Cours de pharmacologie L 3 UE 3 Bases

Cours de pharmacologie L 3 – UE 3 Bases pharmacologiques des traitements antiémétiques, laxatifs et antidiarrhéiques Support pédagogique de l’enseignement présentiel, 16/10/2012 Heriberto BRUZZONI GIOVANELLI Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité Centre d’Investigations Cliniques - Hôpital Saint Louis AP-HP-INSERM 9504

STIMULATION DES CENTRES DU VOMISSEMENT STIMULATION VAGALE (X) * Distension gastrique * Distension intestinale * Étirement de la capsule hépatique * Irritation de la muqueuse intestinale (médicaments, radiothérapie) * Pathologie médiastinale (compression du défilé du X) STIMULATION DIRECTE * H. T. I. C. * Radiothérapie * Métastases du Tronc Cérébral STIMULATION DE LA ZONE GACHETTE DES CHEMORECEPTEURS * Opiacés, Toxiques, Hypercalcémie, … STIMULATION VESTIBULAIRE * Oreille Interne STIMULATION DU SNC * Anxiété, peur, révulsion…

Antiémétiques : Les différentes classes I. Neuroleptiques antagoniste de la dopamine (area postrema) II. Antagonistes des récepteurs 5 -HT 3 de la sérotonine (sétrons) III. Antagoniste des récepteurs NK 1 de la substance P IV. Autres : Anticholinergiques Antihistaminiques (anti-H 1) Cannabinoïdes (dronabinol) Corticostéroïdes Benzodiazépines

NEUROLEPTIQUES a) Benzamides : Métoclopramide (Primpéran®) Alizapride (Plitican®) b) Butyrophénones : Dompéridone (Motilium®) c) Phénothiazines: Métopimazine (Vogalène®)

Dompéridone (Motilium®) Action Antiémétique puissant , AT de la Dopamine Avantages passe peu la BHE Effet antireflux Pas de pptés anti-cholinergiques PE Si ttt prolongé chez IR, adaptation posologie CI Dyskinésies tardives dues aux NL Hémorragie Obstruction ou perforation gastro-intestinale IM anticholinergiques 6

Métoclopramide (Primpéran®) Action Antiémétique puissant , AT de la Dopamine Effets NL faibles Effet antireflux et pas de pptés anticholinergiques PE Adaptation posologique à la fonction rénale CI (idem Dompéridone) EI (rares) À forte dose ou en TTT prolongé : somnolence, troubles extrapyramidaux, troubles endocriniens IM Anticholinergiques NL Lévodopa et agonistes dopaminergiques 7

Métopimazine (Vogalène®) Action Antiémétique puissant, AT de la Dopamine Pptés NL et Anticholinergiques faibles… bien toléré EI (idem Métoclopramide) Risque de glaucome Risque de rétention urinaire par obstacle urétroprostatique IM NL Lévodopa et agonistes dopaminergiques 8

Antagonistes des récepteurs 5 -HT 3 de la sérotonine • Antiémétisant puissant, vomissements liés à une stimulation vagale • Blocage périphérique du récepteur 5 -HT 3 sur les afférences vagales intestinales • Demi-vie longue: peuvent être administrés 1 -2 fois/jour • Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie +++

SETRONS Spécialités Ondansétron (Zophren®) Dolasétron (Anzamet®) Granisétron (Kytril®) Tropisétron (Navoban®) Action AT sélectifs des récepteurs 5 HT 3 de la sérotonine n’entraînant pas de troubles extrapyramidaux effet antiémétique puissant ++++ Indications Prévention et ttt des nausées et vomissements induits par les chimiothérapies cytotoxiques ou la radiothérapie cytotoxique émétisantes 30 min avant, IV TTT des nausées et vomissements post-opératoires 10

SETRONS EI Communs à tous Céphalées modérées Constipation Sensation de chaleur, bouffées de chaleur Dolasétron : allongement peu marqué des intervalles PR, QRS et QTc PE Utilisation déconseillée du Dolasétron en cas de BAV, bloc de branche ou QT long Ondansétron: ne pas dépasser 8 mg/j chez l’IH 11

Aprepitant (Emend®) Action AT des récepteurs NK 1 de la substance P (NM paraissant jouer un rôle dans les vomissements), Utilisé en association car moins efficace en monothérapie qu’ 1 sétron (avec corticoïde + sétron) Assez bien toléré, mais ayant de nombreuses IM Posologie 125 mg à J 1 (avant la chimio) 80 mg pour J 2 et J 3 (le matin) 12

Aprepitant (Emend®) EI Hoquet Fatigue Elevation ALAT Céphalées Constipation … PE Pas d’adaptation posologique IM Médicaments entrainant des torsades de pointe Médicaments inducteurs enzymatiques (Rifampicine, carbamazépine, …) 13

Autres antiémétiques 1) Antinaupathiques ou médicaments du mal des transports (cinétoses) D’action surtout préventive • Anti-cholinergiques Scopolamine percutanée(Scopoderm®) • Antihistaminiques H 1 Dimenhydrinate (Dramamine®, Nausicalm®, Mercalm®) Diphenhydramine (Nautamine®) 2) Corticoïdes associés : accroissent l’effet antiémétique Dexaméthasone ou Méthylprednisolone (Médrol®) -3) Benzodiazépines Prévention des nausées et vomissements anticipés : la veille au coucher et le matin avant la chimiothérapie : - Alprazolam (Xanax® 0. 25 mg per os ou Lorazépam, Témesta® 1 mg per os

Traitement des nausées et des vomissements • Niveau 1: – – – • Antagonistes des récepteurs H 1 Anticholinergiques (anti-M 1) Benzodiazépines Niveau 2: – – • Antagonistes des récepteurs D 2: phénothiazines, dompéridone Corticoïdes Niveau 3: – – • Antagoniste des récepteurs D 2: métoclopramide Antagonistes de rec 5 -HT 3 INDICATIONS SPECIFIQUES – – Mal de transport: anti-H 1 + anti cholinergiques Nausées et vomissements induits par les chimiothérapies: anti. Récep 5 -HT 3, anti-Récep NK 1 corticoïdes associés.

II. INTESTIN - COLON 1) Laxatifs 2) Anti-diarrhéiques 3) Modificateurs de la résorption intestinale 4) Flores de substitution

Diarrhée et constipation sont des symptômes !!! Il s’agit donc de poser un diagnostic correct afin de recourir à la thérapeutique visant à corriger la cause et non le symptôme.

Le flux de nourriture, déchets, électrolytes et eau à travers les intestins dépend d’une balance entre les capacités d’absorption et de sécrétion de l’eau et des électrolytes par l’épithélium intestinal et l’existence d’une motilité appropriée tout au long du tractus digestif. 1 à 2 l bu pendant la journée, 8 -10 l secrète par intestin, 1. 5 l arrivent au colon seulement 100 ml sont éliminés dans les selles (capacité absorption intestin grêle 16 l, colon 4 -5 l) Il existe deux types de motilité: une motricité dite basale et une motricité induite après les repas pour propulser les aliments.

Laxatifs 19

Laxatifs • La constipation est une baisse de la fréquence des selles (moins de 3 par semaine). Il en résulte également une diminution de l’hydratation des selles : selles dures, peu volumineuses. • Résulte d’un ralentissement du transit intestinal et à une insensibilité rectale plus ou moins importante au phénomène de distension. • Risque à terme : fécalome.

• Nous parlerons ici de constipation essentielle non organique • Cela suppose d’avoir éliminé toute pathologie organique par les examens adaptés : interrogatoire -examen cliniquecoloscopie-colo scanner-etc…

• De nombreux médicaments peuvent être responsables de l’apparition soit de constipation, soit de diarrhée. Certains peuvent stimuler ou réduire la motilité intestinale et altérer ainsi le temps de transit des substances tout le long de l’intestin altérant ainsi l’absorption. D’autres peuvent altérer directement l’absorption ou la sécrétion intestinale. Inducteurs de Constipation: anticholinergiques, antidiarrhéiques, antihistaminiques de type 1, corticostéroïdes, clonidine, laxatifs pris de façon chronique (entre autres). 22

Mécanisme d’action des laxatifs: • Rétention de liquide dans le côlon induisant une augmentation du contenu colique et facilitant le transit en raison de leur propriété hydrophilique ou osmotique • Diminution de l’absorption d’eau et de sel • Diminution de l’absorption de sel et d’eau secondaire à la diminution du temps de transit.

Le traitement de la constipation repose habituellement sur : • Une hygiène de vie : présentation régulière et sans retard à la selle, activité physique, régime et médication quotidienne adaptés ; • L’augmentation du volume du contenu colique • Fibres alimentaires • Mucilages (spagulax poudre eff* - transilane*) • PEG 4000 (forlax* - movicol*) • - et/ou la stimulation de la motricité du côlon • glucides non absorbés dans le grêle (importal*lactulose*dupahalac*) • laxatifs irritants de la muqueuse colique (fuca*-herbesan- etc … anthraquinones et séné) • - Lubrification de la muqueuse • huile de paraffine

Moyens thérapeutiques • Le premier traitement repose sur des règles hygièno-diététiques : activité physique (marche), régime alimentaire riche en fibres, boissons. Cinc familles de laxatifs : • Laxatifs de lest • Laxatifs osmotiques • Laxatifs lubrifiants • Laxatifs stimulants • Laxatifs mécaniques

Fibres alimentaires • Le moyen le plus simple et naturel pour favoriser le transit intestinal est d’augmenter le volume fécal par des fibres dont la source principale est le son des céréales. • Les fibres sont en plus petites quantités dans les légumes verts et les fruits. • La dose quotidienne de fibres nécessaire au transit intestinal est de 15 à 20 g. • On pourra conseiller la consommation de pain complet ou au son ; il existe aussi divers produits spécialisés à forte teneur en son, plus onéreux.

Fibres alimentaires : mode d’action • Les fibres alimentaires, non digérées dans le grêle, parviennent au côlon où elles sont plus ou moins hydrolysées par la flore colique. Les fibres augmentent le volume fécal par leur effet hydrophile propre et par celui des produits de leur hydrolyse que sont notamment les acides gras à chaînes courtes. Ces derniers augmentent de plus l’activité motrice intestinale.

Fibres alimentaires • Son de blé, son d’orge • Propriétés hydrophiles : hydratation du bol fécal (+fixation d’acides biliaires) • Contre-indications : occlusion, enfant de moins de 8 ans. fécalome, • Effets indésirables : ballonnements intestinaux, accidents obstructifs, douleurs abdominales. • Précautions d’emploi: apport d’eau obligatoire, dose progressive. • Spécialités : Actisson , pectibran

Laxatifs de lest Laxatifs mucilagineux: • Les mucilages, polysaccharides non digestibles dans le grêle, à grand pouvoir hygroscopique. Augmentation du volume en présence d’eau. • Effet mécanique : hydratation du bol fécal qui augmente de volume et stimule le péristaltisme intestinal.

Laxatifs mucilagineux • Contre-indications : allergie, enfants de moins de 2 ans, sténoses du tube digestif, diverticule oesophagien, méga-œsophage, méga-colon. • Effets indésirables : ballonnements intestinaux, accidents obstructifs (si prise de mucilage sans eau), allergie (gomme de sterculia et psyllium) • Précautions d’emploi: apport d’eau obligatoire, délai d’action.

Laxatifs mucilagineux • Spécialités : • Gomme de sterculia : Normacol • Psyllium : Transilane , Psyllium • Ispaghule : Spagulax

Laxatifs osmotiques • Hyponatrémiants: • Lactulose, lactilol : disaccharides de synthèse diminuant l’absorption intestinale de l ’ammoniac (IH) par acidification colique et activant le péristaltisme intestinal par effet osmotique (attraction de l’eau dans la lumière intestinale) • Non résorbés, ils sont transformés au niveau du colon en acides et éliminés dans les selles.

Laxatifs osmotiques • Contre-indications : allergie, colopathie inflammatoire, occlusion, fécalome… • Effets indésirables : météorisme, prurit et douleur anale, diarrhée si surdosage. • Emploi-précautions d’emploi: • Traitement de la constipation même chez la femme enceinte, le NN. • Spécialités : Duphalac , Importal

Laxatifs osmotiques Autres laxatifs osmotiques : • Sorbitol : Sorbitol Delalande • PEG : polyéthylène glycol : polymères capables de fixer les molécules d’eau : Forlax , movicol , transipeg

Laxatifs lubrifiants • Huiles minérales de paraffine ou de vaseline : effet mécanique par lubrification du contenu colique et ramollissement des selles. • CI : grossesse • Interactions médicamenteuses : diminution de l’absorption orale des vitamines liposolubles A, D, E, K (augmentation de l’activité des AVK si usage prolongé) • Effets indésirables : suintement anal.

Laxatifs lubrifiants • Emploi-précautions d’emploi: • Traitement de la constipation , délai d’action de 8 à 72 heures. • Association avec des mucilages pour diminuer les suintements. • Spécialités : lansoyl , lubentyl , laxamalt , huile de paraffine, transitol

Laxatifs stimulants • Agissent par augmentation de la motricité colique, et augmentation des sécrétions d’eau, d’électrolytes, et de protéines. • CI : grossesse, allaitement, maladie de Crohn, RCH, enfant de moins de 15 ans, interactions médicamenteuses, poussées hémorroïdaires, fissures anales.

Laxatifs stimulants • Effets indésirables : hypokaliémie (alcalose hypokaliémique en cas d’usage prolongé : maladie des laxatifs), douleurs abdominales, diarrhées, brûlures anales, rectites, dépendance. • Emploi-précautions d’emploi: • Traitement de la constipation occasionnelle (courte durée de traitement) • Surveillance des signes d’hypo. K.

Laxatifs stimulants • Interactions méd : autres hypokaliémiants : corticoïdes, diurétiques hypo. K, amphotéricine B, digitaliques. • CI avec méd responsables de torsade de pointe (antiarythmiques) • Spécialités : fuca , pursennide , senokot , jamylène , contalax , dulcolax , fructines , modane , tisane mediflor …

Laxatifs mécaniques • Utilisés par voie rectale. • Agissent par stimulation du réflexe de défécation. • Délai d’action : 5 à 20 minutes. • CI : lésions locales : poussées hémorroïdaires, fissures anales, rectites, anites.

Laxatifs mécaniques • Emploi : constipation basse • A éviter si maladie de Crohn • Effets indésirables : rectites si usage prolongé. • Spécialités : glycérine suppos , microlax (sorbitol), bébégel (gélatine+glycérol), éductyl , normacol lavement (CI enfant de moins de 2 ans).

Laxatifs pour investigations coliques • Utilisés pour assurer une évacuation intestinale : exploration endoscopique ou radiologique. • Préparations à base de PEG + électrolytes. • CI : enfant, déshydratation sévère, occlusion intestinale, insuffisance cardiaque grave. • Effets indésirables : nausées, vomissements, ballonnements

Laxatifs pour investigations coliques • Précautions d’emploi : nécessité d’ingérer une grande quantité d’eau et de suivre un régime sans résidus. • Spécialités : • Xprep (anthracénique), • Colopeg , Fortrans , Klean Prep : PEG • Prépacol

Automédication et consommation abusive des laxatifs

Médicaments antidiarrhéiques 45

Traitement de la diarrhée • Définition – Emission de selles liquides fréquentes et abondantes • Causes – Diarrhée aigues d’origine médicamenteuse ou infectieuse – Diarrhée chronique d’origine colique (maladie de Crohn) – Allergies, désordres hormonaux, stress…. • Objectifs du traitement – Traiter la cause – Traiter les symptômes + – Assurer l’état d’hydratation

• De nombreux médicaments peuvent être responsables de l’apparition soit de constipation, soit de diarrhée. Médicaments pouvant causer des diarrhées: • Les sulfonamides, tétracycline. Colchicine • Antibiotiques (augmentin®) • Antiacides • Acides biliaires • Laxatif • Agents procinétiques: cisapride, métoclopromide 47

Avant d’utiliser un anti-diarrhéiques, il faut avant tout connaître la cause de la diarrhée: inflammatoire? Infectieuse? Diarrhée osmotique ou malabsorption? (intolérance au lactose, maladie coeliaque…) diarrhée sécrétoire? (Sida, tumeur neuroendocrine. ) Dans certaines circonstances, en particulier lorsque la diarrhée est très importante, on recourra à un traitement de la diarrhée non spécifique visant à réduire l’inconfort lié à celle-ci.

Réhydratation Orale Le risque principal d’une diarrhée aiguë quelle qu’en soit la cause est la déshydratation. Une réhydratation orale doit donc être entamée immédiatement, quelle que soit la cause de la diarrhée. Spécialités Solution de réhydratation orale : ADIARIL®, GES 45®, VIATOL® Propriétés et indications Traitement essentiel de toute diarrhée aiguë quel que soit son mécanisme Contre-Indications Déshydratation sévère (perte de poids supérieur à 10 %) et ou vomissements incoercibles et ou signe de gravité comme choc, hypovolémie Posologie Quantité à adapter en fonction de la perte de poids

Deux classes d’antidiarrhéiques 1. Ralentisseurs du transit intestinal : Agonistes opioïdes 2. Antisécrétoires intestinaux:

Ralentisseurs du transit intestinal Agonistes opioïdes : Lopéramide (Imodium®): • Morphinique ne traversant pas la BHE: pas d’effet antalgique ou de pharmacodépendance • Mécanisme : Inhibe motilité colique et des secrétions intestinales • Posologie: 2 cps (de 2 mg) d’emblée puis 1 cp après chaque selle liquide (max 8 cp = 16 mg/jour). • Emploi, précautions d’emploi : traitement symptomatique des diarrhées en association à une réhydratation.

Lopéramide • Effets indésirables : constipation, rash cutané, surdosage: dépressio du SNC, iléus paralytique. • Contre-indications : enfant de moins de 2 ans, allergie, recto-colite hémorragique, colite pseudo-membraneuse post ATB, diarrhée bactérienne (stase intestinale, diffusion bactériémique importante), dysenterie avec hématémèse ou fièvre importante, association laxatif de lest, grossesse, allaitement (sauf si grande nécessité) IH : à surveiller. • Formes galéniques : Cp : imodium ®, arestal ®, imossel ® … Gouttes buvables : imodium ® solution • Diohénoxilate (DIARSED) > 8 ans

Antisécrétoires intestinaux Inhibiteurs de l’encképhalinase (dégradant les enképhalines endogènes, endorphines du cerveau et paroi intestinale, régulation motricité et échanges transmembranaires) – Inhibiteur de l’hypersécrétion intestinale d’eau et d’électrolytes – Racecadotril (Tiorfan®): – Bien toléré – Action uniquement périphérique ne passe la barrière HE

Modificateurs de la résorption intestinal • Médicaments chélateurs ou échangeurs d’ions: – Diminution de la résorption des acides biliaires • Cholestyramine: Questran® • Hypercholestérolémie, cholestase (prurit) • Gene l’absorption d’autres meds – Diminution de la résorption du potassium • Polystyrène sulfonate de sodium: Kayexalate ® (voie orale ou rectale) • Hyperkaliémie sévère – Diminution de la résorption du phosphate • Sévélamer: Renagel ® • Hyperphosphatémie

Flores de substitution • = médicaments probiotiques • Corrections des troubles intestinaux dus à la destruction de la flore intestinale normale, en particulier pas les antibiotiques – Cultures de levures (Ultralevure®) – Cultures de bactéries (Lacteol®)

Levures Non pathogènes (Saccharomyces boulardii). Après administration transitent sous forme vivante tout au long du tractus digestif sans le coloniser. Résistent aux sécrétions acides, aux ATB, sont sensibles aux antifongiques, à la chaleur. Inhibent la croissance de Candida albicans et d’autres germes impliqués dans les diarrhées. Contre-indications : allergie, cathéter veineux central. Interactions médicamenteuses : antifongiques oraux

Levures Pas effets indésirables Emploi-précautions d’emploi : traitement symptomatique des diarrhées aiguës, Traitement préventif des diarrhées induites par les ATB. Nécessité d’une réhydratation Grossesse, allaitement : à éviter. Forme galénique : Ultralevure ® gélule. Bactéries Non pathogènes (Lactobacillus acidophilus, Bacillus cereus). Elles résistent aux ATB. Elles agiraient par régénération de la flore colique. Formes galéniques : Lactéol ® (gélules, sachets), Bacilor ® (gélules).

IV. VESICULE BILIAIRE • Acides biliaires III. PANCREAS • Enzymes pancréatiques

Traitement de l’insuffisance pancréatique exocrine • Définition: – Défaut de sécrétion de lipase, responsable de la digestion des aliments – Quand la sécrétion des enzymes <10% de la normale: • Digestion incomplète des graisses et des protéines → stéatorrhée, malabsorption des protéines, perte de poids • Causes: – Mucoviscidose, pancréatite chronique ou résection pancréatique • Suppléments d’enzymes pancréatiques: pancréatine (Créon®) – Gélules de microgranules gastroprotégés – À prendre au cours de chaque repas – Posologies en unités de lipase à adapter selon: âge, poids, degré d’IP, quantité de prise alimentaire de graisses

Traitement des lithiases biliaires • Normalement la bile contient: – 65 -90% des acides (sels) biliaires, 2 -25% de cholestérol, 2 -25% de phospholipides + bilirubine, acides gras, électrolytes et H 2 O • Seuls les calculs de cholestérol peuvent être dissous par des médicaments • Ursodiol (acide ursodésoxycholique): Ursolvan®, Delursan® – Acide biliaire naturel – Actions • ↘ la sécrétion de cholestérol dans la bile • ↘ l’absorption intestinale de cholestérol • ↗ le flux biliaire – Indications • Lithiase symptomatique pas accessibles à la chirurgie • Perte de poids rapides (obeses+++) : prévention de la formation de calculs – Bonne tolérance