CORTICOSTERIDE PRNATAL TERAPIA DE REPOSIO DO SURFACTANTE PULMONAR

CORTICOSTERÓIDE PRÉ-NATAL TERAPIA DE REPOSIÇÃO DO SURFACTANTE PULMONAR CURSO DE ATUALIZAÇÃO EM NEONATOLOGIA COPANEO MANAUS 29/9 A 2/10/2004 Paulo R. Margotto Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde/SES/DF

Corticosteróide Pré - Natal TERAPIA DE REPOSIÇÃO DO SURFACTANTE PULMONAR Margotto, PR, ESC/SES/DF

Corticosteróide Pré-Natal(CS) Surfactante Pulmonar • • Não há prova definitiva que uma intervenção seja ambas efetiva e segura. Mas há momentos que diz: Mais ensaios clínicos – antiéticos; perda de recursos Nos últimos 30 anos – 18 ensaios clínicos evidenciam que o CS pré-natal reduz a morbimortalidade neonatal CS pré-natal: um dos tratamentos melhor documentado Efetividade Redução de Custos Surfactante Pulmonar: nenhuma terapia foi tão testada! Margotto, PR, ESC/SES/DF www. medico. org. br

Corticosteróide Pré-Natal • Antes : 12 – 18 % : 500 – 1500 g – uso de esteróide National Institutes of Heath Consenses Development Conference Statement ( Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes ) February 28 – March 2, 1994 ( Am J Obstet Gynecol 1995 ; 173 : 246 – 52 ) • Depois : - 60 % : uso de esteróide Objetivo : 90 – 100 % - No Brasil: 61, 3% ( Rede Bras. Pesq. Neon, 2004) Hoje : 98 % : Cursos Múltiplos (Reino Unido) (75 % concordam com estudo) Não devemos passar da realidade benéfica ao exagero prejudicial Margotto, PR, ESC/SES/DF

Corticosteróide Pré-Natal: Repercussões no RN Efeitos pulmonares : DMH Hérnia Diafragmática Displasia Broncopulmonar Efeitos não pulmonares : Canal Arterial Enterocolite necrosante Hemorragia Peri / Intraventricular Leucomalácia Periventricular Pré – Eclâmpsia severa Rotura prematura de membranas Follow-up e Múltiplos Cursos Ao usar o esteróide pré-natal considerar o pulmão e o cérebro

Corticosteróide Pré-Natal • Hérnia Diafragmática • Schnitzer e cl (1996) : experimental ( ovelhas melhora significativa : - pa. O 2 pós -ductal - Complacência pulmonar - Maturação Pulmonar • Okoye e cl ( 1998 ) : experimental ( ratos ) : estudo controlado - Inibição da Hipertrofia medial PHP no de vasos intracinares muscularizados • Shima e cl ( 2000 ) : experimental ( ratos ) - Modulação do tônus vascular no pulmão hipoplásico ( via endotelina ) -- vasodilatação • Ford e cl (2002): 24 - 26 sem (3 RN) extubados em 19 dias sobreviveram Margotto, PR, ESC/SES/DF

Corticosteróide Pré-Natal • Displasia Broncopulmonar – Van Marter e cl (2002) : 1454 RN < 1500 g (sem variação no % DBP / Múltiplos cursos? ) • Canal Arterial : – Clyman e cl ( 1981 ) : prostaglandina • da sensibilidade corticosteróide induzida à Melhora a adaptação cardiovascular ao nascer: Deruelle e cl (2003): altera a reatividade vascular pulmonar – Potencializa os efeitos vasc. das catecolaminas – ( vasodilatação pulm. mediada pela norepinefrina) Margotto, PR, ESC/SES/DF

CORTICOSTERÓIDE PRÉ-NATAL – Enterocolite Necrosante • Hallac e cl ( 1990 ) – 210 gestantes com beta > 24 h : 3, 4 % – 130 gestantes com beta < 24 h : 6, 9 % sem beta : 14, 45 % • Crowley ( 1989 ) : Meta - análise 51% x 1, 6 % ( tratado ) OR = 0, 32 – IC : 0, 16 – 0, 64 -Kling PJ, Hutter JJ: (2003) : PAF- acetilhidrolase PAF acetiltransferase (PAF: Platelet Activated Factor: citocina-necrose intest. ) Margotto, PR – HRAS

Corticosteróide Pré-Natal • Hemorragia Peri / Intra ventricular / Leucomalácia PV Surfactante : Não • a incidência de HP / HIV • Surfactante + Esteróide Pré – Natal HP / HIV e LPV Mecanismos : • Estabilização da pressão Arterial ( 1 os 3 dias ) • Fechamento espontâneo do Canal • Acelera a diferenciação neuronal • Aumenta a maturação dos vasos da matriz germinativa Margotto, PR, ESC/SES/DF Annel e cl , 1994

Corticosteróide Pré-Natal • HP / HIV / LPV • Cooke RW ( 1999) : 1722 RN < 1500 g : 1982 - 1993 sobrevivência : OR : 3, 34 ( IC 95% 2, 31 - 4, 79 ) Hemorragia cerebral parenquimatosa OR = 0, 44 ( IC 95% 0, 28 - 0, 71 ) Risco de Paralisia Cerebral OR = 0, 47 ( IC : 95% 0, 27 - 0, 81 ) • Demarini S ( 1999) : 178 RN < 1500 g PAM com 3 , 6, 12 , 18 - 24 h Proteção contra Expansores de volume Vasopressores de suporte HP / HIV Margotto, PR, ESC/SES/DF

Corticosteróide Pré-Natal • ALTERAÇÕES ULTRA-SONOGRÁFICAS – Ecoluscência da substância branca – Ventriculomegalia – HP / HIV • Leviton e cl : 1604 RN < 1500 g Ecoluscência : nos casos com HP / HIV nos casos com vasculite fetal nos casos com hipotiroxinemia HP / HIV ( 40 a 50 % ) - Curso Completo hipotiroxinemia (completo / parcial OR = 0, 5 ( IC 95 % 0, 2 - 0, 98 ) Ventriculomegalia : Curso Completo : OR = 0, 3 (IC (5% 0, 2 - 0, 6 ) Curso Parcial : OR = 0, 5 (IC 95 % 0, 3 - 0, 96) Ao usar o esteróide pré-natal considerar o pulmão e o cérebro Margotto, PR, ESC/SES/DF

Corticosteróide (CS) Pré-Natal • Linder e cl (2003): HP/HIV para cada dose de CS pré-natal (OR: 0, 52; 0, 3 - 0, 9) • Tavares (2003): o não uso do CS: 15 X mais HP/HIV Margotto, PR, ESC/SES/DF

Corticosteróide Pré-Natal Leucomalacia Periventricular / Infarto Hemorrágico Citocinas pró-inflamatórias e Infecção intra-uterina TNF - alfa, interleucina - 1 beta Interleucina - 6 Degeneração mielínica Apoptose oligodendrócita Leucomalacia Periventricular Corticosteróide pré-natal: potente inibidor as síntese de citocinas pró - inflamatórias Margotto, PR, ESC/SES/DF

Corticosteróide (CS) Pré-Natal • Verma e cl (1997): 745 RN - peso 500 1750 g – RPM: HP/HIV – Corioammionite: gravidade lesões • Kadhim e cl (2001, 2002): receptores IL - 2 nas lesões cerebrais Induz a: TNF (fator mielotóxico) IL - 1 Margotto, PR, ESC/SES/DF

ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS E LESÃO CEREBRAL - - - Patogênese: Citocinas X Infecção intrauterina Burguet e cl (1999) : RN < 32 sem RPM – 4, 3 ( 1, 6 – 11, 8 ) Paralisia cerebral Dammann e Leviton ( 1997) : corioamnionite : 3 x ( ecoluscência periventricular ) Spinillo e cl ( 1995 ) : RN 24 – 34 sem RPM: 5, 7 x ( severa deficiência neurocomportamental ) Spinillo e cl ( 1998) : ITU : 5, 71 x ( Leucomalácia cística ) Developmental Epidemiology ( 1998) : Placenta com inflamação saco amniótico : 3 x HP / HIV Margotto, P. R. UN - HRAS

ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS E LESÃO CEREBRAL • Galvão / Margotto (2003): Lesão Placentária – Corioamnionite X LPV: OR = 2, 33 ( 0, 59 - 9, 23) – Corioamnionite X HP/HIV: )R = 5, 63 ( 1, 25 - 27, 44) * • De Felice, et al (2001) – Corioamnionite X Hiperecogenicidade PV : OR = 2, 41 - (1, 8 - 3, 2) – Corioamnionite X HP/HIV (> 3): OR = 3, 5 (2, 4 - 5, 2) – Corioamnionite X Ventriculomegalia: OR = 2, 7 (1, 8 - 1, 42) • Linder et al (2003) – Sepses precoce X HP/HIV: OR: 8, 19 (1, 53 - 43, 1) Margotto, P. R. UN - HRAS

ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS E LESÃO CEREBRAL Antibioticoterapia Pré-Natal 19 ensaios (6000 pacientes) • Cochrane Database (Syst Rev, 2003) – Diminuir RR para: • Atraso do Nascimento • Corioamnionite: 0, 57 (0, 37 -0, 86) • Infecção Neonatal: 0, 68 (0, 53 -0, 87) • Uso de Surfactante: 0, 83 (0, 72 -0, 96) • Terapia pelo O 2: 0, 88 (0, 81 - 0, 98) • US Cerebral anormal na alta: 0, 82 (0, 68 - 0, 98) – Aumenta o RR: • ECN c/ uso de amociclav: 4, 6 (1, 98 -10, 72)

ROTURA PREMATURA DE MEMBRANAS E LESÃO CEREBRAL • Corioamnionite: ocorre em 47 - 97% • Antibioticoterapia sem corticoterapia: – OR para corioamnionite (62%), endometrite (50%) • Sepses Neonatal e HP/HIV: 68% e 50% • Amoxiclav RR de enterocolite 4, 6 (1, 98 - 10, 72) - Kenyon e cl (2003) • O uso concomintante do corticóide o efeito do antibiótico • Conclusões: • Há indicação para ambas as terapias • Não foi demonstrado efeito aditivo • O uso sequencial ao inves de concomitante - benéfico para ambas terapias? (Concomitant uso of glucocoticoids: a comparison of two metaanalyses on antibiotic tretament in preterm premature rupture of membranes) Am J Obstet Gynecol 178: 899 - 908, 1998) Margotto, P. R. ESC/SES/DF

Corticosteróide Pré-Natal • Pré-eclâmpsia severa • Amorim e cl ( 1999): Am J Obst. . Gynecol ( Pernambuco) Estudo prospectivo , duplo cego , randomizado 218 gestante - 26 - 34 sem DMH : RR : 0, 53 ( IC 95% : 0, 35 - 0, 82 ) HP / HIV : RR : 0, 35 ( IC 95 % : 0, 15 - 0, 86 ) DAP : RR : 0, 27 ( IC 95 % : 0, 08 - 0, 95 ) Infecção Perinatal : RR = 0, 39 ( IC 95% 0, 39 - 0, 97 ) Mortalidade Neonatal(14 % x 28 % / RR 0, 5 ( IC 95 % 0, 28 - 0, 8 ) do risco de diabetes gestacional Natimorto e pressão arterial média : s/ diferenças • Gonzales e cl (1 999 ) : 31 gestantes ( 28 - 33 sem ) , controlado L / E > 2 : 81 % - esteróide DMH : 47 % ( esteróide ) X 100 % Margotto, PR, ESC/SES/DF

Corticosteróide Pré-Natal • Follow - up • Salokorpi e cl ( 1997 ) Cresc / Desenv. aos 2 anos 82 RN - IG de 24 - 33 sem (esteróide x placebo) Incidência de P Cerebral (10 % x 22 %) • Arad e cl (2002): RN com ventriculomegalia e CS pré-natal aumento de 23 ptos no QI (6 -8 anos) • Dessens e cl (2000) : follow - up de 20 anos (1 curso) 1 curso de esteróide sem efeitos adversos na vida adulta : Capacidade intelectual Crescimento / Desenvolvimento Orientação sexual Grupo esteróide : pressão arterial sistólica Margotto, PR, ESC/SES/DF

Corticosteróide Pré-Natal • • Múltiplos Cursos Sem evidências em gemelares (Murphy e cl, 2002): 1032 gem Redução do peso e PC ao nascer (11% de redução do vol craniano) Redução do peso do pulmão (persiste na idade adulta) > 3 cursos: Risco de morte (OR = 3, 2) Risco de DBP (OR = 3, 3) Insuficiência adrenal (Cushing Neonatal) da endometrite pós-parto (3, 4 x) Redução do volume do hipocampo em até 30% (Degeneração neuronal dose dependente) Efeito no comportamento / função neuroendócrina Margotto, PR ESC/SES/DF Margotto, – HRAS

Corticosteróide Pré-Natal • Betametasona X Dexametasona • Baud e cl (1999): 883 RN: 24 - 31 sem (Paris) – Grupo beta: LPV: 4, 4% – Grupo dexa: LPV: 11% – Grupo controle: LPV: 8, 4% Efeito neuroprotetor da betametasona: não esclarecido – Configuração do grupo metil (posição 16) – Presença de sulfito na dexa (neurotóxico) • Christensen e cl (1997): experimental (ratos) – Beta: 2 X potente na aceleração da maturidade pulmonar • Rayburn e cl (1997): experimental (ratos) – Beta: melhor desempenho neurocomportamental No momento, é mais prudente optar pela betametasona Margotto, PR ESC/SES/DF Margotto, – HRAS

Corticosteróide Pré-Natal • • Cursos Múltiplos Caughey e. Parer (2002): Recomendações – 24 a 31 sem com risco de nascimento • 1 curso de betametasona: 2 doses de 12 mg cada 24 h Havendo risco de nascimento prematuro subsequente Repetir o curso 2 semanas após Não Fazer mais do que 2 cursos Os obstetras esperaram 20 anos após o 1º estudo (15 ensaios clínicos randomizados) Hoje, sem ensaios randomizados - de 1 a múltiplos cursos Ao usar cursos múltiplos, informar a gestante que não há evidências de eficácia Margotto, PR ESC/SES/DF Margotto, – HRAS

Surfactante Pulmonar • 1903 - Hochhein descreve a DMH • 1959 - Mary H Avery: TS de 7 dyn/cm (pulmões normais) e 30 dyn/cm (DMH) • 1961 - Clements: Avery e Patle (Oxford): definem o surfactante • 1970 - Gregory: CPAP (decréscimo dramático na DMH) • 1971 - Gluck: Maturação Pulmonar (LA : relação L/E) • 1972 - Liggins e Howie: corticosteróide pré-natal - maturação pulmonar • 1980 - Fujiwara: desenvolveu método de administração SP Margotto, PR, ESC/SES/DF

Surfactante Pulmonar Complexo Lipoprotéico TS Impede o colabamento Estabiliza os alvéolos Complacência Pulmonar - Sintetizados pelos pneumócitos Tipo II (cobrem 7% da superfície alveolar) : após a 20ª sem ( corpúsculos lamelares: 22 ª sem) - Duração da síntese e secreção: 30 a 48 h - 90 % é reciclado Margotto, PR, ESC/SES/DF

Surfactante Pulmonar Margotto, PR, ESC/SES/DF

Surfactante Pulmonar Margotto, PR, ESCSES/DF

Surfactante Pulmonar Margotto, PR, ESCS/SES/DF

Surfactante Pulmonar Margotto, PR

Surfactante Pulmonar Margotto, PR, ESCS

Sulfactante Pulmonar • 90% - fosfolipídios (fosfatidilcolina - 70% com DPPC) responsável direto da TS • Proteínas: SP-A: (5%): - Reciclagem - Renovação de patógenos SP-B: (1%) - Adsorsão dos fosfolíipides SP-C; SP-D • Modelos animais: - eliminando a SP-A: mielina tubular ausente RN sem problemas - eliminando a SP-B: desaparece c. lamelares além da mielina RN morreram A deficiência congênita é letal Margotto, PR, ESC/SES/DF

Surfactante Pulmonar Surfactantes Exógenos • Propriedades ideais : eficácia, segurança, boa resistência e degradação, baixo custo • Tipos de Surfactante: – Natural: LA (risco de contaminação viral) – Naturais Modificados (pulmões de animais): 1% SP-B de SP-C • Survanta e Alveofact - bovino • Curosurf - porcino – Sintéticos: • Exosurf - livre de proteínas • Surfaxin - sinapultide (KL 4): mimetiza a SP-B • Ventricute – SP-C recombinante • Estímulo a síntese de surf endógeno: 1, 3 mg/Kg/dia/dose de Survanta Margotto, PR, ESC/SES/DF

Surfactante Pulmonar • Inibição dos surfactantes (proteínas plasmáticas) - 65%: resposta imediata - 10 - 20%: relapso - 15 - 20%: não respondem • Idade de administração: Faz a diferença - Ideal: antes de 2 a 4 h de vida - RN < 1250 g: 1 º 10 -15 min de vida - Thomson (2002): + CPAP VM Não DBP - Walti e cl (2002): HP/HIV (OR: 0, 63; IC: 0, 46 - 0, 87) HIV grau III e IV (OR: 0, 51; IC: 0, 36 - 0, 73) Margotto, PR, ESC/SES/DF

Surfactante Pulmonar • Dose: Pool de surfactante alvéolos RN normais: 100 mg/kg (RN com DMH: 10 mg/Kg) Doses maiores são mais efetivas ( RN < 1500 g): Usamos 100 mg/Kg Administrado em forma de bolus 3 -5 ml/Kg com pressões baixas do Resp obstrução aguda VA Margotto, PR, ESC/SES/DF

Surfactante Pulmonar • • Mecânica Pulmonar: Curosurf significativa e imediata melhora da troca gasosa: de O 2 complacência: 3 -12 h (18 e 39%): curosurf resistência inspiratória: - (resolução da atelectasia) resistência expiratória (não significativo) + Prolongamento da CT exp PEEP inadvertido + PEEP resp Fluxo Tempo insp Margotto, PR, ESC/SES/DF Tempo exp pneumotórax enfisema intersticial

Surfactante Pulmonar Possíveis Complicações • Pneumotórax: inadequados parâmetros ventilatórios • HP/HIV: grau I e II (hiperoxemia) • Hemorragia Pulmonar / PCA -Complacência pulmonar/ Resistência vascular - shunt D-E pelo PCA -RN muito imaturos/ventilação com baixas pressões Margotto, PR, ESC/SES/DF

Surfactante Pulmonar Outros usos • SAM: lavagem pulmonar com Surf. diluído retira material nocivo: mecônio neutrofilos debris proteináceos • Hemorragia Pulmonar • Hérnia Diafragmática (estudo de Janssen e cl, 2003, questiona) • Pneumonia pelo Strepotcoccus do Grupo B • Hipertensão Pulmonar O surfactante Pulmonar na DMH é uma realidade clínica Margotto, PR, ESC/SES/DF

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