diagnóstico mais frequente associado a crise álgica abdominal • Pode acompanhar febre e íleo paralítico. • Dor abdominal intensa, desproporcional aos achados clínicos. • Pode ser acompanhada de sinais de irritação peritoneal. • Difícil diagnóstico diferencial com apendicite; 1 LOBO, Clarisse at all. Crises dolorosas na doença falciforme. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2007; 29(3): 247 -258 2 JL BRANDT - Current Diagnosis & Treatment in Gastroenterology, 2002 - books. google. com

Infarto Mesentérico • Laboratório: inespecífico – Leucocitose com desvio – Aumento de : CK, LDH, fostato sérico, amilase, FA • Imagem – Normal – Inespecíficos: distensão gasosa de alças, íleo adinâmico, padrão de pseudoobstrução intestinal • Tratamento: o mesmo da crise álgica. Radiology museum; http: //myweb. lsbu. ac. uk/dirt/museum/p 7 -651. html

• 1: J Pediatr Surg. 1990 Mar; 25(3): 301 -2. Links • Clinical features of abdominal painful crisis in sickle cell anemia. • • • Bonádio WA Department of Pediatrics, Medical College of Wisconsin, Milwaukee. A retrospective review of children having sickle cell anemia and abdominal painful crisis (APC) was performed in order to delineate the pattern of their presenting cases of accounting APC that occurred a 4 -yearofperiod clinical characteristics. Of 43106 children for during 106 cases APC that occurred during a 4 -year period, 94 cases involved a child who had a previous episode of APC. Symptoms included vomiting (10) and concomitant bone or joint pain (42). Physical findings showed 98 children normoactive 98 children with normoactive bowel sounds, 96 with a with nonrigid abdomen to bowel sounds, 96 with a nonrigid palpation, with involuntary palpation, two withabdomen involuntary to guarding, and twotwo with rebound tenderness. guarding, and two with rebound tenderness. Certain clinical characteristics are useful in distinguishing. Aschildren withtraditional sickle findings cell anemia anda "surgical" APC. Asabdomen, compared with that suggest most of that the children whoahave sickle cellabdomen, APC do not experience traditional findings suggest "surgical" most of vomiting, the children who and present with normoactive bowel sounds, nonrigid abdomen, and normoactive have sickle cell APC do not experience vomiting, and present with absence of involuntary guarding or rebound tenderness. bowel sounds, nonrigid abdomen, and absence of involuntary guarding or rebound tenderness. Children having presumed APC who receive analgesic medication in an outpatient setting with symptomatic improvement should be hospitalized for observation to monitor for recurrence/progression of symptoms indicative of an abdominal disease process requiring surgery. PMID: 2313497 [Pub. Med - indexed for MEDLINE]

Complicações Hepatobiliares • São frequentes em doentes falciformes – Predomina nos homozigotos • As mais frequentes são as hepatites virais e a obstrução do trato biliar 3 Hepatites virais • Quadro clínico semelhante à população geral • Hepatites B e C relacionadas às hemotransfusões múltiplas 3 Traina, Fabíola; Saad, Sara. Complicações hepáticas na doença falciforme. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2007: 29(3): 299 -303

Complicações Hepatobiliares • Colelitíase e Coledocolitíase 3, 4, 5 – É a complicação digestiva + comum no paciente pediátrico. – Decorrente da constante e elevada excreção de bilirrubinas – Mais frequente nos homozigotos – Prevalência aumenta com a idade 3 Traina, Fabíola; Saad, Sara. Complicações hepáticas na doença falciforme. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2007: 29(3): 299 -303 4 Timothy A. Woodward, M. D. Gastrointestinal Manifestations Of Sickle Cell Disease http: //www. dcmsonline. org/jax-medicine/2000 journals/june 2000/gastro. htm 5 Ana Paula S. Gumiero, at all; Colelitíase no paciente pediátrico portador de doença falciforme. Rev Paul Pediatr 2007; 25(4): 377 -81.

Complicações Hepatobiliares – Podem servir como focos de infecção → colecistite e colangite – Clínica: • • plenitude pós-prandial Dor abdominal em QSD Naúseas e vômitos Intolerância a alimentos gordurosos – Laboratório: leucocitose – USG: acurácia de 95 a 98% – Colecistectomia nos pacientes sintomáticos – Colecistectomia profilática?

Complicações Hepatobiliares Decorrentes do processo de falcização 3, 4, 5 1. Crise aguda de falcização hepática – Dor no quadrante superior D, náuseas, hepatomegalia dolorosa, febre e icterícia. – Leucocitose com desvio – AST e ALT < 300 UI/L e BT < 15 mg/dl – Processo autolimitado (3 -14 dias) – Tratamento: analgesia e hidratação 5 BANERJEE, at all; Sickle cell hepatopathy. HEPATOLOGY Vol. 33, No. 5, 2001

Complicações Hepatobiliares 2. Sequestro hepático – Dor no QSD, hepatomegalia, anemia aguda, aumento de reticulócitos. – Transaminases normais – USG e CT mostram apenas hepatomegalia – A reversão do processo pode levar a hipervolemia e hiperviscosidade – Tratamento: transfusão de troca ou simples.

Complicações Hepatobiliares 3. Colestase intra-hepática – Processo de falcização intra-sinusoidal – Clínica semelhante à crise de falcização hepática – Pode evoluir com coagulopatia e encefalopatia hepática. – Leucocitose com desvio – AST e ALT normais ou altas – Aumento acentuado da bilirrubina (+BD) – LDH, TAP e TTPA aumentados – Tratamento: Transfusão de troca e suporte à coagulopatia.

Complicações Hepatobiliares Conduta no paciente falcêmico com dor no QSD 3 Ø Todos os pacientes devem ser submetidos aos exames: Ø HC, reticulócitos, TAP, TTPA, AST e ALT, Bbs, uréia e creatinina Ø USG auxilia no diagnóstico diferencial Ø Todos os doentes falcêmicos politransfundidos devem ser submetidos a exames sorológicos periódicos para hepatite B e C 3 Traina, Fabíola; Saad, Sara. Complicações hepáticas na doença falciforme. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2007: 29(3): 299 -303

Complicações Hepatobiliares Particularidades da avaliação hepática do paciente falcêmico 6: • Os testes de função hepática podem ser cronicamente alterados, por causa não-hepática: – LDH e AST → hemólise – Fosfatase alcalina → origem óssea • Níveis de ALT são os melhores marcadores de lesão hepática em doentes falciformes. 6 Richard S, Billett HH. Liver fuction tests in sickle cell disease. Clin Lab. Haematol. 2002; 24(1): 21 -7

Pancreatite Aguda 8 • É complicação rara de crise vaso-oclusiva. • Causas: – Oclusão microvascular → isquemia → ativação de enzimas pancreáticas → lesão pancreática – Complicação de litíase biliar; • Quadro clínico – Indistinguível das outras causas de crise abdominal. – Manifestações atípicas 8 Shahid Ahmed, at all. Acute Pancreatitis During Sickle Cell Vaso-Occlusive Painful Crisis: American Journal of Hematology 73: 190– 193 (2003)

Pancreatite Aguda • Exames complementares: – Amilase – Lipase – Leucocitose, aumento de fostatase alcalina e LDH – Padrão-ouro: CT • Tratamento – Repouso gastrointestinal – Hidratação venosa – Suporte e controle dos distúrbios eletrolíticos – Hemotransfusão?

Colite Isquêmica 9 • É complicação rara nos doentes falciformes • Quando considerar: – Dor abdominal em cólica; – Sangramento retal – Sinais de peritonite • Exames complementares: – Enema baritado: • Sinal do da impressão de polegar (thumbprinting) • Edema de mucosa, • Constricções segmentares 9 Jorge Baixauli, MD: Investigation end Management of Ischemic colitis. Cleveland Clinic Journal of Medicine 70: (11): 920 -934; 2003

Colite Isquêmica • Radiografia: – Pneumoperitônio – Pneumatose intestinal – Pneumatose em veia porta • USG doppler: – Escassez da vascularização mesentérica • CT – Edema de mucosa – Estreitamento luminal • Colonoscopia – Padrão-ouro

Colite Isquêmica • Tratamento – Conservador: • • Hidratação venosa Analgesia Repouso gastrointestinal NPT – Indicações de tratamento cirúrgico

Sequestro Esplênico 10 • Complicação aguda de maior gravidade • Definição: – Queda da Hb ≥ 2 g/dl em relação ao valor basal – Sinais sugestivos de atividade eritropoética – Aumento súbito do baço • Epidemiologia – Crianças de 1 mês a adultos: média 3 meses a 5 anos – Mais frequente nos homozigotos SS. 10 Paula Bruniera, Crise de sequestro esplênico na doença falciforme. Ver. bras. Hematol. Hemoter. 2007; 29(3): 259 -261

Sequestro Esplênico • Quadro Clínico – Súbito mal estar – Piora da palidez – Dor abdominal – Sudorese, taquicardia e taquipnéia – Aumento das dimensões do baço – Síndrome torácica aguda (20%)

Sequestro Esplênico • Tratamento – Deve ser imediato – Expansão volêmica – Hemotransfusão na fase aguda e hemotransfusão crônica posterior – Terapia transfusional: < 3 anos – Esplenectomia • > 5 anos • Após quadros graves

Apendicite Aguda 4 • A incidência não parece estar aumentada nos doentes falciformes • Mas quando ocorre, parece ter curso mais rápido e maior incidência de gangrena e perfuração: – 66, 7% nos doentes falciformes – 5% nos na população geral • O paciente falcêmico com dor abdominal deve ser cuidadosamente investigado para apendicite aguda e ter pronto tratamento para a condição. 4 Timothy A. Woodward, M. D. Gastrointestinal Manifestations Of Sickle Cell Disease http: //www. dcmsonline. org/jax-medicine/2000 journals/june 2000/gastro. htm

• : Pediatrics. 1998 Jan; 101(1): E 7. Links • Is the incidence of appendicitis reduced in patients with sickle cell disease? • • • Antal P, Gaudener M, Kashy M, Berman B. Department of Pediatrics, Case Western Reserve University, Rainbow Babies and Children's Hospital, Cleveland, OH 44106 -6019, USA. BACKGROUND: Patients with sickle cell disease (SCD) often present with abdominal pain, usually attributable to vasoocclusion. Experience at a single institution suggested that appendicitis was a rare cause of abdominal symptoms in this population. OBJECTIVE: We sought to determine whether the incidence of appendicitis was significantly lower in patients with SCD than in the population at large. METHODS: A A 17 -year chart reviewwas wasperformedat at Rainbow Babies and Children's 17 -year retrospective chart Rainbow Babies Hospital, Cleveland, OH, to Hospital, determine. Cleveland the approximate incidence of acute appendicitis (AA) in patients and Children's with SCD. In addition, we performed a statistical analysis comparing the incidence of AA among SCD patients enrolled in the Cooperative Study of Sickle Cell Disease with that in the general population RESULTS: Only two patients with SCD with pathologically confirmed AA were identified among approximately 200 patients followed at our institution during a 17 -year period ( approximately 3500 patient-years), yielding an incidence rate of 5. 7 cases per 10 000 patient-years. Among 3765 patients with SCD enrolled in 3765 the Cooperative Study Sickle in Cell followed forofa Sickle mean Cell of 5. 3 years (19 886 Among patients with SCD of enrolled the. Disease Cooperative Study Disease patient-years), a maximum cases of AA identified, yielding an incidence rateofof. AA 4. 5 cases per followed for a meanofof 95. 3 years (19 were 886 patient-years), a maximum of 9 cases 10 000 patient-years. Based on data from therate National Discharge Survey of 1978 to 1981, the were identified, yielding an incidence of 4. 5 Hospital cases per 10 000 patient-years incidence rate of AA in the general population (0 to 44 years of age) is approximately 16 per 10 000 incidence of AA demonstrated in the general population (0 to 44 years of age) (P <. 001) when patient-years. the Paired t testrate analysis a highly significant difference approximately per 10 000 patient-years. Paired t test analysis comparing theisincidence of AA 16 among patients enrolled in the Cooperative Study of Sickle Cell Disease demonstrated a highly significant difference (P <. 001) when comparing and the population at large. CONCLUSION: AA is an unusual event in patients with SCD. The likelihood of incidence amongwith patients enrolled the Cooperative of AA is appendicitis anthe unusual event in. AA patients SCD. than The likelihood of appendicitis developing in of SCD patients is less oneinthird ofdeveloping that for Study the population at large. Sickle Cell Disease and the population at large. in SCD patients is less than one third of that for the population at large. Conservative therapy is warranted in the large majority of patients with SCD who present with acute therapy is warranted in the large majority of patients with SCDclear who evidence present with acute surgical abdominal pain. Surgical exploration is best limited to patients of potential abdominal pain findings during a period of observation. The biologic basis of our findings remains pathology or progressive unknown. PMID: 9417171 [Pub. Med - indexed for MEDLINE]

Tratamento da Crise Álgica Mensuração da intensidade da dor 1 • A terapia a ser iniciada deve ser norteada pela percepção do paciente: – Nível 1: escala de 1 a 3 • Analgésicos +/- adjuvantes – Nível 2: escala de 3 a 6 • Analgésico + antiinflamatório nãoesteróide em horários alternados • Opióide fraco +/- antiinfl +/_ adj LOBO, Clarisse at all. Crises dolorosas na doença falciforme. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2007; 29(3): 247 -258 1

Tratamento da Crise Álgica Princípios do tratamento – Nível 3: escala de 6 a 10 • opióide fraco + antiinf+ adj (terapia tripla) • Opióide forte +/ -antiinfl. +/adj Terapia Tripla 00 2 4 6 8 10 12 14 Dipirona Codeína Ibuprofeno 16 18 20 22 00 • Em todos os estágios, os fármacos devem ser retirados , um de cada vez, a cada 24 h. • A escala deve ser utilizada até o desaparecimento do sintoma • A associação de opióides e adjuvantes/antiinf. é recomendada

Tratamento da Crise Álgica Analgésicos / AINES Dipirona Até 4/4 h • Nas dores agudas e brandas – meia vida curta • Nas dores crônicas – meia vida longa • Os fármacos devem ser usados em esquema REGULAR, observando a meia vida de cada fármaco. • Associação com opióide – quando dose máxima é atingida. • Se usar > 15 dias – associar protetor gástrico.

Tratamento da Crise Álgica Opióides • Não têm dose teto • Opióides mais usados: codeína, morfina, metadona e fentanil.

Tratamento da Crise Álgica • Os opióides devem ser usados REGULARMENTE, devendo ser evitada a formulação SOS. • Conceito de dose resgate: – Dose ADICIONAL do fármaco, usada em caso de dor incidental, entre as doses regulares – Em geral, é de 5% a 20% da dose total para 24 h. • Uso de meperidina é contra-indicado • Tramadol – uso restrito (priapismo) • Desmame de opióide (>15 dias) – Após resolução da dor: redução da dose total diária em 20 -25% por dia, até dose mínima de 5 mg 4/4 h→ 8/8 h → 12/12 h.

Tratamento da Crise Álgica • Cálculo das doses dos opióides – Determine a dose total para 24 h – Respeite o intervalo de cada opióide – Estabeleça uma dose de resgate – Conheça a equivalência de dos opióides

Guideline 13 13 Blackwell Publishing Ltd. Guideline for the management of acute painful crisis in sickle cell disease; British Journal of Haematology. 2003 (120): 744– 752

Mas a analgesia não altera a avaliação inicial do abdomen em caso de abdome agudo cirúrgico?

• Analgesia in patients with acute abdominal pain 14 • Summary • The use of opioid analgesics in patients with acute abdominal pain is helpful in terms of patient comfort and does not mask clinical findings or delay diagnosis. • Some surgeons are reluctant in using analgesia in the clinical evaluation of patients with abdominal pain, to avoid masking clinical findings and delaying diagnosis. In contrast, other reports suggest that the use of opioid analgesia for acute abdominal pain does not delay diagnosis or mask clinical findings. The clinical question is therefore: Does the available evidence support the use of opioid analgesia in the management of patients with acute abdominal pain? This review evaluated clinical trials, comparing any opioid analgesia regime to no analgesia administered before any intervention in adults with acute abdominal pain without gender restriction. We examined the rate of accurate management decisions, change in pain intensity pain, change in patient comfort, rate of treatment error, time taken for diagnosis, time taken to operate, implementation of diagnostic study, time taken to discharge from hospital and morbidity rates. 14 Manterola C, Astudillo P, Losada H, Pineda V, Sanhueza A, Vial M. Analgesia in patients with acute abdominal pain. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No. : CD 005660. DOI: 10. 1002/14651858. CD 005660. pub 2

• Early Analgesia for Children With Acute Abdominal Pain 15 • Results. One hundred eight children were enrolled; 52 received morphine and 56 received a placebo saline solution. There were no differences between groups in demographic variables or the degree of pain. There were no differences between groups in the diagnoses of appendicitis or perforated appendicitis or the number of children who were observed and then underwent laparotomy. The reduction in the mean pain score was significantly greater in the morphine group (2. 2 vs 1. 2 cm). The emergency physicians’ and surgeons’ confidence in their diagnoses was not affected by the administration of morphine. • Conclusions. Our data show that morphine effectively reduces the intensity of pain among children with acute abdominal pain and morphine does not seem to impede the diagnosis of appendicitis. 15 Robert Green, at all. PEDIATRICS Vol. 116 No. 4 October 2005, pp. 978 -983 (doi: 10. 1542/peds. 2005 -0273).