Cours de Cancrologie Gnralits JeanBaptiste Mric IFSI Charles

Cours de Cancérologie Généralités Jean-Baptiste Méric IFSI Charles Foix, Ivry

Epidemiologie

Le Cancer en France en 2003

Facteurs de risque • • • Le tabac Le tabac • L’alcool • Les autres….

PPS réalisé pour diaporamas -a-la-con. com

ul e nx ry ic st Te ha nx ar y Ph op as N om e nx ry an él M rin ire té U La ps or C n ei va O R ie Pa nc ré as e al ém uc Le e om cc Bu ph m ité C av ie ag e ss Ve rin té te ta ph so U ie nx ul e ic st Te nx ry ha op as N om e ar y Ph an él M rin nx ry té U La ps n s ire va O ei nc ré a R e ie ém uc e al cc Bu ie om ph Pa or C ag e Ve ss Le ité av C te ie rin té U ph so m Ly Œ ol ta Fo Pr os C um ct m ac to Es on Se in /re on ol C 1 000 Ly Œ ol C Pr os Fo m ac to Es in um ct /re on ol 1 200 000 Se um Po 1 400 000 C on um Po Cancers dans le Monde, Année 2000 Iarc, Lyon, 2001 12, 3% 1 200 000 10 055 551 nouveaux cas 800 000 600 000 400 000 200 0 17% 1 000 800 000 6 208 279 décès 600 000 400 000 200 0

Epidémiologie France: 224 25 000 Europe: 317 22 000 19 000 3 000

Facteurs de risques des cancers bronchiques n. Tabac: 85% • épidermoïde 99% • adénocarcinome 70% • grandes cellules 90%

Mortalité par cancer bronchique en France C. Hill, Cancer 2001 Homme Femme

Incidence et mortalité par cancer bronchique aux USA Kessler, 1995 et Iarc, 2001 100 90 Estimation Année 2000: 80 Hommes Incidence 78. 1 70 55. 5 10 70 Mortalité 60 50 USA 40 France (1997) 30 Femmes Incidence 20 Mortalité 10 0 1973 1975 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991

Tabac et cancer bronchique: Mortalité spécifique pour 100 000 personnes Peto, 1996 400 x 25. 4 300 x 14. 9 x 14. 8 200 x 8 x 7. 5 100 14 x 4. 1 x 4. 2 1 0 1 -14 Non Fumeur 15 -24 Cigarettes 25 Ex-fumeur Fumeur Ex-fumeur Autre tabac

Evolution des ventes et prix du tabac en France 140 Grammes par adulte et par jour 130 120 6 110 100 5 90 Prix 80 Cigarettes 4 70 60 3 Loi Evin Loi Veil 50 40 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Prix relatif du tabac corrigé de l’inflation Tabac total 7

< 20 ans: Fumeurs quotidiens 50% Filles 40% 30% Garçons 20% 10% 0% 12 13 14 15 16 Source PST 2001 17 18 19

Bilan à long terme On peut penser que les deux tiers des fumeurs réguliers mourront à cause du tabac Source: Doll et coll. BMJ 2004; 28: 529 -533 50 années de suivi de 36 000 médecins anglais

Arrêter de fumer vaut énormément la peine Risque de cancer du poumon en plus, par rapport à un non fumeur proportionnel à : dose X durée 4, 5 Dose double risque double Durée double risque x 20

Réduction de consommation : une stratégie très peu efficace 10 cigarettes/j pendant 10 ans: risque de base 1 10 cigarettes/j pendant 10 ans puis 5 cigarettes/j pendant 10 ans: risque x 15 10 cigarettes/j pendant 10 ans puis 10 cigarettes/j pendant 10 ans: risque x 20

En moyenne les fumeurs meurent 10 ans plus tôt que les non fumeurs.

Arrêter de fumer vaut énormément la peine : En arrêtant à 30 ans, on augmente son espérance de vie de 10 ans

Arrêter de fumer vaut énormément la peine : En arrêtant à 40 ans, on augmente son espérance de vie de 7 ans

Arrêter de fumer vaut énormément la peine : En arrêtant à 50 ans, on augmente son espérance de vie de 4 ans

Autres facteurs de risque

Facteurs de risque

Facteurs de risque • 756217 sujets, Suivi de 6 à 20 ans • RR 0. 90 (0. 77 -1. 05) pour fruits et légumes <200 vs >800 g/j • RR 0. 74 (0. 57 -0. 95) pour les cancers distaux

Facteurs de risque

Autres • Alimentation • Soleil • MST • Autres – Pollution? Portable? – Cannabis?

Prévention

Les carcinomes • Les carcinomes : • • nombreux (plus de 90 % de l'ensemble des cancers cutanés), rarement mortels car ils ne se propagent pas les baso-cellulaires Les spino-cellulaires. • Ils sont facilement guéris par une intervention chirurgicale superficielle • La responsabilité des UV a clairement été démontrée dans l'apparition de ces tumeurs. • Le risque est d'autant plus élevé • • • qu'on a la peau claire, qu'on a été exposé au soleil pendant l'enfance et que les expositions chroniques sont longues et nombreuses

Les mélanomes • • • Les mélanomes : • • Les expositions solaires intermittentes et violentes, qui provoquent des coups de soleil, particulièrement pendant l'enfance et sur des sujets à peau claire, aggravent considérablement le risque de mélanome. • • Il se propage très vite (en quelques semaines ou mois) à d'autres organes du corps. 90 % des cas environ sont quand même traités avec succès. • Détectés de manière très précoce, une simple intervention chirurgicale suffira à la guérison. Sinon ce sont les traitements «classiques» mais «durs» des cancers et peu de guérisons. • beaucoup plus rares mais aussi beaucoup plus dangereux.

ENQUETE INPES/BVA (JANVIER 2004) Une étude sur les comportements, attitudes, connaissances et opinions des Français vis-à-vis du risque UV 1 - Connaissances et représentations Les risques pour la peau sont connus 91% des Français citent spontanément les cancers de la peau, 39% les brûlures et coups de soleil et 30% le vieillissement de la peau, 90% savent que les coups de soleil de l'enfance sont un facteur de risque 44% pensent que les coups de soleil de l'enfance sont sans gravité 22% en estimant que les coups de soleil de l'enfance préparent la peau

ENQUETE INPES/BVA (JANVIER 2004) La notion de " préparation de la peau au soleil " Une part non négligeable de la population pense que • le bronzage naturel (74% des personnes interrogées), • les UV artificiels (24%), • les autobronzants (22%) et les pilules à bronzer (16%) • préparent la peau et la protègent. • Les risques pour les yeux sont très peu connus : • 6% des personnes évoquent le risque de " s'abîmer les yeux à long terme ", • 2% celui de cataracte et • 2% celui de " se faire mal aux yeux sur le moment ".

Recommandations

Votre type de peau ADULTES SEULEMENT Quelle est la couleur de votre peau avant exposition? Quel type de bronzage obtenez vous facilement ? Laiteuse Aucun Phototype I Sensible Claire Léger Mate Moyenne Très mate Foncé Phototype III Phototype IV Normale

Comment se protéger, en fonction de l ’Index UV et de son type de peau. Voici les recommandations de la Sécurité Solaire :

http: //www. inpes. sante. fr/ http: //www. ligue-cancer. asso. fr/ http: //www. sante. gouv. fr/ http: //www. sfdermato. org http: //www. soleil. info http: //www. syndicatdermatos. com http: //www. vivreaveclesoleil. info

Dépistage

CANCER DU SEIN Épidémiologie • Incidence en France – Environ 42 000 nouveaux cas/an • • Nbre en constante augmentation + 60 % en 20 ans Environ 7 % métastatiques d’emblée 39 000 diagnostiquées à un stade précoce

Dépistage • Début du dépistage dans les années 80, organisé au plan régional à partir de 1989 • 1994 : Programme national de dépistage systématique sous l’égide de la DGS • En 2000, le taux de participation à ce programme de dépistage était de 43% alors que la référence européenne était de 60% • Nette amélioration grâce au Plan Cancer: – Dépistage gratuit et organisé dans tous les départements français – 7 Millions de femmes concernées en 2004 -2005

Stade des cancers dépistés Sur le total des cancers détectés : • 14, 3% sont des cancers in situ • 35% sont des cancers invasifs 10 mm • 71% ne présentent pas d’envahissement ganglionnaire (N-) • 31% des nouveaux cas sont des cancers 10 mm N-

Facteurs de risque • Durée de l’imprégnation oestrogénique : § Puberté précoce, Ménopause tardive (RR=1 à 2) § Nulliparité ou primiparité tardive (RR=2 à 4) • Antécédents personnels de dysplasie mammaire ou de cancer du sein (RR>4) • Antécédents familiaux de cancer du sein – Bilatéral ou pré-ménauposique (RR>4) – Unilatéral post-ménauposique (RR 2 à 4) • Antécédents personnels de cancers de l’endomètre ou de l’ovaire (RR 2 à 4) • Syndrôme de prédisposition familiale : 5 % des cas: mutations du gène: – BRCA I ou II – Risque de cancer du sein cumulé au cours de la vie: 80% • Facteurs nutritionnels: obésité (RR 2 à 4), alcool?

Plan Cancer

Cancerogenèse

La cellule normale et la cellule cancéreuse

Introduction • Cancer: multiplication dérégulée de cellules anormales: les cellules cancéreuses • Différentes mais proches des cellules normales • Intérêt à les différencier: – Diagnostic – Physiopathologie – Thérapeutique

La Cancérogénèse • Un tissu sain est le résultat de la juxtaposition d’un grand nombre de cellules identiques • A chaque instant, le nombre de cellules qui naissent = le nombre de cellules qui meurent • Un gramme de tissu = 109 cellules • L’organisme = 6 x 1013 cellules

Les gènes du cancer • Oncogène : tout gène auquel une anomalie quantitative ou qualitative confère la propriété de transformer une cellule normale en cellule maligne. Ex: HER 2, bcl-2, ras. • Activation par: – Translocation, amplification génique, mutations – Déméthylation du promoteur, stabilisation ARNm

Les gènes du cancer • Gène suppresseur de tumeur : tout gène dont la délétion et / ou la mutation portant sur les deux allèles conduisent à une perte de fonction et lui confèrent ainsi la propriété de transformer une cellule normale en cellule maligne. Gatekeepers et caretakers – – – Mutation + délétion; dominants négatifs; association à des oncoprotéines virales; surexpression ligand, mutation des réparases

Diagnostic

CANCER DU SEIN Circonstances de découverte

Diagnostic Découverte d’une tuméfaction mammaire – Examen clinique Auto examination Examen médical Echographie – Imagerie Þ Biopsie Mammographie ----> Confirmation de la malignité

CANCER DU SEIN Circonstances de découvertes • Découverte systématique – De plus en plus fréquente – Signes mammographiques classiques • Opacité régulière, irrégulière ou stellaire • Micro calcifications • Désorganisation architecturale du sein

CANCER DU SEIN Diagnostic

CANCER DU SEIN Diagnostic • Examen clinique – Après un interrogatoire (antécédents et facteurs de risque) – Doit être bilatéral et comparatif • Recherche de signes inflammatoires • Recherche d’une rétraction cutanée • Recherche d’une anomalie du mamelon ou de l’aréole • Étude de la mobilité • Analyse de la taille de la tumeur • Topographie • Croissance évolutive • Palpations des aires ganglionnaires

CANCER DU SEIN Diagnostic • Imagerie médicale – Mammographie • Examen de référence pour le diagnostic : – Confirme les cancers palpables – Détecte les cancers infra-cliniques • Doit toujours être bilatérale et comporter au moins les 3 incidences : – Face, oblique, profil • Diagnostic exact dans plus de 80 % des cas – Échographie • Examen de 2ème intention – Tomodensitométrie (scanner) et IRM

CANCER DU SEIN Diagnostic • Examen anatomo-pathologique – La biopsie permet de : • Connaître exactement la nature histologique de la tumeur • Préciser son grade • Doser les récepteurs hormonaux • Déterminer le statut HER 2 Neu • Déterminer l’existence de CIC associé, son extension.

Bilan avant traitement • Bilan d’extension clinique --> Stadification TNM – Evaluation de la taille tumorale (T) – Recherche d’adénopathie (N), axillaires et sus-claviculaires surtout – Recherche de métastases (M), intérêt des examens négatifs pour le suivi • Informations anatomopathologiques: – Grade SBR: différenciation de la tumeur – Présence ou non de récepteurs hormonaux – Evaluation de la surexpression de HER 2 • Evaluation de l’état général, des fonctions rénale, cardiaque, hépatique • Evaluation psychologique

Evolution naturelle du cancer du sein • 2 théories: – Halstedt: maladie loco-régionale: rationnel de chirurgies larges – Fisher: maladie générale d’emblée: rationnel de traitements généraux • La réalité quotidienne: – Le traitement local est indispensable mais doit être limité – Car le pronostic est lié à la diffusion générale qui doit être prévenue • Voies de dissémination: lymphatique et sanguine: • Sites métastatiques et de récidive par ordre de fréquence: – Os, peau et rechutes locales, poumon, foie, cerveau

CANCER DU SEIN Facteurs pronostics

Facteurs de mauvais pronostic l Taille de la tumeur l Envahissement ganglionnaire l Grade tumoral élevé l Absence de RH l Signes inflammatoires

CANCER DU SEIN Facteurs pronostics – Bon pronostic : T 1 , N 0, M 0, SBR I , RH +, âge >35 ans – Mauvais pronostic : T>1, N +, M O, SBR III , RH -, âge < 35 ans – Pronostic intermédiaire : le reste (60 % des patientes)

Opacité hilaire gauche

T 1 du LSG

T 1 LSD

Tumeur de la bronche souche G Tumeur dans la segmentaire apicale du LID

Volumineux cancer épidermoïde nécrosé du LSD

Adénocarcinome périphérique

Adénocarcinome métastatique

Traitements

Traitements du cancer • Chirurgie • Radiothérapie • Chimiothérapie

La recherche: apport de la chirurgie en cancérologie Chirurgie des métastases

Métastases non résecables de cancer colique Giacchetti S. Annals of Oncology 1999; 10: 663 -669

Chimiothérapie • Néo-adjuvante • Adjuvante • Palliative

CBNPC : traitement adjuvant • Chimiothérapie adjuvante dans les stades initiaux: – 3 à 4 cures de CT à base cisplatine stades I et II après résection complète. Suivi médian 56 mois. – Drogues: • • étoposide (56 %) vindésine (6 %) vinblastine (11 %) vinorelbine (27 %). – Survie sans récidive 39 % versus 34 % à 5 ans – Survie globale à 5 ans de 45 % versus 40 %

Cancer du poumon NPC métastatique • • TXL-CBDCA TXL-CDDP TXT-CDDP GEM-CDDP • NVB-CDDP • Tous la même … inefficacité! • Les thérapies ciblées ciblent tout… sauf la maladie…

Cancer du poumon NPC métastatique

Mécanismes d’action • Agit sur les différents composants de la cellule • Action préférentielle sur les tissus en prolifération rapide

Mécanismes de résistance • Adaptation de la cellule cancéreuse • Modifications qualitatives et quantitatives de la cible!!!

Les différentes classes

Une séance de chimiothérapie • • • L’accueil du patient Le bilan biologique La surface corporelle La préparation des cytotoxiques L’utilisation du port-a-cath – Aseptie – Aiguille de Hubert • • Suivi de l’ordonnance, validée par le médecin Surveillance Déperfusion Ordonnance de sortie

La gestion des effets secondaires • Immédiats: – Nausées/vomissements – Choc – Extravasation • Tardifs – – – – Fièvre Hémorragie Anémie Alopécie Rénale Neurologique Diarrhées Cutanés

Toxicité des traitements • Mucites: – Trop souvent négligées – Traitement préventif ≠ curatif, faire simple – Les recettes ne remplacent pas vos neurones – Penser: – Au traitement local et général de la douleur – Au statut nutritionnel, à l’hydratation – Aux autres toxicités, aux déficits enzymatiques

Neutropénie • Neutropénie chimio-induite: – PNN<1500/mm 3 – D’autant plus sévère que profonde et durable CT CT Nadir

Neutropénie: définitions • Neutropénie : grades WHO PNN/109 Gr 0 Gr 1 Gr 2 Gr 3 Gr 4 >2 1, 5 -1, 9 1 -1, 4 0, 5 -0, 9 <0, 5

Anémie: généralités • Fréquente: – 30% des patients avant tout traitement – 54% après 2 cycles de chimiothérapie – 40% sans chimiothérapie – 50% avec chimio sans platine – 70%avec chimiothérapie à base de platine – Rôle pronostique.

Anémie: intervention • En dessous de 8 g/d. L: transfusion • Seuil ramené à 10 g/d. L si: – gé – Coronarien, insuffisant cardio-respiratoire – Patient sous IEC ou de bêta bloquants

Facteurs de croissance • EPO et anémie – Eprex/Neorecormon • 10. 000 UI voie SC X 3/sem – Aranesp • G-CSF et neutropénie – Granocyte/Neupogen • 1 amp. SC de J 3 à J 7 -10 – Neulasta

Chimiothérapie intensive • Intensification associée à une auto-greffe de moelle • Peu d’indication dans les tumeurs solides • Myélome-LNH

Cancer du sein : traitement adjuvant • Le retour du dose dense par la porte Taxane: • DFS: à 4 ans – Dose-dense: 82% – Standard: 75% • N gr 4: – Dose-dense: 3% - 9% – Standard: 24%-43% • Hospi NF: 2 -6%

Chimiothérapie orale • Xeloda • Navelbine • Endoxan • Celltop

Capecitabine et cancer Colorectal Estimated probability 1. 0 Capecitabine (n=603) RR= 25. 7% 5 -FU/LV (n=604) RR= 16. 7% (p<0. 0002) 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 12. 8 12. 9 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Time (months) Hoff PM. Ann Oncol 2000; 11(Suppl. 4): 60 (Abst 263)

Soins de support

Qualité de vie • Quelques grands principes: – Le malade est un être humain – Il a une vie hors de l’hôpital – Le cancer ne protège pas des hémorroïdes – Le douleur cancéreuse n’anesthésie pas le reste du corps – L’angoisse peut être omniprésente sans parole – L’excellence est le niveau minimal exigible

Qualité de vie: mesure • Compliquée: – QLQ-C 30 – etc. . • Simple: – Comment ça va? – Qu’est ce qui ne va pas? – Vous mangez/dormez/travaillez/buvez/baisez bien?

Petits symptomes et grands malheurs • • • Chaque jour Chaque heure Chaque minute Chaque seconde Se sentir mal • Et le syndrôme dépressif est pathologique?

Recherche

EGFR et Cancer ORL Survivants sans maladie Expression EGFR 1. 0 faible 0. 8 modérée 0. 6 0. 4 0. 2 élevée p=. 0001 0. 0 0 1 2 3 4 5 6/0 Années après chirurgie Rubin, Grandis et al. JNCI 1998; 90: 824– 832

Modes d’actions anti-EGFR Anticorps Ligand K K Dégradation du récepteur Inhibiteurs de Kinase Antisens Ligand K K TKI Pas de transduction du signal Pas de synthèse protéique Toxines Mort

EGFR R R RAS RAF K K PI 3 -K p. Y SOS GRB 2 p. Y PTEN AKT MEK STAT MAPK Transcription Progression du cycle cellulaire PP prolifération/ maturation myc cyclin D 1 Cyclin D 1 DNA Jun Fos Myc métastases Radio-chimio résistance Anti-apoptose angiogenèse

Cancer du sein adjuvant : immunochimiothérapie (3) Analyse combinée NSABP B 31/NCCTG N 9831 (2) Schéma de l’analyse combinée (joint analysis) • Bras contrôle (n = 1 679) Bras A NCCTG N 9831 Bras 1 NSABP B 31 AC P • Bras trastuzumab (n = 1 672) Bras 2 NSABP B 31 Bras C NCCTG N 9831 (concomitant) H – Exclusion du bras B du NCCTG N 9831, trastuzumab en séquentiel – Stratification sur le statut ganglionnaire et les RH • Patientes – N- 6 % (0 % dans B 31, 11 % dans N 9831) – RO+ 52 % – 50 % < 50 ans ASCO 2005 - D’après E. H. Romond et al. , présentation orale

Cancer du sein adjuvant : immunochimiothérapie (4) Analyse combinée NSABP B 31/NCCTG N 9831 (3) Survie sans maladie Suivi médian de 2 ans (2, 4 ans pour le B 31, 1, 5 an pour le N 9831) AC TH 87 % % AC T n AC T 1 679 AC TH 1 672 85 % 75 % 67 % Événements 261 134 HR = 0, 48 ; 2 p = 3 x 10 -12 Années depuis la randomisation B 31/N 9831 ASCO 2005 - D’après E. H. Romond et al. , présentation orale

Toxicité cutanée des anti-EGFR

La métastase

Angiogénèse, invasion et métastases Angiogénèse FOYER METASTATIQUE Dissémination Angiogénèse secondaire Invasion Maintien des cell. endothéliales TUMEUR PRIMAIRE Extravasation Invasion