Cours 11 Conseil gntique Gntique mdicale Champ dapplication

Cours 11 Conseil génétique

Génétique médicale • Champ d’application vaste • Maladies génétiques (> 6000) trans-spécialité • « Généralistes des maladies rares » • Aspect familial • Pas (encore) de thérapeutiques spécifiques • Anomalies du développement (>3000 syndromes) • Malformations congénitales, même non génétiques • Handicap mental / déficience intellectuelle • > 400 nouvelles affections / an PCEM 2 génétique clinique 2

La spécialité de Génétique Médicale • Génétique médicale • Spécialité récente (1996) • DES spécifique clinico-biologique dans la flière médicale (env 20 places par an) • Spécialité surtout hospitalière • Génétique clinique: consultations • Génétique moléculaire et chromosomique: labo PCEM 2 génétique clinique 3

Les consultation de Génétique • Consultations de Génétique 1. Pédiatrique/périnatal 2. Maladies de l’adulte (neurogénétique, …) 3. Oncogénétique • Rôles • • Participation au diagnostic clinique (1 >> 2) Etude moléculaire et diagnostic différentiel (1, 2, 3) Conseil génétique (1, 2 >> 3) Etude des apparentés et diagnostic présymptomatique (2, 3 >> 1) PCEM 2 génétique clinique 4

Conseil génétique • But • évaluer le risque de survenue ou de récurrence d'une maladie ou d'une malformation • proposer les différentes solutions de prévention • Démarche médicale originale • • Un couple et non un individu Concerne un enfant à venir Le plus souvent : aucune thérapeutique La prévention repose sur • interruption de grossesse • modes alternatifs de reproduction PCEM 2 génétique clinique 5

Conseil génétique • Consultation médicale centrée sur la survenue d'une maladie génétique ou d'une malformation dans une famille • Buts • Etablir un diagnostic, en expliquer les causes, l’histoire naturelle et la prise en charge • Évaluer le rôle des facteurs génétiques et le risque de récurrence • Mettre en œuvre une stratégie de prévention dans le respect • des souhaits des parents • et de leurs considérations personnelles, éthiques ou philosophique • Non-directif: information, pas « conseil » L 3 - C 7 conseil génétique 6

Déroulement • • Consultations longues (45 min ou 1 heure min) Anamnèse + arbre généalogique Examen clinique des sujets atteints + photographie + examens biologiques/RX/… nécessaires Eventuellement: HDJ ou hospi Suivi ? PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 7

Risques empiriques de base ds l’espèce humaine • Pour un couple non consanguin sans antécédents, en dehors de tout diagnostic anténatal • Risque d’avoir un enfant • Porteur d’un retard mental : 3% (1/30) • Porteur d’une malformation sérieuse: 3% • (combiné: 4 à 5%) L 3 - C 7 conseil génétique 8

Arbre généalogique Symboles • Patient Homme • Sa fratrie • Parents • Leur fratrie • Leur descendances (cousins) • Grands-parents • Et plus si nécessaire… Femme Sexe ? Fausse-couche Porteur sain (AR/XL) • Attention • Unions multiples • Décès & Fausse-couches • Fiabilité ? ? ? PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique L 3 - C 7 conseil génétique Décédé Cas index Malade 9 9

Symboles spéciaux (suite) 1. 2. 3. Pas d’enfant 2 mariages Union consanguine 4. Grossesse en cours 5. Jumeaux 2 1 1. DZ 2. MZ 3 4 5. 1 5. 2 PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique L 3 - C 7 conseil génétique 10 10

Hérédité mendélienne : difficultés pratiques • Déterminer un mode de transmission • Difficile en pratique • Familles très petites • Souvent 1 seul cas pas de conclusion possible • Une même maladie peut avoir plusieurs modes de transmission • • Surdité : AD, AR, XLR, mitochondrial Rétinite pigmentaire: AD, AR, XLR Etc… Soit • En raison d’une hétérogénéité génétique (plusieurs gènes) • Pour un même gène, en fonction de la nature des mutations et de leur effet L 3 - C 7 conseil génétique 11

La notion de risque • Risque : aspect quantitatif • Compréhension difficile par bcp de personnes • ¼ vs 25% vs 3 contre 1 • Risque mendélien identique à chaque grossesse • Nuancé par • La pénétrance • L’expressivité • La sévérité • Risque empirique/multifactoriel modulé par le nombre d’enfants atteints/sains L 3 - C 7 conseil génétique 12

La notion de risque • Aspect qualitatif • Pour la plupart des parents, l’aspect quantitatif du risque est moins important que l’aspect qualitatif (sévérité) • La sévérité “subjective” vécue (par le malade ou ses apparentés) peut être très différente de la sévérité “objective” du médecin • Echelle “pratique” • Faible: < 5% • Modéré: 5 -10% • Important : > 10% L 3 - C 7 conseil génétique 13

A la fin de la consultation de génétique • Diagnostic OU NON • Traitement • Coordination ou orientation • Suivi des patients & de la fratrie • Suivi médical • Mise à jour (y compris progrès biologiques) • Suivi des familles • translocations chromosomiques familiales • Maladies AD et XLR (plusieurs générations) PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 14

Contraintes règlementaires • Tout test génétique (caryotype / étude de l’ADN) est soumis à l’obligation de consentement signé • On ne peut pas faire de test génétique à un mineur asymptomatique, sauf s’il y a un bénéfice médical direct (complication évitable à l’âge pédiatrique) PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 15

Contraintes règlementaires • Si un contact est souhaité avec un apparenté, il doit se faire par l’intermédiaire des patients eux-mêmes (obligation de leur signaler) • Le diagnostic présymptomatique des maladies à expression tardive de l’adulte (cancer, démences préséniles, chorée, …) se fait dans le cadre de consultations multidisciplinaires spécialisées PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 16

Choix parental devant un risque • Prendre le risque • DPN • DPI • Pas de DPN • Pas de risque • • Abstention Adoption Don de gamète (sperme, ovocyte) Don d’embryon PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 17

Diagnostic prénatal : definition • La loi du 29 juillet 1994 "Le diagnostic prénatal s'entend des pratiques médicales ayant pour but de détecter in utéro chez l'embryon ou le fœtus une affection d'une particulière gravité. Il doit être précédé d'une consultation médicale de conseil génétique". (Article L 162 -16 du CSP) PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 18

Diagnostic prénatal • Non invasif • Non soumis à un consentement préalable • Echographie • Suivi de la grossesse normale • Détection de malformations ou de pathologies gravidiques • Invasif • Soumis à un consentement • Nécessite un geste invasif • Risque de mortalité foetale PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 19

L ’échographie • Le moyen de dépistage le plus efficace des anomalies foetales • Sans danger pour la grossesse (non invasif) • Peut être répété plusieurs fois • 1 er trimestre: 11 -14 semaines • 2 me trimestre: 20 -22 semaines • 3 me trimestre: 30 -32 semaines • Renseigne sur : • le bien-être du fœtus • la croissance fœtale • la présence de malformations majeures PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 20

L ’échographie normale 19 semaines 11 semaines PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 21

L ’échographie morphologique Doigt surnuméraire Omphalocoele (hernie ombilicale) PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 22

L ’échographie morphologique : SNC Encéphalocèle Holoprosencéphalie PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 23

IRM fœtale (>22 SA) Hydrocéphalie Hernie diaphragmatique PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 24

DPN invasif • Chronologiquement • • • Trophoblaste Liquide amniotique Sang fœtal PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 25

Prélèvement de liquide amniotique PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 26

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Villosités choriales PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 28

Prélèvement de villosités choriales (1) : transcervical PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 29

Prélèvement de villosités choriales (2): transabdominal PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 30

Diagnostic prénatal chromosomique prélèvement du TROPHOBLASTE Cytotrophoblaste Axe mésenchymateux examen direct culture (intense activité mitogène spontanée) Double origine de la villosité Dérive du trophoblaste PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique Dérive de la masse cellulaire centrale 31

Cordocentèse (PSF) PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 32

Comparaison des méthodes de DPN Prélèvement Choriocentèse Amniocentèse Cordocentèse Nature Villosités trophoblastiques Liquide amniotique Sang foetal Terme 11 -13 SA 15 -32 SA ou + 20 -40 SA Matériel ADN fœtal Caryo placentaire ADN fœtal Caryo fœtal Liq amnio (bioch. ) ADN fœtal Caryo fœtal Sérum… foetal Délais examen cyto Direct: 1 j Culture : 1 -2 sem Culture: 10 j-3 sem Culture : 3 j Risque fœtal 2 -5% (technique + FCS) 0, 5% PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 2% 33

Perspectives • Cellules fœtales circulantes • Passage constant de cellules fœtal ds le sang matenel • Réalité biologique • Non fiable (pour le moment) • ADN fœtal circulant • Produit par la destruction des cellules fœtales • Présent dès 7 SA • Intérêt: détecter par PCR des séquences absentes du génome maternel • Sexe fœtal: SRY • Groupe Rhésus D • Mutation présente chez le père (expérimental) L 3 - C 7 conseil génétique 34

Diagnostic préimplantatoire • Principe • Fécondation in vitro • Prélèvement d’un blastomère au stade morula • Test génétique sur 1 cellule • FISH • ADN • Réimplantation de l’embryon si indemne • Lourd, complexe et cher • Indications limitées à des problèmes fréquents • 3 centres en France • Clamart, Strasbourg, Montpellier PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 35

Interruption médicale de grossesse • IVG • Sur demande de la mère • Sans restriction • Jusque 14 semaines d’aménorrhée • IMG • • Sur demande de la mère A toute époque (14 SA terme) Après avis d’un Centre Pluridisciplinaire de DPN S’il existe une forte probabilité que l'enfant à naître soit atteint d'une affection d'une particulière gravité reconnue comme incurable au moment du diagnostic PCEM 2 - génétique clinique: conseil génétique 36