CriduChat Arvid Heiberg Avdeling for medisinsk genetikk Rikshospitalet

Cri-du-Chat Arvid Heiberg Avdeling for medisinsk genetikk Rikshospitalet 20. 06. 2005 1

Cri-du-Chat - 5 p- genetikk n n n Synbare manglende biter omfatter mange gener (flere hundre? ) Mange (de fleste) gener trenges i dobbel dose for normal utvikling i fosterlivet De fleste feil er de novo (oppståtte nye feil), mor/far Noen få (5 -10%) translokasjoner – foreldre kan være bærere FISH – fluoriserende in situ hybridisering (målsøkende rakett) 2

Ytterligere kartlegging n n n CGH (comparative genomic hybridization) - hvilke genområder mangler Lavere oppløsning ~5 mb= 5 millioner baser Mikroarray CGH: kartlegging av enkeltgener og biter av disse Er disse skrudd av eller på – svært referanse arbeid grunnlag Humane Genom Prosjekt – alle gener (DNA-rekkefølge) kartlagt (alle brostener fra Lindesnes til Nordkapp kjent) Sekvensering: Hvilke brostener mangler/er forandret 3

Cri-du-Chat 4

Cri-du-Chat n Kritisk område 5 p – 5 p 13. 1 -p 15. 33 n Dvs. hele korte arm unntatt ytterste del og nær centromer (midtparti) n 55 kloner kjent + kontroller på opptil 2000 andre kloner n Forventer lavere uttrykk av genet dersom mangler n Hver pasient har sin individuelle mangel 5

Cri-du-Chat, array CGH analysis of patients 6

Cri-du-Chat, 5 p- pasienter n 94/150 pasienter fra E. Niebuhr med foreldres DNA tilgjengelig n Pas. 100 -117 norske n Sett <5 år, etter 5 år n ”Ukjente trekk” ved forskjellig alder n Scoret på skrik, ansikt, språk og grad av mental retardasjon 7

Cri-du-Chat Beskrivelse av IQ Voksen Barn 0 Normal Ikke MR 1 Grenseverdi (65 -70) Integrert (? ) i normal skole Normal utv. , lærevansker etter hvert 2 Lett (<65) Klarer lese, skrive, enkel regning Normal utv. , diagn. i småbarnalder 3 Mild (<50) Forstår det meste, leser og skriver, dårlig i tall Forsinket utv. , diagn. ved 1 -2 år 4 Moderat (<35) Forstår tegn, korte setninger Betydelig forsinket utv, diagn. 1 år 5 Alvorlig (<20) Forstår enkeltord, mange tegn Sterkt forsinket utvikling 6 Meget alvorlig (<10) Få ord, går oftest Sterkt forsinket utvikling 7 Dyp Går sjelden, liten respons Sitter ikke ved 5 år 8

Cri-du-Chat Funn: 5 p- 94 pasienter n n n 82 delesjoner terminale – hele korte arm ytterst 12 delesjoner interstitielle – ytterste del bevart – ”midten borte” Noe støy på bruddstedet – omveltning på rekkefølgen. Snuing av biter Spesielle bruddsteder vanlig ved 22 q 11, Williams, Prader-Willis og 5 p-? Noen biter midt i gjentatt flere ganger? (Delvis duplikasjon av klon 39) 9

Cri-du-Chat MR grad avhengig av delesjonens størrelse 3 grader MRIII 15. 31 (8. 0 -9. 3 mb) 15. 1 -15. 2 (9. 3 -18. 3 mb) 13. 3 -15. 1 (18. 3 -31 -9 mb) Alvorlig Mild med stor variasjon Mindre delesjoner mindre grad av MR Større grad av MR enn delesjon skulle tilsi, har nye rearrangementer 10

Cri-du-Chat 5 p- og skriket – mjauing/tale n Skrik: Nær enden – lite område (15. 31) (6. 0 -7. 5 Mb) n Tale: 3. 2 -6. 4 Mb nær enden Noen delesjoner dødelige 11

Cri-du-Chat/mjauingen n 640 kb område – 5 gener n Ubiquitin E 2 gen – i brystkasse/hodevev n De andre genene uttrykt over alt husholdningsgener 12

Cri-du-Chat 5 p- delesjon av 14 Trekk av 5 p- og Goldenhar hos pas. Goldenhar del av hemifacial mikrosomi 2 familier mulig lokalisert til 14 q 32 – GSC genet? ? 16 q 12? Xq 12? 13

Cri-du-Chat – Goldenhar pas. n Bilat preaurikulære hudbiter n Roterte ører n Epikantus bilat n Tracheo øsofageal fistel n Hørselstap 14

101 Y/Y Y/ND Y 2. 5 46, XX, del(5)(p 15. 2)* 11. 035/28 102 Y/Y Y 5 46, XX, del(5)(p 14. 2 p 15. 33)* 23. 276/41 104 Y/Y Y 6. 5 46, XY, del(5)(p 13. 3)* 32. 162/48 105 Y/Y Y 5 46, XX, del(5)(p 14. 3)* 17. 224/36 107 Y/Y Y 6 46, XY, del(5)(p 13. 3)* 33. 428/49 109 Y/Y Y 5. 5 mos 46, XX, del(5)(p 14. 1)/del(5)(p 15. 2)* 25. 841/42 110 Y/Y Y 6. 5 46, XX, del(5)(p 13. 3)* 30. 726/51 111 Y/Y Y 6 46, XY, del(5)(p 14. 1)* 25. 841/42 112 ND/N N 1 46, XX, del(5)(p 14. 2 p 15. 2)* 23. 276/41 113 Y/Y Y 5 46, XX, del(5)(p 14. 1)* 23. 276/41 114 N/N N 2 46, XY, del(5)(p 14. 2 p 15. 2)* 23. 276/41 115 Y/Y Y 5 46, XX, del(5)(p 15. 2)* 11. 035/28 117 ND/N N/N Y 3. 5 46, XY, del(5)(p 15. 31)* 9. 288/18 3. 174/4 11. 435/27 11. 360/26 15

Cri-du-Chat 16